Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 1/2005, s. 25-29
Aleksandra Szczepankiewicz
Farmakogenetyka astmy – przegląd badań genetyczno-molekularnych i ich zastosowanie
pharmacogenetics of asthma – review of genetic and molecular studies and their application
z Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Aim. Progress in the genetics of atopic asthma has been outlined with reference to the pharmacogenetics of the disease. Two approaches are used in the research: the linkage analysis (whole genome srceening) and the candidate gene method. This paper presents important findings that determine the relationship between polymorphisms in candidate genes, which products participate in drug metabolism, and the treatment response. Review. A strong association between variable response to a-agonists and antyleukotrienes treatment and the genotype of asthma patients was found. Described relationships include polymorphisms in b2-adrenoreceptor gene and the response to b-agonist treatment and the polymorphism in the promoter region of lipooxygenase 5 gene and the response to antileukotriene medication. Conclusions. Findings described in this paper indicate the significant role of genotype of patients in asthma treatment and emphasize the need of developing asthma pharmacogenetics.
WSTĘP
Astma oskrzelowa jest najczęściej występującą przewlekłą chorobą dziecięcą w krajach rozwiniętych. Zachorowalność na astmę wynosi 15% wśród dzieci i 5% wśród dorosłych (1). Astma i pośrednie fenotypy atopowe są w znacznym stopniu (30-70%) uwarunkowane genetycznie (2), a ryzyko zachorowania znacząco wzrasta u chorych z obciążeniem rodzinnym. Astma oskrzelowa jest chorobą złożoną, uwarunkowaną wielogenowo. Wskazuje się na udział wielu genów o relatywnie niewielkim wpływie, których efekt działania kumuluje się, jednakże dokładny mechanizm dziedziczenia nie jest znany. Oprócz czynników genetycznych o ujawnieniu choroby decydują także czynniki środowiskowe (3).
Dzięki identyfikacji regionów chromosomowych zawierających geny leżące u podstaw astmy i atopii, wytypowano kilkanaście genów kandydujących, w których zmiany zwiększają ryzyko wystąpienia astmy i wpływają na różnorodność przebiegu klinicznego tej choroby. Ponadto ustalono, że różnorodność reakcji pacjentów na leczenie wynika z różnic genetycznych (4). Jak dotąd, zidentyfikowano różne geny, w których mutacje wpływają na zmianę odpowiedzi na różne grupy leków stosowanych w astmie, jednakże najistotniejsze klinicznie okazały się polimorfizmy (warianty tego samego genu występujące w populacji) w genie receptora b2-adrenergicznego modulujące odpowiedź na leczenie b2-mimetykami i w genie lipooksygenazy 5 zmieniające odpowiedź na terapię lekami antyleukotrienowymi (5). Badania nad wpływem poszczególnych wariantów genetycznych na odpowiedź pacjenta na leczenie, jak również na przebieg kliniczny choroby pozwolą na zindywidualizowanie terapii i dobór odpowiednich leków.
STRATEGIE BADAŃ GENETYCZNYCH W ASTMIE
Polimorfizm genetyczny jest wariantem tego samego genu występującego w populacji z częstością powyżej 1%. Jeżeli polimorfizm jest obecny rzadziej niż w 1% w populacji to taka zmiana nazywana jest mutacją (6). Najprostszą klasą polimorfizmów są zmiany pojedynczych nukleotydów w sekwencji DNA spowodowane substytucją (zamianą) jednej pary zasad inną i określane mianem polimorfizmów pojedynczonukleotydowych (SNP – single-nucleotide polymorphism) (7). SNP-y mogą znajdować się w rejonie kodującym genu, wpływając w ten sposób na jego funkcjonowanie i ekspresję. Jednakże większość polimorfizmów tego typu nie wpływa ani na strukturę, ani na funkcjonowanie genu, ale może być sprzężona (dziedziczy się razem) z fenotypem chorobowym, będąc znacznikiem informującym pośrednio o wystąpieniu choroby (8).
Polimorfizmy pojedynczonukleotydowe (SNPs) są najczęstszymi zmianami obserwowanymi w genomie człowieka i występują na każde 300-1000 par zasad sekwencji DNA (9). Ze względu na miejsce występowania, SNP-y mogą występować w eksonach (sekwencji kodującej genu odpowiedzialnej za powstanie białka), jak i w części niekodującej (introny, promotor, regiony 5´ i 3´ nieulegające translacji) pełniącej funkcje regulatorowe (10). Osoby posiadające dwa identyczne allele (formy tego samego genu zajmujące to samo miejsce w chromosomie) są nazywane homozygotami, natomiast posiadacze dwóch różnych alleli to heterozygoty.
Badania nad rolą czynników genetycznych w powstawaniu astmy i ich wpływu na leczenie obejmują dwie metody: analizę sprzężeń polimorfizmów pojedynczonukleotydowych (SNP-LD tj. single-nucleotide polymorphism linkage disequilibrium) oraz analizę genów kandydujących (11).
Analiza sprzężeń jest jedną z najczęściej stosowanych strategii badań molekularnych w astmie i polega na przeszukiwaniu całego genomu celem znalezienia genów warunkujących chorobę poprzez analizę wcześniej zmapowanych polimorficznych markerów DNA (12). Przeprowadzone dotychczas badania wskazują na wiele rejonów chromosomów mogących zawierać geny zwiększające ryzyko zachorowania. Badania typu metaanalizy wskazują na silne sprzężenie astmy z następującymi rejonami chromosomowymi: 5q23-q31, 6p21.1-p23, 7q35, 11q13, 12q14-q24.33, 14q11.2-q13, 16p12.1 i 20p13 (13).
Drugą metodą wykorzystywaną w badaniach jest analiza genu kandydującego. Polega ona na wybraniu a priori genu, który zgodnie z hipotezą patogenezy choroby mógłby mieć na nią wpływ. W badaniach tych porównuje się częstość występowania określonych alleli danego genu w grupie osób chorych i zdrowych. Dany allel może mieć związek z chorobą, gdy występuje on znacznie częściej u osób chorych. Analiza asocjacji jest stosowana w przypadku genów o niewielkim wpływie na badany fenotyp, stąd jej duża przydatność w badaniach chorób wielogenowych.
Najczęściej opisywane w literaturze są geny, których produkty białkowe są zaangażowane w powstawanie stanu zapalnego o podłożu alergicznym. W farmakogenetyce badane są geny, których mutacje powodują zmianę reakcji chorego na farmakoterapię. Większość analiz farmakogenetycznych bada związek genotypu z następującymi zjawiskami: tolerancja leków z grupy a-agonistów, oporność na sterydy, efektywność antagonistów receptorów dla leukotrienów, skuteczność teofiliny, leków antycholinergicznych oraz farmakogenetyka metabolizmu leków przeciwastmatycznych (14).
GENY KANDYDUJĄCE W FARMAKOGENETYCE ASTMY
Farmakogenetyka to badanie zróżnicowanej odpowiedzi na leki spowodowanej czynnikami genetycznymi (15), a jej celem jest przewidywanie reakcji danego pacjenta na podawany lek tak, by zwiększyć jego skuteczność, a obniżyć ryzyko wystąpienia skutków ubocznych (16). Badane są polimorfizmy w genach kandydujących związane z funkcjonalną zmianą działania ich produktów i, co się z tym wiąże, zmienioną odpowiedzią na leczenie. Oszacowano, że w populacji kaukaskiej do 80% zróżnicowania odpowiedzi na leki przeciwastmatyczne ma podłoże genetyczne (17). W badaniach farmakogenetycznych astmy brane pod uwagę są geny dla: receptora b2-adrenergicznego, receptora dla glikokortykosteroidów, geny szlaku syntezy leukotrienów, fosfodiesterazy, receptorów muskarynowych i cytochromu P450 (18).
TOLERANCJA I SKUTECZNOŚĆ LEKÓW Z GRUPY b-AGONISTÓW
Leki działające jako selektywni agoniści receptora b2-adrenergicznego są głównymi czynnikami bronchodylatacyjnymi stosowanymi w leczeniu astmy (19). Oddziaływanie z receptorami zlokalizowanymi na powierzchni komórek mięśni gładkich dróg oddechowych aktywuje cyklazę adenylanową poprzez mechanizm związany z białkami G, co prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP i rozluźnienia mięśni gładkich dróg oddechowych (20). Długotrwała ekspozycja na leki z grupy b-agonistów uniemożliwia związanie się ze szlakiem efektorowym prowadząc do odwrażliwienia receptora i wytworzenia tolerancji na lek. Efektywność stosowanych przewlekle długo- i krótkodziałających b-mimetyków oraz przebieg choroby zależy od genetycznej różnorodności receptora (21). Gen receptora b2-adrenergicznego jest kodowany przez chromosom 5q31-32. Białko należy do rodziny receptorów wiążących przekaźnikowe białka G i zawiera domenę zewnątrzkomórkową, 7 helis transbłonowych, 3 pętle wewnątrzkomórkowe i 3 zewnątrzkomórkowe oraz domenę wewnątrzkomórkową (22). W części kodującej genu zidentyfikowano 9 polimorfizmów pojedynczonukleotydowych, z których 4 prowadzą do zmiany sekwencji aminokwasów. Są to zmiany w pozycjach (kodonach): 16 (Arg>Gly), 27 (Gln>Glu), 34 (Val>Met) i 134 (Thr>Ile). Polimorfizm w pozycji 34 jest bardzo rzadki i nie wpływa na funkcjonalność receptora (23). Kodon 164, znajdujący się w czwartej domenie transbłonowej, jest miejscem wiązania liganda i wystąpienie zmutowanego allelu kodującego aminokwas izoleucynę powoduje znaczne obniżenie powinowactwa receptora do katecholamin i, wskutek tego, obniżoną odpowiedź na leki z grupy b2-agonistów (5, 24). Wariant Gly w kodonie 16 sprzyja wzmożonemu odwrażliwieniu receptora na działanie leku (down regulation) w odpowiedzi na leki z grupy b-agonistów, podczas gdy polimorfizm Glu27 wykazuje działanie przeciwne (25). Ponadto, allel Gly16 występuje częściej u chorych z astmą nocną (26) i wiąże się z cięższym przebiegiem astmy (23), co jednak nie zostało potwierdzone przez innych badaczy (27). Wariant Glu27 w kodonie 27 zmniejsza nadreaktywnosć dróg oddechowych na metacholinę (28), natomiast allel Gln27 jest związany z podwyższonym stężeniem całkowitych IgE (29). Badania nad wpływem różnych genotypów na odpowiedź na leki z grupy b-agonistów wykazały, że osoby homozygotyczne pod względem Gly16 w genie receptora wykazują obniżoną odpowiedź na leczenie przy przewlekłym stosowaniu tych leków (30, 31, 32). Oba polimorfizmy występują z podobną częstością u astmatyków i osób zdrowych (27), nie są zatem bezpośrednią przyczyną astmy, mają jednak wpływ na fenotyp astmatyczny i odpowiedź na leczenie. Oprócz wyżej wymienionych, zidentyfikowano także osiem polimorfizmów w obrębie promotora genu receptora, z których jeden, znajdujący się w części 5´ niekodującej w pozycji 19 (Arg-Cys) genu receptora (BUP), jest kluczowym czynnikiem wpływającym na translację (syntezę białka) receptora. Zbadano, że allel kodujący cysteinę powoduje 2-krotny wzrost ekspresji receptora (33, 34).
OPORNOŚĆ NA STEROIDY
Steroidy są lekami najskuteczniej kontrolującymi zapalenie w astmie. Jednakże, dla niewielkiej grupy pacjentów zaobserwowano brak odpowiedzi na podawane leki sterydowe – oporność na sterydy (35). Biochemicznie, glikokortykoidy wiążą się ze swoimi receptorami zlokalizowanymi w cytoplazmie. Receptory dla glikokortykoidów posiadają zewnątrzkomórkową domenę N-końcową, centralną wiążącą DNA i wewnątrzkomórkową C-końcową, z którą wiążą się glikokortykoidy powodując zmiany konformacyjne receptora.
Jak dotąd, opisano wiele polimorfizmów w genie kodującym receptor dla glikokortykoidów (36, 37). W badaniach in vitro wykazano 3-krotnie niższe powinowactwo receptora do deksametazonu spowodowane mutacją punktową w pozycji 641 (Val-Asp) (38) i towarzyszący tej zmianie 4-krotny spadek aktywności deksametazonu (39). W innej analizie (36) zidentyfikowano 5 nowych polimorfizmów, ale nie zaobserwowano istotnego związku z klinicznymi parametrami oporności na sterydy. Zebrane dane sugerują brak związku polimorfizmów w genie receptora dla glikokortykoidów z astmą oporną na sterydy, ale zjawisko to może mieć bardziej złożone podłoże genetyczne i obejmować również polimorfizmy w obrębie innych genów kandydujących szlaku glikokortykoidów.
SKUTECZNOŚĆ ANTAGONISTÓW LEUKOTRIENÓW
Antagoniści receptorów dla leukotrienów stanowią najnowszą grupę leków przeciwastmatycznych. Leukotrieny cysteinowe (A4, C4, D4, E4) są silnymi mediatorami zapalenia dróg oddechowych i skurczu oskrzeli (40, 41) i są syntetyzowane po aktywowaniu szlaku lipooksygenazy 5 (5-LOX), która uczestniczy w tworzeniu niestabilnego produktu pośredniego – leukotrienu A4 (LTA4), ostatecznie przekształcanego do LTC4 przez syntazę LTC4 (42). Działanie leukotrienów może być modulowane farmakologicznie zarówno przez podawanie antagonistów receptora, jak i przez hamowanie różnych etapów na szlaku ich biosyntezy. Obecnie w leczeniu astmy stosuje się kilka takich leków. Zileuton jest inhibitorem 5-LOX, a zafirlukast, pranlukast i montelukast wiążą się wybiórczo do receptora cysteinowego (CysLT1) i tym samym blokują wiązanie z LTC4, LTD4 i LTE4. Wszystkie wykazały działanie lecznicze w astmie lekkiej i umiarkowanej (19). Oszacowano (43), że do 60% zróżnicowania odpowiedzi na antagonistów leukotrienów jest spowodowane przez czynniki genetyczne.
Do tej pory, badania farmakogenetyczne skoncentrowały się na dwóch enzymach: syntazie LTC4 i lipooksygenazie 5. Gen dla lipooksygenazy 5 znajduje się w chromosomie 10q11.12 (44). Opisano trzy istotne mutacje w promotorze genu (45) powodujące niewielki spadek (25-30%) aktywności promotora. Polimorfizmy te występują powszechnie u 35% populacji, będącej nosicielem co najmniej jednego zmutowanego allelu. Drazen i wsp. (46) zbadali wpływ tych mutacji na skuteczność kliniczną ABT-761 (pochodna Zileutonu) i wykazali, że obecność 2 prawidłowych alleli jest związana ze znacznym wzrostem FEV1 w porównaniu z allelami zmutowanymi oraz że osoby z dwoma zmutowanymi allelami nie wykazują poprawy po stosowaniu tego leku.
Gen kodujący syntazę LTC4 znajduje się w chromosomie 5q35, w bliskim sąsiedztwie regionu powiązanego z astmą (47). Polimorfizm w regionie 5´ w pozycji 444 został opisany przez Sanaka i wsp. (48). Wpływ zmutowanego allelu nie został jednoznacznie określony – podwyższona produkcja genu reporterowego wykazana w badaniach Sanaka i wsp. (49) nie została potwierdzona przez Van Sambeek i wsp. (50).
ASTMA INDUKOWANA ASPIRYNĄ
Astma indukowana aspiryną jest odrębnym fenotypem występującym u ok. 10% astmatyków i objawiającym się polipami nosa, astmą i nietolerancją aspiryny. U tych osób aspiryna i wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne wywołują ataki zagrażające życiu. Cowburn i wsp. (51) zaobserwowali nadmierną ekspresję (aktywność) genu syntazy LTC4 w wycinkach biopsyjnych oskrzeli pacjentów z astmą indukowaną aspiryną, sugerując dalsze badania nad polimorfizmami w tym genie. Ponadto Sanak i wsp. (52) wykazali silną asocjację allelu 444C z tym typem astmy, co jednak nie zostało potwierdzone w późniejszych badaniach (50).
SKUTECZNOŚĆ TEOFILINY
Leki z grupy teofiliny czy metyloksantyny hamują działanie fosfodiesteraz in vitro, chociaż ich działanie in vivo nie jest wyjaśnione. Fosfodiesterazy degradują cAMP przeciwdziałając rozkurczowi mięśni gładkich oskrzeli. Istnieje co najmniej 7 różnych rodzin fosfodiesteraz, a ich geny są złożone i mogą być potencjalnym źródłem licznych polimorfizmów. Brak jest obecnie doniesień literaturowych na temat tej grupy genów u chorych na astmę, jednak badania takie wydają się uzasadnione, ponieważ różne warianty w genach dla fosfodiesteraz (głównie PDE4) mogą zmieniać działanie b2-agonistów, teofiliny oraz selektywnych antagonistów PDE4 (cilomast, roflumilast) (53, 54). Przewiduje się, że wzrost aktywności PDE4 może zredukować odpowiedź na b2-agonistów poprzez degradację cAMP, którego produkcja jest aktywowana przez te leki. Polimorfizmy tych genów mogą być zatem istotne w badaniach farmakogenetycznych.
LEKI ANTYCHOLINERGICZNE
Leki antycholinergiczne są najczęściej stosowane w astmie ciężkiej. Na modyfikację ich działania mogą wpływać polimorfizmy w obrębie genów dla receptorów muskarynowych typu M2 i M3. Podczas analizy receptora M2 (55) zidentyfikowano dwa polimorfizmy, które nie powodują zmiany sekwencji aminokwasów w regionie kodującym genu (1197T-C i 976A-C) i częstą substytucję w regionie 3´ niekodującym (1696T-A). Żaden z nich nie ma jednak znaczenia dla funkcjonowania receptora na obecnym etapie badań.
POLIMORFIZMY W GENACH ENZYMóW CYTOCHROMU P450
Leki stosowane w terapii astmy podlegają biotransformacji przez najliczniejsze enzymy fazy I – cytochromy P450. Polimorfizmy genów CYP mogą powodować powstanie enzymów cechujących się zmniejszoną lub zwiększoną aktywnością lub jej brakiem (56).
Montelukast jest metabolizowany przez CYP2C9 i do tej pory opisano 5 polimorfizmów dla tej izoformy.
Teofilina jest metabolizowana przez enzym CYP1A2, ale w regionie kodującym tego genu nie znaleziono żadnych polimorfizmów (57). Opisano jednak warianty genetyczne w regionie 5´ niekodującym, w którym wariant G-296A prowadzi do ograniczonego metabolizowania kofeiny (57) i wariant intronie 1, w którym substytucja C734A może odpowiadać za łatwiejszą aktywację enzymu (58). Wpływ tych polimorfizmów na farmakokinetykę teofiliny nie został wyjaśniony, ale mogą być one istotne przy identyfikacji pacjentów z toksycznymi objawami polekowymi.
Leki takie jak salbutamol i budesonid są metabolizowane przez enzym CYP3A, w którego genie zidentyfikowano polimorfizm w regionie 5´ niekodującym (A-292G), jednak nie ma żadnych danych na temat wpływu tego polimorfizmu na metabolizm salmeterolu czy budesonidu (59).
ZASTOSOWANIE FARMAKOGENETYKI W ASTMIE
Koszt nowych leków ma zasadnicze znaczenie dla pacjentów i instytucji rządowych zajmujących się refundowaniem leków. Jednym z celów farmakogenetyki jest obniżenie kosztów leczenia dzięki stosowaniu u pacjenta takich leków, które będą maksymalnie skuteczne przy minimalnym ryzyku wystąpienia skutków ubocznych (14).
PRZEWIDYWANIE ODPOWIEDZI NA DANY LEK PRZEZ PROFILOWANIE FARMAKOGENETYCZNE
Po ustaleniu profilu farmakogenetycznego pacjenta można przewidywać odpowiedź na leczenie i dobrać leki do indywidualnych potrzeb chorego. Rozwój technologii badania asocjacji polimorfizmów pojedynczonukleotydowych (SNP-LD) i obniżenie kosztów przeszukiwania genomu w dużej skali pozwoli na wyprodukowanie chipów zawierających zestawy tych polimorfizmów w zależności od grupy leków zaprojektowane tak, by możliwe było określenie odpowiedzi chorego na ich podanie, jednak bez zawarcia informacji diagnostycznej o chorobie pacjenta (60).
POPRAWA DOKŁADNOŚCI FAZY II PRÓB KLINICZNYCH
Czynniki farmakogenetyczne mogą odgrywać rolę w określaniu skutków fazy II prób klinicznych. Jeżeli w badanej grupie występuje nadmiar określonego genotypu w odpowiedzi na lek, może to, bez wcześniejszego zbadania genotypu grupy, doprowadzić do niewłaściwego oszacowania skutków leku i, w rezultacie, do zaniechania prób z lekiem efektywnym lub przejścia do drogiej fazy III prób klinicznych dla leku mało skutecznego.
PODWYŻSZANIE BEZPIECZEŃSTWA FAZY II PRÓB KLINICZNYCH
Zastosowanie profili polimorfizmów pojedynczonukleotydowych w fazach II i III prób klinicznych pozwoli na identyfikację osób odpowiadających na leki i tych wykazujących skutki uboczne, tak by faza III rekrutowała tylko osoby odpowiadające na leki bez współwystępujących skutków ubocznych. Umożliwi to poprawę wydajności badań i podniesie bezpieczeństwo procesu rozwoju nowych leków.
POPRAWA KONTROLI DZIAŁANIA LEKÓW
Przy wzrastającym zapotrzebowaniu na nadzorowanie skuteczności i bezpieczeństwa leków po ich zatwierdzeniu, farmakogenetyka umożliwi tworzenie profili przewidywania skutków ubocznych na podstawie DNA zebranego od dużej liczby pacjentów rozpoczynających terapię nowym lekiem. Porównanie DNA pacjentów wykazujących skutki uboczne i tych dobrze tolerujących lek (grupa kontrolna) pozwoli na stworzenie profilu efektów ubocznych. Porównanie takiego profilu z profilem efektywności leczenia utworzy kompleksowy profil odpowiedzi na dany lek (61, 62).
PODSUMOWANIE
W dobie wzrastającej zachorowalności na astmę zarówno w krajach rozwiniętych jak i rozwijających się pojawia się potrzeba poprawy skuteczności i bezpieczeństwa leków i rozwoju nowych czynników terapeutycznych. Genetyczne zróżnicowanie w obrębie genów regulujących odpowiedź na leki i genów metabolizujących leki jest w 80% przyczyną zróżnicowania reakcji pacjentów na leki przeciwastmatyczne (43). Farmakogenetyka i rozwój nowych technologii umożliwi identyfikację grup pacjentów dobrze reagujących na lek i pacjentów, którzy, z dużym prawdopodobieństwem, nie odpowiedzą na leczenie lub odczują ciężkie skutki uboczne podczas leczenia z powodu indywidualnej podatności genetycznej. Powodzenie tego podejścia w praktyce klinicznej będzie zależało, w dużej mierze, od opłacalności i chęci społeczności medycznej do stosowania farmakogenetyki w codziennej praktyce lekarskiej.
Piśmiennictwo
1. Lin H., Wasale T.B.: Treatment of allergic asthma. Am. J. Med., 2002, (16), 113 Suppl. 9A: 8S-16S. 2.Edfors´lub M.: Allergy in 7000 twin pairs. Acta Alergol., 1971, 26, 249-85. 3.Tattersfield A.E., et al.: Asthma. Lancet 2002, 350, 1313-1322. 4.Cookson W.O.C.: Asthma genetics. Chest., 2002, 121, 7-13. 5.Liggett S.B.: Pharmacogenetics of relevant targets in asthma. Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, 77-79. 6.Roses A.D.: Pharmacogenetics. Hum. Mol. Genet., 2001, 10, 2261-2267. 7.Marth G.T., et al.: A general approach to single-nucleotide polymorphism discovery. Nat Genet., 1999, 23 (4), 452-6. 8.Palmer L.J., et al.: Pediatrics of asthma. Pulmonary Perspective 2002, 165, 861-866. 9.Schork N.J., et al.: Single nucleotide polymorphisms and the future of genetic epidemiology. Clin. Genet., 2000, 58 (4), 250-64. 10.Campbell D.A., et al.: Making drug discovery a SN(i)P. Drug Discovery Today (DDT) 2000, 5 (9), 388-396. 11.Fenech A., Hall I.P.: Pharmacogenetics of asthma. J. Clin. Pharmacol, 2002, 53, 3-15. 12.Lindpaintner K.: Pharmacogenetics and the future of medical practice. J. Clin. Pharmacol., 2002, 54, 221-230. 13.Barnes K.C.: Atopy and asthma genes-where do we stand? Allergy 2000, 55 (9), 803-17. 14.Dewar J.C., Hall I.P.: Personalised prescribing for asthma - is pharmacogenetics the answer? J Pharmacy Phamacotherapy (JPP) 2003, 55, 279-289. 15.Nebert D.W.: Pharmacogenetics and pharmacogenomics: why is this relevant to the clinical geneticist? Clin. Genet., 1999, 247-258. 16.Spear B.B., et al.: Clinical application of pharmacogenetics. Trends in Molecular Medicine 2001, 7 (5), 201-204. 17.Palmer L.J., et al.: 2003. Pharmacogenomics of asthma treatment. Pharmacogenomics: The search for indyvidualized therapies. Published online. Edited by: Licinio J and Wong M-L, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA., p.215-234. 18.Hall I.P.: Pharmacogenetics, pharmacogenomics and airway disease. Respir. Res., 2002, 3 (1), 1-6. 19.Anon The British Guidelines on Astma management Thorax 1997, 52, S1. 20.Liggett S.B., Raymond J.: 1993. Pharmacology and molecular biology of adrenergic receptors. Catecholamines. London, Balliere´s Clinical Endocrinology and Metabolism. In: Boulox, PM (editors), p.279-306. 21.Liggett S.B.: b2-adrenergic receptor pharmacogenetics. AM J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 161, S197-S201. 22.Hjoberg J., et al. Pharmacogenetics of asthma therapies. Immunol Allergy Clin. N. Am., 2002, 22, 223-241. 23.Reishaus E., et al.: Mutations in the gene coding for the b2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am, J, Respir. Cell Mol. Biol., 1993, 8, 334-339. 24.Green S.A., et al.: Sustained activation of a G protein coupled receptor via ´anchored´ agonist binding: Molecular localization of the salmeterol exosite within the b2-adrenergic receptor. J. Biol. Chem., 1996, 271, 24029-35. 25.Green S.A., et al.: Aminoterminal polymorphisms of the human b2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties. Biochemistry 1994, 33: 9414-9419. 26.Turki J., et al.: Genetic polymorphisms of the b2-adrenergic receptor in nocturnal and non-nocturnal asthma: evidence that Gly 16 correlates with the nocturnal phenotype. J. Clin. Invest., 1995, 95: 1635-1641. 27.Dewar J.C., et al.: Beta2-adrenoreceptor polymorphisms are in linkage disequilibrium, but are not associated with asthma in an adult population. Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, 442-448. 28.Hall I.P., et al.: Association of Glu 27 b2adrenoreceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects. Lancet 1995, 345, 1213-1214. 29.Dewar J., et al.: Association of the Gln-Glu27 b2adrenoreceptor polymorphism with total IgE in families with asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 100, 261-265. 30.Martinez F.D.: Present and future treatment of asthma in infants and young children. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 104: 169-74. 31.Tan S., et al.: Association bewteen beta 2-adrenoreceptor polymorphism and susceptibility to bronchodilator desensitization in asthmatics. Lancet 1997, 350, 995-999. 32.Lipworth B., et al.: Beta2adrenoreceptor polymorphism and bronchoprotective sensitivity with regular short and long acting beta2 agonist therapy. Clin. Sci., 1999, 96, 253-259. 33.McGraw D.W., et al.: Polymorphism of the 5´ leader cistron of the human b2-adrenergic receptor regulate receptor expression. J. Clin. Invest., 1998, 102, 1927-1932. 34.Scott M.G., et al.: Identification of novel polymorphisms within the promoter region of the human beta-2-adrenergic receptor gene. Br. J. Pharmacol., 1999, 126, 841-844. 35.Szefler S.J., Leung D.Y.: Glucocorticoid resistant asthma: pathogenesis and clinical implications for management. Eur. Respir. J., 1997, 10, 1640-1647. 36.Koper J.W., et al.: Lack of association between five polymorphisms In the human glucocorticoid receptor gene and blucocorticoid resistance. Hum. Genet., 1997, 99, 663-668. 37.Ruiz M., et al.: Characterisation of two novel mutations in the glucocorticoid receptor gene in patients with primary cortisol resistance. Clin. Endocrinol., 2001, 55, 363-371. 38.Hurley D.M., et al.: Point mutation causing a single amino amid substitution in the hormone binding domain of the glucocoricoid receptor gene in familial glucocorticoid resistance. J. Clin. Invest., 1991, 87, 680-686. 39.Malchoff D.M., et al.: A mutation of the glucocorticoid receptor in primary corisol resistance. J. Clin. Invest., 1993, 91, 1981-1925. 40.Piper P.J.: Leukotrienes and the airways.Eur. J. Anaesthesiol., 1989, 6, 241-255. 41.Drazen J.M., et al.: Recovery of leukotriene E4 from the urine of patients with airway obstruction. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 146, 104-108. 42.Bach M.K., et al.: Solubilisation and characterisation of the leukotriene C4 synthetase of rat basophil leukaemia cells: a novel particulate glutathione S-transferase. Arch. Biochem. Biophys., 1984, 230, 455-465. 43.Drazen J.M., et al.: Heterogeneity of therapeutic responses in asthma. Br. Med. Bull., 2000, 56 (4), 1054-70. 44.Funk C.D., et al.: Characterization of the human 5-lipooxygenase gene. Proc Natl Acad Sci USA 1989, 86, 2587-2591. 45.Silverman E.S., Drazen J.M.: Genetic variations In the 5-lipooxygenase core promotor. Description and functional implications. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2000, 161, S77-S80. 46.Drazen J.M., et al.: Pharmacogenetic association between ALOX-5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment. Nat. Genet., 1999, 22, 185-190. 47.Palmer L.J.: Linkages and associations to intermediate phenotypes underlying astma and allergic disease. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2001, 1, 393-398. 48.Sanak M., et al.: Leukotriene C4 synthase promotor polymorphism and pisk of aspiryn induced astma. Lancet 1997, 350, 1599-1600. 49.Sanak M., et al.: Upregulation of peptidoleukotrienes pathway in aspirin-intolerant asthmatics is related to a constitutive activation of altered leukotriene C4 synthase promoter. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159, A650. 50.Van Sambeek R., et al.: 5´ flanking region polymorphism of the gene encodong leukotriene C4 synthase does not correlate with the aspirin-intolerant asthma phenotype in the United States. J. Allergy 2000, 106, 72-76. 51.Cowburn A.S., et al.: Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-tolerant asthma. J. Clin. Invest., 1998, 101, 1-13. 52. Sanak M., et al.: Enhanced expression of the leukotriene C4 synthase due to overactive transcription of an allelic wariant associated with aspirin-induced asthma. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2000, 23, 290-296. 53.Bergstrand H.: Phosphodiesterase inhibition and theophylline. Eur. J. Respir. Dis. Suppl., 1980, 109, 37-44. 54.Schmidt D., et al.: Selective phosphodiesterase inhibitors for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Exp. Allergy. 1999, 29 Suppl 2, 99-109. 55.Fenech A.G., et al.: Mutation screening of the muscarinic M2 and M3 receptor genes In norma and astmatic subjects. British J. Pharmacol., 2001, 133, 43-48. 56.Prandota J.: Podstawy farmakogenetyki i farmakogenomiki w praktyce klinicznej. Jak leczyć skuteczniej i bardziej bezpiecznie. Wrocław, Wyd. Medyczne Urban & Partner, 2003. 57.Nakajima M., et al.: Phenotyping of CYP1A2 in Japanese population by analysis of caffeine urinary metabolites: absence of mutation prescribing in the phenotype in the CYP1A2 gene. Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev., 1994, 3, 413-421. 58.Sachse C., et al.: Functional significance of a C>A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. Br. J. Clin. Pharmacol., 1999, 47, 445-449. 59.Wandel C., et al.: CYP3A4 activity in African American and European American men: population differences and functional effect of the CYP3A4 1B4 1B5´-promoter region polymorphism. Clin. Pharmacol. Ther., 2000, 68, 82-91. 60.Goldstein D.B., et al.: Pharmacogenetics goes genomic. Nature Reviews., 2003, 4, 937-947. 61.Roses A.D.: Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature 2000, 405, 857-865. 62.Quinzii C., et al: Predictive genetic testing - new possibilities in determination of risk of complex diseases. Croatian Medical J. 2001, 42 (4), 458-462.
Nowa Pediatria 1/2005
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria