Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 1/2005, s. 20-24
Anna Bręborowicz
Czy i dlaczego leczenie steroidami wziewnymi dzieci chorych na astmę jest bezpieczne?
Inhaled corticosteroids in childhood asthma – are they safe and why?
z Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Safety aspects of therapy with inhaled glucococrticoids are presented in this paper. Many factors can modify both process and may have influence on the results of clinical studies. According with current knowledge low and moderate doses are safe and don´t lead to significant clinical adverse events. Patients treated with high doses need special care and in some cases precise monitoring.
Problem bezpieczeństwa leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami (wGKS) był i jest przedmiotem wielu badań oraz ożywionych dyskusji od chwili wprowadzenia tej grupy leków do leczenia astmy oskrzelowej. W pierwszych latach częściej formułowano opinie w oparciu o przesłanki teoretyczne, wyrażano nadzieje i obawy. Po 30. latach w ocenie zarówno bezpieczeństwa globalnego jak i jego poszczególnych aspektów można odwoływać się do wyników ukierunkowanych badań i kontrolowanych obserwacji. Ocenie były poddawane kolejno wprowadzane do leczenia nowe leki. Leki te były podawane zdrowym ochotnikom, chorym w różnym wieku i z różnymi stopniami ciężkości astmy. Stosowano dawki małe, średnie i wysokie za pomocą indywidualnych inhalatorów ciśnieniowych z/bez spejserów (przedłużaczy), inhalatorów proszkowych i w postaci nebulizacji. Czas leczenia był zróżnicowany – badano efekt pojedynczej dawki i leczenia kilku a nawet kilkunastoletniego. Dodatkowym czynnikiem komplikującym analizę jest stosowanie różnych metod oceny. Pewną pomocą w krytycznej ocenie piśmiennictwa są metaanalizy, ale nie można nie dostrzec ogromnej dysproporcji pomiędzy liczbą chorych otrzymujących wGKS a liczbą chorych, których uwzględniono w metaanalizie (1-6). Co więcej wyniki kolejnych metaanaliz nie zawsze są zgodne, co jest wynikiem pojawienia się nowych badań, a wnioski formułowane są bardzo ostrożnie z sugestią konieczności kontynuowania badań.
Dotychczas monitorowano liczne, ale czy wszystkie potencjalne działania niepożądane? Przykładowo dopiero od niedawna i nieczęsto podejmowany jest temat wpływu wGKS (i innych leków wziewnych) na zęby (7), nadal rzadko analizuje się ewentualne zaburzenia zachowania po tej terapii (8). Oprócz badań obserwacyjnych, przekrojowych i interwencyjnych oceniających bezpieczeństwo leczenia opublikowano kilkadziesiąt kazuistycznych opisów działań niepożądanych, które choć mogły być następstwem terapii, to wyłączny udział wGKS w ich wywołaniu budzi czasem zastrzeżenia (9, 10).
W tej sytuacji rodzi się pytanie, czy zdobyte doświadczenia są wystarczające, aby sprecyzować ostateczne stanowisko na temat bezpieczeństwa leczenia wGKS? Na pewno należy zastrzec, że aktualne stanowisko może być podsumowaniem dostępnej dotychczas wiedzy. Czas i nowe odkrycia weryfikują wcześniejsze koncepcje, a więc należy zaakceptować pewną tymczasowość stanowiska. W odniesieniu do leczenia astmy klasycznym przykładem ewolucji poglądów jest ocena przydatności metylkosantyn w leczeniu tej choroby. Warunkiem dokonania wiarygodnej oceny jest wnikliwy i krytyczny przegląd dotychczasowych danych. Zadanie to nie jest łatwe.
Ostatnia, ale również ważna kwestia to zdefiniowanie pojęcia bezpieczeństwa leczenia. Najbardziej popularne podejście to utożsamianie bezpieczeństwa z brakiem działań niepożądanych. W odniesieniu do większości interwencji farmakologicznych takie podejście jest uproszczeniem nie do zaakceptowania. Zaniechanie leczenia może i na ogół jest dla chorego bardziej szkodliwe i niebezpieczne niż podanie leku o udokumentowanej skuteczności i pewnych przewidywalnych, ale często rzadko występujących działaniach niepożądanych. Dlatego bezpieczeństwo powinno być ustalane w oparciu o analizę ryzyka i korzyści określonej metody postępowania. Taka interpretacja usprawiedliwia upowszechnienie leczenia chorych na astmę wziewnymi glikokortykosteroidami. Poprawa kontroli objawów astmy, możliwość zaniechania lub ograniczenia konieczności leczenia glikokortykosteroidami systemowymi, zmniejszenie ryzyka zaostrzeń, hospitalizacji i zgonów, prewencja rozwoju nieodwracalnych zmian morfologicznych w drogach oddechowych to korzyści, które przewyższają ewentualne ryzyko związane z podawaniem wGKS. W mojej opinii stopień zagrożenia jest taki jak w przypadku każdej interwencji farmakologicznej. Nie wolno zapominać, że proponujemy leczenie nie osobom zdrowym, ale chorym, dla których nie ma innej korzystniejszej alternatywy.
Do najczęściej ocenianych parametrów bezpieczeństwa leczenia wGKS należą: tempo wzrastania i wzrost ostateczny, czynność nadnerczy, metabolizm i gęstość kości (11-15). W dalszej części artykułu dokonano syntetycznego przeglądu piśmiennictwa na ten temat.
WZIEWNE GLIKOKORTYKOSTEROIDY A TEMPO WZRASTANIA
Problem dotyczy wyłącznie populacji dziecięcej, a prowadzenie badań na ten temat oraz interpretacja uzyskanych wyników wymagają znajomości metod oceny procesu wzrastania oraz jego przebiegu w stanie fizjologii i patologii. Szczególnie istotne jest uwzględnienie zmienności tempa wzrastania w zależności od wieku, predyspozycji genetycznej, stanu odżywienia, uwzględnienie wpływu samej choroby tj. astmy i chorób współistniejących oraz dotychczasowego leczenia. Okresem życia, w którym występuje największa wrażliwość na działanie czynników supresyjnych jest okres wzrostu liniowego od 4 do 10 roku życia.
Z dotychczasowych obserwacji wynika, że u części chorych na astmę tempo wzrastania jest nieznacznie zwolnione, z równoległym zwolnieniem dojrzewania kostnego i płciowego (16, 17). W efekcie okres wzrastania wydłuża się, ale chorzy osiągają ostateczne parametry wysokości w zakresie wartości należnych. Spośród leków największy wpływ supresyjny wywierają steroidy systemowe. Natomiast jak wynika z niektórych badań u dzieci leczonych wGKS (18) tempo wzrostu jest wyższe niż u dzieci pozbawionych tego leczenia, u których kontrola objawów jest niedostateczna.
Wśród badań najbardziej przekonywujących wyników dostarczają badania długofalowe, w których obserwacje prowadzono do zakończenia okresu wzrostu (19-21). Niestety badania te są nieliczne, na ogół retrospektywne, a dawki leków zmienne w odpowiedzi na zmienność nasilenia objawów choroby, ale jednocześ- nie badania te odzwierciedlają typowy przebieg leczenia. Oceniono w nich efekty ciągłej wieloletniej terapii i stwierdzono, że wzrost ostateczny chorych na astmę jest prawidłowy (16-19). Najcenniejszym jak dotąd badaniem jest badanie Agertoft i Pedersena (21), w którym chorzy otrzymywali budezonid przez średnio 9,2 lata w dawce 110-877 mg na dobę (średnio 412 mg). Ostateczny wzrost był wyższy niż wartość przewidywana, choć o około 1 cm niższa niż w grupie kontrolnej chorych nieleczonych wGKS. Jednak liczebność tej grupy w końcu obserwacji była niska, z uwagi na konieczność wykluczenia większości chorych, u których niemożliwa była kontrola objawów. Badanie to doskonale obrazuje konieczność równoczesnej oceny korzyści i ryzyka terapii. Z kolei astmatycy leczeni budezonidem osiągnęli wzrost wyższy niż zdrowe rodzeństwo.
Drugą grupą badań są tzw. badania pośrednie obejmujące okres kilku miesięcy do kilku lat. W badaniach tych oceniono wpływ pojedynczego leku (beklometazon, budezonid, flutikazon) w porównaniu z placebo lub innym lekiem (kromoglikan sodu, nedokromil, teofilina, salmeterol). Przeprowadzono także badania porównujące efekt różnych steroidów. Szczegółowa analiza piśmiennictwa na ten temat jest obszerna (22) i przekracza ramy tego opracowania. Bardzo ważnym spostrzeżeniem poczynionym w tych badaniach jest stwierdzenie, że tempo wzrostu ulega zwolnieniu w czasie pierwszych kilku miesięcy (do roku) od chwili rozpoczęcia leczenia, ale jest to zjawisko przejściowe (23, 24) i następnie w kolejnych miesiącach i latach utrzymuje się na przewidywanym poziomie. Występują różnice między istniejącymi na rynku steroidami. Największe zwolnienie tempa wzrostu odnotowano po leczeniu beklometazonem co znalazło potwierdzenie w metaanalizach przeprowadzonych przez Shareka i Bergmana (3, 4), chociaż wcześniejsze opracowanie 21 badań (1), w których stosowano dawki niskie nie wzbudzało niepokoju. W większości badań tego typu przyrosty wysokości po leczeniu budezonidem lub flutikazonem były porównywalne z grupą kontrolną (25-28). Odnotowana w badaniu CAMP (23) różnica przyrostu wysokości w granicach 1 cm po leczeniu przez 4-6 lat budezonidem w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo, nedokromil) wymaga komentarza. Należy bardzo podkreślić, że leczenie steroidem okazało się być istotnie bardziej skuteczne, a więc znów powraca problem równoważenia ryzyka i korzyści. Analogicznym komentarzem należy opatrzyć wyniki badania START (24) na temat znaczenia wczesnej interwencji steroidami wziewnymi u chorych na astmę. Kontrolowane prospektywne badania na temat flutikazonu (26-28) obejmują okres do 2 lat, na ogół z zastosowaniem dawek niskich (100 do 200 mg na dobę) i w tym czasie nie odnotowano różnic w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo, nedokromil, kromoglikan).
Nieliczne badania dotyczą dzieci najmłodszych, ale zarówno te w których oceniano wpływ budezonidu i wpływ flutikazonu upoważniają do kontynuowania tego typu terapii.
W cytowanych powyżej badaniach leki podawano w postaci indywidualnych inhalatorów ciśnieniowych lub inhalatorów proszkowych. Tylko w jednym, badaniu oceniono wpływ budezonidu podawanego w nebulizacji na tempo wzrostu u chorych na astmę lekką. Badanie trwało rok, a dawka leku była wysoka i wynosiła od 0,5 do 2 mg. Różnica przyrostu wysokości w stosunku do grupy chorych nieleczonych steroidami wynosiła 0,8 mm (29).
Podsumowując we wszystkich badaniach oceniono ponad 3 500 dzieci leczonych od 1 do 13 lat (30). Uzyskane wyniki nie uzasadniają obaw o zahamowanie wzrostu u dzieci leczonych steroidami wziewnymi w dawkach zalecanych. Natomiast u chorych z astmą oskrzelową o przebiegu ciężkim, którzy wymagają stosowania wysokich dawek steroidów należy liczyć się z ewentualnym wpływem na wzrost. Nie oznacza to jednak, że leczenia należy zaniechać, bowiem ta terapia często chroni przed koniecznością leczenia bardziej obciążającego jakim jest leczenie steroidami systemowymi, oraz zapobiega ciężkim zagrażającym życiu zaostrzeniom choroby.
Ostatnią grupą badań wykorzystywanych w ocenie wpływu wGKS na wzrost są badania krótkoterminowe, opierające się na pomiarze przyrostu długości kończyny dolnej w krótkim okresie czasu za pomocą przyrządu nazwanego knemometrem. Tempo wzrastania określone na podstawie pomiarów dokonanych w krótkim okresie nie koreluje z tempem wzrostu ocenionym na podstawie obserwacji dłuższej, natomiast wartość tych badań polega na wykazaniu wpływu dawki i rodzaju leku na tempo wzrostu. Ich interpretacja musi być ostrożna i krytyczna zwłaszcza w zakresie sugestii dla postępowania w praktyce.
WZIEWNE GLIKOKORTYKOSTEROIDY A CZYNNOŚĆ NADNERCZY
Przez wiele lat stosowania wGKS utrwalił się pogląd, że jakkolwiek ocena czynności nadnerczy stanowi bardzo czuły wskaźnik biodostępności systemowej tych leków, to ryzyko istotnych klinicznie zaburzeń jest niewielkie. Dotychczas w żadnym kontrolowanym badaniu nie potwierdzono ryzyka niewydolności nadnerczy podczas leczenia wGKS. Nie było również podstaw do obaw o wystąpienie niewydolności nadnerczy po odstawieniu tych leków (31). Wyniki oznaczeń parametrów odzwierciedlających czynność nadnerczy w czasie leczenia steroidami wziewnymi są zróżnicowane (2, 11-15). Analizując poranne stężenie kortyzolu w surowicy wykazano najczęściej wartości prawidłowe. W pojedynczych badaniach odnotowano spadek wartości poniżej normy. Wielokrotnie powtarzane oznaczenia kortyzolu w surowicy były prawidłowe lub obniżone. Podobne zróżnicowanie obserwacji dotyczy badań kortyzolu w moczu: od wartości prawidłowych do wartości wskazujących na działanie supresyjne leków wziewnych. Wyniki wielu badań przeprowadzonych u dzieci wskazują na to, że dawka steroidów wziewnych nieprzekraczająca 400 mg niezależnie od leku i sposobu podania nie powoduje supresji czynności nadnerczy. W pojedynczych badaniach stwierdzono, że dwutygodniowe leczenie flutikazonem w dawce 200 i 400 mg i budezonidem w dawce dobowej 400 mg podawanych z inhalatorów proszkowych spowodowało znamienne statystycznie, ale nieistotne klinicznie zmniejszenie wydzielania wolnego kortyzolu z moczem, które oceniano w odniesieniu do kreatyniny (32).
Znaczenie kliniczne opisywanych przez niektórych autorów zaburzeń jest nieustalone. Niewielkie odchylenia w badaniach biochemicznych nie mają znaczenia pod warunkiem, że nadnercza nie tracą zdolności do uwalniania kortyzolu w odpowiedzi na stymulację. U większości chorych leczonych wGKS test z zastosowaniem standardowej dawki ACTH wykazuje na ogół prawidłową odpowiedź, choć sporadycznie odnotowano upośledzenie uwalniania kortyzolu. Jednocześnie nie odnotowano jawnych klinicznie zaburzeń.
Pojedyncze opisy kazuistyczne wskazywały na możliwość indywidualnej nieprzewidywalnej nadwrażliwości na działanie wGKS oraz konieczność zachowania ostrożności w przypadku stosowania dawek wysokich, ale i w tych przypadkach na ogół nie można było wykluczyć następstw wcześniejszego podawania steroidów systemowych. W ciągu ostatnich kilku lat liczba doniesień na ten temat ryzyka wystąpienia niewydolności nadnerczy zwiększyła się, co wymaga komentarza. Zbyt pochopne wnioskowanie w oparciu o te publikacje może nasilić istniejące od dawna, szkodliwe zjawisko sterydofobii.
Najbardziej kontrowersyjne opracowanie Todda i wsp. (9) zawiera opis 33 przypadków, w tym 11 było przedmiotem wcześniejszych doniesień. Liczba chorych, u których wystąpiły powikłania jest znikoma, wobec ogólnej liczby pacjentów, którzy byli i są leczeni steroidami wziewnymi i nadal można wspomniane opisy zaliczyć do kazuistyki. Niemniej jednak cytowane publikacje potwierdziły, że zalecana wcześniej ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek jest uzasadniona. Większość chorych, u których wystąpiła klinicznie jawna niewydolność otrzymywała takie właśnie dawki. Nie wszyscy chorzy mieli ustalone rozpoznanie astmy oskrzelowej. Najwyższa dawka budezonidu wynosiła 6 400 mg na dobę, flutikazonu 2 250 mg. Leki stosowano przewlekle, bez modyfikacji dawki w okresie poprawy, co mogło zwiększyć biodostępność leku. Pewne ryzyko powikłań mogło być związane z wcześniejszym leczeniem steroidami systemowymi, z osobniczą nadwrażliwością i w końcu nie można wykluczyć innych poza leczeniem steroidami przyczyn niewydolności nadnerczy.
W dwóch publikacjach przedstawiono zbiorczą ocenę doniesień poświęconych problemowi supresji czynności nadnerczy po leczeniu wziewnym. W obu uwzględniono badania dotyczące głównie chorych dorosłych, w obu porównano flutikazon, budezonid i beklometazon. Lipworth (2) porównał efekty równych wagowo dawek, którym jak wiadomo odpowiada różna aktywność biologiczna leków. W zakresie dawek wyższych istotnie większą supresję odnotowano po flutikazonie i to zarówno na podstawie badań kortyzolu we krwi jak i w moczu. Wnioski z metaanalizy Barnes´a i wsp. (33) sugerują natomiast większe bezpieczeństwo flutikazonu.
WZIEWNE GLIKOKORTYKOSTEROIDY A GĘSTOŚĆ I METABOLIZM KOŚCI
Przy ocenie wpływu wGKS na stan układu kostnego należy uwzględnić pewne zjawiska fizjologiczne związane z dojrzewaniem i metabolizmem kości. W ciągu pierwszych 20-30 lat następuje proces zwiększania, a następnie stopniowej utraty masy kostnej. Stąd też bardzo ważne jest osiągnięcie należnej szczytowej masy kostnej. Obniżenie tej wartości stwarza warunki do niedoboru ujawniającego się z wiekiem wskutek postępującego zaniku. W konsekwencji zaburzenia kościotworzenia w dzieciństwie mogą być widoczne dopiero w wieku późniejszym. Kości znajdują się w stanie ciągłej przebudowy będącej efektem równoległej resorpcji oraz tworzenia kości i dlatego w ocenie metabolizmu należy uwzględniać parametry biochemiczne odzwierciedlające nasilenie obu procesów.
Wyniki badań parametrów biochemicznych metabolizmu kostnego po leczeniu steroidami wziewnymi są zróżnicowane. W pojedynczych doniesieniach, stwierdzono zmiany sugerujące upośledzenie procesu kościotworzenia, głównie po stosowaniu dawek wysokich. Obserwacja trwała od 2 tygodni (34, 35) do 4,5 lat (36). Nieprawidłowe wyniki dotyczyły czasem tylko jednego z kilku badanych parametrów (34). W czasie dłuższej obserwacji wykazano, że zaburzenia metabolizmu kostnego mają charakter przemijający i są korygowane dzięki uruchomieniu procesów kompensacyjnych (37). W innych badaniach mimo stosowania takich samych dawek i przez długi okres nie ujawniono żadnych zaburzeń metabolicznych (36, 38). W badaniach tych gęstość kości nie korelowała z dawką aktualną i kumulacyjną leku. Kliniczne znaczenie stwierdzanych odchyleń biochemicznych nie jest ustalone.
W żadnym z dotychczas przeprowadzonych badań obrazowych nie stwierdzono nieprawidłowości (41). W badaniach tych oceniano chorych otrzymujących dawki od 150-1600 mg beklometazonu i 200 do 1300 mg budezonidu. Okres leczenia wynosił od około 4 miesięcy do 4,5 lat.
Wśród badań poświęconych ocenie wpływu budezonidu dwa badania miały charakter długofalowy. Agertoft i Pedersen (32) ocenili wpływ dawki 504 mg na dobę, którą podawano przez średnio 4,5 roku. W innym badaniu porównano efekt działania budezonidu, nedokromilu i placebo. W obu badaniach nie ujawniono żadnego istotnego wpływu steroidów wziewnych na gęstość kości (28).
Przy stosowaniu wysokich dawek beklometazonu lub budezonidu wykazano istnienie odwrotnej korelacji dawki z całkowitą masą kostną (41).
UWAGI KOŃCOWE
Ocena działań niepożądanych po leczeniu steroidami wziewnymi pokazuje, że ryzyko ich wystąpienia zależy przede wszystkim od dawki leku. Dawki dobowe beklometazonu do 400 mg, flutikazonu do 200 mg oraz budezonidu do 200 mg z turbuhalera i 400 mg z inhalatora ciśnieniowego uważane są za bezpieczne. Jednak podobnie jak w przypadku skuteczności działania o ostatecznym efekcie decyduje także osobnicza indywidualna wrażliwość. Powodem zróżnicowania odpowiedzi na leczenie tak w sensie uzyskania efektu korzystnego jak i ryzyka powikłań może być polimorfizm receptora oraz zróżnicowana aktywność enzymów uczestniczących w metabolizmie leku na poziomie tkankowym. Niezależnie od istniejącego ryzyka dotarcia leku do krążenia systemowego, podawanie steroidów drogą wziewną jest najbardziej optymalną metodą leczenia, metodą która u wielu chorych zapobiega wystąpieniu znacznie bardziej istotnych i niebezpiecznych powikłań wynikających z postępu choroby lub konieczności zastosowania innych obarczonych wyższym ryzykiem powikłań leków.
Rozważania na temat objawów niepożądanych wGKS nie powinny prowadzić do ograniczenia ich stosowania, chociaż należy podejmować wysiłki aby stosować najniższą dawkę kontrolującą objawy. Szczególnej oceny wymagają dzieci, które otrzymują równocześnie preparaty steroidowe do nosa i/lub zewnętrznie na zmiany skórne.
Piśmiennictwo
1. Allen D.B., et al.: A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. J. Allergy Clin. Immunol., 1994, 93, 967-976. 2.Lipworth B.J.: Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch. Intern. Med., 1999, 159, 941-955. 3.Sharek P.J., Bergman D.A.: The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000, 106, e8. 4.Sharek P.J., Bergman D.A.: Beclomethasone for asthma in children: effects on linear growth. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Softawre. 5.Jones A., et al.: Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Softawre. 6.Adams N., et al.: Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Softawre. 7.Kargul B., et al.: Inhaler medicament effects on saliva and plaque pH in asthmatic children. J. Clin. Pediatr. Dent., 1998, 22, 137-140. 8.Connett G, Lenney W. Inhaled budesonide and behavioural disturbances. Lancet 1991, 338, 634-635. 9.Todd G.R.G., et al.: Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch. Dis. Child., 2002, 87, 457-461. 10.Carrel A.L., et al.: Hypoglycaemia and cortisol deficiency associated with low-dose corticosteroid therapy for asthma. Pediatrics 1996, 97, 921-924. 11.Barnes P.J., et al.: Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am. J. Respr. Crit. Care Med., 1998, 157, S1-S53. 12.Sorkness C.A.: Establishing a therapeutic index for the inhaled corticosteroids: Part II. J. Allergy. Clin. Immunol., 1998, 102, S52-S64. 13.Passalacqua G., et al.: Inhaled and nasal corticosteroids: safety aspects. Allergy 2000, 55, 16-33. 14.Pedersen S.: Long-term outcomes in paediatric asthma. Allergy 2002, 57(suppl.74), 58-74. 15.Allen D.B., et al.: Inhaled corticosteroids: Past lessons and future issues. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112, S1-S40. 16.Russell G.: Asthma and growth. Arch. Dis. Child., 1993, 69, 695-698. 17.Hauspie R., et al.: Maturational delay and temporal growth retardation in asthmatic boys. J. Allergy Clin. Immunol., 1977, 59, 200-206. 18.Merkus P.J.F.M., et al.: Long-term effects of inhaled corticosteroids on growth rate in adolescents with asthma. Pediatrics 1993, 91, 1121-1126. 19.Silverstein M.D., et al.: Attained adult height after childhood asthma: effect of glucocorticoid therapy. J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 466-474. 20.Van Bever H.P., et al.: Does treatment of asthmatic children with inhaled corticosteroids affect their adult height? Pediatr. Pulmonol., 1999, 27, 369-375. 21.Agertoft L., Pedersen S.: Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1064-1069. 22.Bręborowicz A., Niedziela M.: Wybrane aspekty bezpieczeństwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi dzieci chorych na astmę oskrzelową. Część II. Wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na wzrost. Astma Alergia Immunol., 2004, 9, 81-92. 23.The Childhood Asthma Management Program Research Group: Long- treatment effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1054-1063. 24.Pauwels R.A., et al.: Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double - blind trial. Lancet 2002, 361, 1071-1076. 25.Agertoft L., Pedersen S.: Effects of long term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir. Med., 1994, 88, 373-381. 26.Price J.F., et al.: Growth during one year of treatment with fluticasone propionate or sodium cromoglycate in children with asthma. Pediatr. Pulmonol., 1997, 24, 178-186. 27.Allen D.B., et al.: Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. J. Pediatr. 1998, 132, 472-477. 28.Roux C., et al.: Long-term safety of fluticasone propionate and nedocromil sodium on bone in children with asthma. Pediatrics 2003, 111, e706-e713. 29.Skoner D.P., et al.: Longitudinal growth in infants and young children treated with budesonide inhalation suspension for persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2000, 105, 259-268. 30.Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NHLBI/WHO Workshop Report. NHI. NHBLI Publication No 02-3569, 2002. 31.Simons F.E.: Benefis and risks of inhaled glucocorticoids in children with persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1998, 102, 77-84. 32.Agertoft L., Pedersen S.: Short term knemometry and urine cortisol excretion in children treated with fluticasone propionate and budesonide : a dose response study. Eur. Respir. J., 1997, 10, 1507-1512. 33.Barnes N.C., et al.: Clinical experience with fluticasone propionate in asthma: a meta -analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone diropionate at half the microgram dose or less. Respir. Med., 1998, 92, 95-104. 34.Birkebaek N.H., et al.: Bone and collagen turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide and beclomethasone dipropionate. Arch. Dis. Child., 1995, 73, 524-527. 35.Wolthers O.D., et al.: The insulin-like growth factor axis and collagen turnover in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Acta Pediatr., 1995, 84, 393-397. 36.Agertoft L., Pedersen S.: Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1998, 157, 178-183. 37.Sorva R., et al.: Changes in bone markers in children with asthma during inhaled budesonide and nedocromil treatments. Acta. Paediatr., 1996, 85, 1176-1180. 38.Konig P., et al.: Bone metabolism in children with asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. J. Pediatr. 1993, 122, 219-226. 39.Efthimiou J., Barnes P.J.: Effect of inhaled corticosteroids on bones and growth. Eur. Respir. J., 1998, 11, 1167-1177. 40.Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1054-1063. 41.Allen H.D., et al.: Effects of high-dose inhaled corticosteroids on bone metabolism in prepubertal children with asthma. Pediatr. Pulmonol., 2000, 29, 188-193.
Nowa Pediatria 1/2005
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria