Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2001, s. 13-16
Beata Żołnowska
Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Allergic alveolitis
I Klinika Gruźlicy i Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Kuś
Streszczenie
Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych jest ziarniniakową chorobą zapalną wywoływaną przez wdychanie różnorodnych antygenów środowiskowych, w warunkach polskich bardzo często promieniowców termofilnych. Kluczową rolę w patogenezie choroby odgrywa reakcja odporności komórkowej prowadząca do powstawania rozległych nacieków z komórek jednojądrzastych zlokalizowanych w tkance śródmiąższowej, przegrodach pęcherzykowych i ścianach drobnych oskrzelików oddechowych, z formowaniem ziarniaków a w niektórych przypadkach z rozwojem śródmiąższowego włóknienia. Klinicznie choroba może przebiegać w formie ostrej lub przewlekłej Postać ostra charakteryzuje się nagłym, 4 do 6 godzin po ekspozycji na antygen, wystąpieniem objawów grypopodobnych, ustępujących samoistnie w przypadku ustania dalszego narażenia na czynnik wywołujący. W takich przypadkach w różnicowaniu należy przede wszystkim uwzględnić zespół toksycznego działania pyłów organicznych. W postaciach przewlekłych choroby dochodzi do powolnego rozwoju duszności wysiłkowej i kaszlu z zaburzeniami czynności płuc typu restrukcyjnego. Diagnostyka różnicowa musi wówczas obejmować szereg chorób śródmiąższowych w tym chorób ziarniniakowych w szczególności sarkoidozę płuc. Wczesne postawienie rozpoznania a co za tym idzie eliminacja narażenia na wywołujące chorobę antygeny jest podstawą uzyskania dobrych efektów leczenia. Kortykosterydy stosowane są w ciężko przebiegających przypadkach postaci ostrej i w postaciach przewlekle postępujących.
Summary
Hypersensitivity pneumonitis (HP) is a granulomatous lung disease caused by a variety of environmental antigens, most notably thermophilic actinomycetes. Cellular immunity seems to play a key role in the patogenesis of HP leading to the diffuse mononuclear cell infiltration of the lung parenchyma, notably terminal bronchioles, interstitium and alveoli, witch may organize into granulomas and sometimes progress to fibrosis. Clinically HP may be acute or chronic. In acute disease affected patients present with „flulike” symptoms 4 to 6 hours following exposure and spontaneous improvement after antigen avoidance. In such cases the differential diagnosis must include the organic dust toxic syndrome. In the chronic form, patients may show progressive dyspnea and cough on exertion with gradually deteriorating pulmonary function charakterized by restrictive defects. Differential diagnosis includes granulomatous lung disorders, mainly sarcoidosis and other interstitial lung diseases. Early diagnosis and avoidance of antigen exposure are key elements of the treatment regimens. Corticosteroids are recomended in acute, severe and progressive disease.
Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (AZPP) jest chorobą wywołaną reakcją zapalną toczącą się w drobnych drogach oddechowych, pęcherzykach płucnych i śródmiąższu płuc w odpowiedzi na szereg wziewnych antygenów pochodzenia organicznego, występujących w środowisku pracy lub zamieszkania rozwijającą się zwykle u osób z zawodowym narażeniem na te antygeny.
Choroba – w postaci ostrej – po raz pierwszy została opisana przez Campbella w 1932 r. jako schorzenie występujące u rolników pracujących przy spleśniałym sianie (1). Niedługo później w 1941 r. Jamison i Hopkins opisali podobne schorzenie płucne u osób zatrudnionych przy produkcji cukru z trzciny cukrowej (14) a w 1960 r. Pearsall z zespołem przypadki choroby u hodowców ptaków (20).
Obecnie wiadomo, że te i inne choroby o różnorodnych nazwach własnych związanych najczęściej ze źródłem narażenia (np. płuco hodowców pieczarek, płuco myjących sery, płuco klimatyzacyjne) są identyczną ziarniniakową reakcją zapalną indukowaną na terenie płuc przez cały szereg organicznych alergenów wziewnych. Alergenami tymi mogą być antygeny bakterii, grzybów, pierwotniaków, białka zwierzęce, organiczne związki chemiczne a nawet niektóre leki. Najczęściej są to antygeny namnażających się w wilgotnych podłożach organicznych (siano, ziarno, kompost itp.) bakterii termofilnych takich jak: Faeni rectivirgula (Micropolyspora faeni), Thermoactinomyces vulgaris, T. viridis, T. sacchari, T. candidus, i grzybów np. Aspergillus fumigatus, Penicillium sp. oraz antygeny znajdujące się w surowicy i odchodach ptasich (24, 8). Stanowią one przyczynę rozwoju dwóch dominujących w naszych warunkach klimatycznych „rodzajów” AZPP: „płuca rolnika” i „płuca hodowcy ptaków”.
Częstość występowania AZPP jest różna w różnych krajach. Zależy ona między innymi od warunków klimatycznych, sposobu prowadzenia gospodarki rolnej, zwyczajów regionalnych, stężenia potencjalnych antygenów w środowisku pracy i zamieszkania, słabo poznanych osobniczych właściwości ludzi narażonych, dokładności diagnostycznej lekarzy. Dla przykładu w różnych publikacjach częstość „płuca rolnika” waha się między 2,3% a 8,6% (9,10,15) a „płuca hodowcy ptaków” od 0,14% do 20% (25).
Patogeneza
Humoralna odpowiedź z powstawaniem przeciwciał precypitujących przeciwko antygenom wywołującym chorobę jest charakterystycznym zjawiskiem występującym w AZPP (6). Przeciwciała te są obecne nie tylko w surowicy ale i w płynie pochodzącym z płukania oskrzelikowo-pęcherzykowego (BAL) (19). Przeciwciała te mają zdolność wiązania i aktywacji dopełniacza co z kolei powoduje napływanie do miejsca reakcji (płuc) granulocytów wielojądrzastych, monocytów i limfocytów T oraz aktywację tych komórek. Uważa się, że granulocyty wielojądrzaste i monocyty mogą być zaangażowane we wczesnej fazie ostrego uszkodzenia płuc jednakże nie ma przekonywujących dowodów na ich istotne znaczenie w patogenezie AZPP (28). Znaczącą rolę przypisuje się natomiast komórkowej odpowiedzi na antygen czyli aktywowanym limfocytom T, których cytokiny (produkowane zarówno przez limfocyty pomocnicze – CD4 jak i supresorowe – CD8) odgrywają istotną rolę w rozwoju ziarniniakowej reakcji zapalnej na terenie płuc. Limfocyty CD4 (a dokładniej wyodrębniona na podstawie zestawu produkowanych cytokin ich podgrupa – Th1CD4) są odpowiedzialne za możliwość przeniesienia choroby – w modelach zwierzęcych – na osobniki zdrowe (23). Produkowany przez nie interferon g (INFg) jest cytokiną niezbędną do powstawania ziarniniaków zapalnych w tej chorobie. Okazuje się, że myszy, u których genetyczna modyfikacja spowodowała brak INFg nie rozwijają istotnej odpowiedzi ziarniniakowej na terenie płuc po ekspozycji na antygen na który zostały uczulone, jednakże przywrócenie zdolności do syntezy INFg prowadzi u nich do rozwoju klasycznego obrazu AZPP (11). Drugą grupą komórek zaangażowanych w formowanie ziarniniaków w AZPP są makrofagi – nie tylko jako komórki prezentujące antygen indukując fazę początkową zapalenia ale również jako komórki efektorowe reagujące na prozapalne cytokiny limfocytów T takie jak czynniki: chemotaktyczny, hamujący migrację i aktywujący makrofagi (4). Makrofagi osób zdrowych mają zdolność do hamowania stymulowanej antygenami, mitogenami i cytokinami proliferacji limfocytów T (29). W badaniach u chorych z płucem rolnika stwierdzono, że zdolność ta jest znacznie upośledzona u osób z ostrą postacią choroby, a upośledzona w mniejszym stopniu u bezobjawowych chorych będących w fazie limfocytarnego zapalenia pęcherzyków płucnych (3).
Obraz kliniczny
Choroba może przebiegać w postaci ostrej lub przewlekłej (22). W postaci ostrej objawy pojawiają się 4-6 godzin po powtarzającej się od czasu do czasu ekspozycji na duże stężenie wywołujących ją antygenów a są to: gorączka, dreszcze, suchy kaszel, duszność, osłabienie, bóle głowy i mięśni. Objawy te są często mylone z grypą lub – wobec wysłuchiwanych u większości chorych obustronnych trzeszczeń w dole płuc – z zapaleniem płuc. Izolacja od czynnika wywołującego chorobę powoduje samoistną remisję ww. objawów po ok. 18-24 godzinach co może być mylnie interpretowane jako skutek zastosowanych leków (np. antybiotyków).
Postać przewlekła występuje u osób ze stałym, lecz mniej intensywnym, narażeniem na alergeny wywołujące chorobę i objawia się głównie przewlekłym kaszlem, narastającą dusznością, czasami utratą łaknienia, chudnięciem, stanami podgorączkowymi. Przy niedostatecznie wnikliwej diagnostyce bywa mylona z samoistnym śródmiąższowym włóknieniem płuc, a w przypadku stwierdzenia zmian drobnoguzkowych w obrazie radiologicznym płuc – z prosówką gruźliczą lub sarkoidozą. Postać przewlekła bywa często rozdzielana na podostrą – przebiegającą z objawami ogólnoustrojowymi i przewlekłą – przebiegającą wyłącznie z powoli narastającą dusznością wysiłkową.
Należy dodać, że wielokrotnie nawracająca postać ostra, po dłuższym okresie przechodzi w postać przewlekłą z rozwojem nieodwracalnego włóknienia a w postaci przewlekłej mogą występować – po masywnych ekspozycjach na alergen – epizody ostre (31).
Badanie przedmiotowe
W badaniu przedmiotowym stwierdza się niewiele odchyleń od normy, tym niemniej u większości chorych, w obu postaciach choroby obecne są symetryczne delikatne trzeszczenia zlokalizowane u podstawy płuc. W bardzo zaawansowanym włóknieniu obszar trzeszczeń może być większy, jednak nie tak rozległy jak w innych chorobach śródmiąższowych. Czasami trzeszczeniom towarzyszą wówczas piski. W stanach późnych pojawiają się również cechy niewydolności oddechowej: sinica, zwiększenie częstości oddechów, przyspieszenie czynności serca oraz cechy różnie zaawansowanego serca płucnego: od przerostu prawej komory do objawowej jej niewydolności. Obecność palców pałeczkowatych jest wyjątkową rzadkością, występuje głównie w płucu hodowcy ptaków i tylko w fazie nieodwracalnego włóknienia.
Badania radiologiczne
Nasilenie zmian stwierdzanych w konwencjonalnym zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej nie ma ścisłego związku z ciężkością objawów klinicznych (u 5% objawowych chorych wynik badania jest prawidłowy). Jednak charakter zmian zależy w pewnym stopniu od okresu choroby (16). W przypadkach wczesnych mogą występować obszary jednolitego przymglenia – tzw. mlecznej szyby lub słabo wysycone zmiany drobnoguzkowe zlokalizowane głównie w płatach dolnych i środkowych. W ostrych atakach o ciężkim przebiegu opisywano zlewające się plamiste zagęszczenia miąższowe. W postaci z rozwijającym się włóknieniem obok guzków pojawiają się zmiany gruboplamiste i/lub siateczkowate przechodzące w stanach zaawansowanego włóknienia w obraz „plastra miodu”.
Z obrazem zmian histopatologicznych, ściślej niż klasyczne radiogramy płuc, korelują zmiany stwierdzane w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości – HRCT (27). I tak obszary „mlecznej szyby” odpowiadają wczesnym postaciom ostrym, przebiegającym z wypełnieniem pęcherzyków płucnych przez makrofagi, drobne i większe zmiany guzkowe postaciom z tworzeniem się ziarniniaków a obraz siateczki i „plastra miodu” – włóknieniu.
Zmiany czynnościowe
Postać ostrą cechuje przejściowe obniżenie pojemności życiowej płuc (VC) i nasilonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) oraz hipoksemia pogłębiana przez wysiłek. W postaci przewlekłej uwidaczniają się różnie nasilone zmiany restrykcyjne z wyraźnym obniżeniem zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO) i obniżającą się, wraz z rozwojem włóknienia, podatnością tkanki płucnej (Cst). Czasami, jako wyraz zmian zapalnych toczących się w oskrzelach, można stwierdzić obniżenie przepływów w drobnych drogach oddechowych z podwyższeniem oporu oskrzelowego.
Inne badania
W postaci ostrej dość często można stwierdzić podwyższoną leukocytozę (nawet do 25 000/mm3) z przesunięciem w lewo w rozmazie białokrwinkowym, czasami z eozynofilią do 10%. Można też stwierdzić podwyższone stężenie immunoglobulin (z wyjątkiem IgE) a czasem obecność – nigdy w wysokim mianie – czynnika reumatoidalnego (7).
W surowicy krwi obecne są precypityny (zwykle klasy IgG) przeciwko antygenom wywołującym chorobę. Należy podkreślić, że dodatnie odczyny precypitacyjne nie stanowią o rozpoznaniu choroby a są jedynie wykładnikiem ekspozycji na badane antygeny - występują one również u osób zdrowych, narażonych na te antygeny (10, 21). Znaczenie diagnostyczne testów precypitacyjnych jest ograniczone również ze względu na niemożność wykrycia precypityn w przypadku ich ustąpienia po dostatecznie długim czasie od ustania narażenia na antygen lub metodologicznych problemów z laboratoryjnym opracowaniem diagnostycznych nowych, nietypowych antygenów.
Testy skórne z antygenami mają charakter dwufazowy: natychmiastowy i opóźniony (po 4-8 godz.), przypominający odczyn Arthusa: pojawia się rumień i obrzęk tkanki podskórnej. Ze względu na brak standaryzacji i odczyny krzyżowe między antygenami różnych bakterii nie są one stosowane rutynowo w diagnostyce AZPP, choć istnieją doniesienia, że w przypadku antygenów płuca rolnika mogą one odróżniać osoby chore od osób zdrowych narażonych na antygen (17).
Pomocnicze znaczenie diagnostyczne ma natomiast analiza składu komórek w płynie uzyskanym z płukania oskrzelikowo-pęcherzykowego (BAL). Zwykle stwierdza się zwiększoną bezwzględną liczbę jak i odsetek limfocytów (3-6 x w stosunku do osób zdrowych), ze wzrostem obu subpopulacji CD4 i CD8 jednak znaczniejszym CD8 co prowadzi do zmniejszenia stosunku CD4/CD8 poniżej jedności (26). W pierwszych tygodniach od wystąpienia ostrego epizodu można odnotować wzrost liczby neutrofili i komórek tucznych (13).
Patologia
Obraz histopatologiczny zmian w płucach zależy od okresu choroby (12). W fazie początkowej (godziny od ekspozycji na antygen) dochodzi do reakcji zapalnej w pęcherzykach płucnych związanej z napływem komórek: głównie granulocytów obojętnochłonnych i komórek tucznych wykazujących cechy degranulacji. W późniejszych okresach typowe są śródmiąższowe nacieki z limfocytów i komórek plazmatycznych zlokalizowane wokół małych oskrzeli i oskrzelików ale przede wszystkim w przegrodach międzypęcherzykowych. Mogą im towarzyszyć skupiska makrofagów w świetle pęcherzyków płucnych. Obok nacieków charakterystyczna jest obecność drobnych, nie ulegających martwicy ziarniniaków zbudowanych z komórek nabłonkowatych z lub bez obecności komórek olbrzymich Langhansa. Komórki olbrzymie mogą zawierać sfagocytowane antygeny organiczne lub ciałka dwójłomne, dość często rozproszone są również wśród nacieków limfocytarnych i z komórek plazmatycznych. W wielu wypadkach w blaszce właściwej ścian najmniejszych oskrzelików można znaleźć mające zdolność prezentacji antygenów komórki Langerhansa. Miejscami mogą być obecne zmiany przypominające złuszczające zapalenie pęcherzyków płucnych bądź zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP). U chorych z zaawansowanymi zmianami obecne jest śródmiąższowe włóknienie płuc o różnym stopniu nasilenia: od niewielkiego ogniskowego przybytku tkanki łącznej do zaawansowanego włóknienia z całkowitym zatarciem struktury płuc niemożliwym do odróżnienia od występującego w samoistnym śródmiąższowym włóknieniu płuc.
Rozpoznanie i różnicowanie
Rozpoznanie choroby można postawić na podstawie całości obrazu klinicznego i wyników badań dodatkowych opisanych powyżej u osoby, u której stwierdza się narażenie na wziewne antygeny organiczne.
Postać ostra choroby występująca u pracowników narażonych na duże stężenia pyłów organicznych np. obsługujących silosy zbożowe, wymaga różnicowania przede wszystkim z zatruciem spowodowanym działaniem toksyn, głównie grzybiczych ale i bakteryjnych, wywołujących objawy ogólnoustrojowe jednak nie powodujących zmian płucnych. Objawy te to: gorączka, dreszcze, bóle stawowo-mięśniowe, kaszel, uczucie ciasnoty w klatce piersiowej występujące 4-8 godz. po ekspozycji z towarzyszącym wzrostem neutrofilii obwodowej ale, w odróżnieniu od AZPP, bez zmian w obrazie radiologicznym płuc i z prawidłowymi wynikami: gazometrii, spirometrii i zdolności dyfuzyjnej tkanki płucnej dla tlenku węgla (DLCO). W przypadku krajów o wysokim stopniu uprzemysłowienia rolnictwa zespół toksycznego działania pyłów organicznych jest problemem występującym 30-50 razy częściej niż AZPP (30).
Postać przewlekła najczęściej wymaga różnicowania z sarkoidozą lub samoistnym włóknieniem płuc.
Za sarkoidozą przemawia brak objawów klinicznych, zmian osłuchowych nad polami płucnymi oraz prawidłowe wyniki badań czynnościowych mimo obecności zmian rozsianych w obrazie radiologicznym klatki piersiowej. Towarzyszące lub obecne w przeszłości powiększenie węzłów chłonnych wnęk i/lub śródpiersia występuje w sarkoidozie, nie w AZPP. Przewaga limfocytów CD4 nad CD8 w BALF przemawia za sarkoidozą, choć wynik taki nie ma znaczenia rozstrzygającego bowiem zdarzają się rzadkie przypadki sarkoidozy z przewagą komórek CD8 i przypadki AZPP z przewagą komórek CD4 (5). Należy dodać, że przechodzeniu AZPP w fazę włóknienia towarzyszy zwykle wzrost ilości komórek CD4 i normalizacja stosunku CD4/CD8 (2, 18). W obrazie histologicznym ziarniniaki sarkoidalne mają bardziej regularną budowę (komórki nabłonkowate i Langhansa otoczone limfocytami i komórkami plazmatycznymi), jest ich więcej, są obecne również w blaszce właściwej większych oskrzeli, natomiast nie obserwuje się rozległych limfocytarnych nacieków śródmiąższowych.
Przewlekła postać AZPP w fazie zaawansowanego włóknienia jest bardzo trudna do różnicowania z samoistnym śródmiąższowym włóknieniem płuc (IPF). Za AZPP może świadczyć wywiad narażenia na antygeny organiczne, zwłaszcza potwierdzony dodatnimi odczynami precypitacyjnymi, brak palców pałeczkowatych oraz podwyższenie limfocytozy w BALF przebiegające bez zwiększenia ilości neutrofili. Samo zwiększenie ilości neutrofili bez istotnego procentowego wzrostu limfocytów przemawia za IPF. Również obecność różnych autoprzeciwciał (z wyjątkiem czynnika reumatoidalnego) można stwierdzić w przebiegu IPF ale nie AZPP.
Leczenie
Podstawą leczenia jest przerwanie ekspozycji na wywołujące chorobę antygeny organiczne. Często wymaga to nie tylko zmiany rodzaju pracy ale i opuszczenia środowiska zamieszkania. Postać ostra zwykle nie wymaga dodatkowego postępowania, chyba że sama izolacja (zwykle hospitalizacja) nie powoduje poprawy wskaźników czynnościowych płuc. W tej sytuacji, oraz w przypadku postaci przewlekłej, stosuje się sterydy doustne rozpoczynając zwykle od średnich dawek (np. 40 mg/d Enkortonu) do czasu uzyskania maksymalnej poprawy co przeważnie wynosi ok. 2 tyg. a następnie redukuje się stopniowo dawkę stosowanego leku aż do całkowitego jego odstawienia w przeciągu 6-8 tyg. W przypadku postaci przewlekłej u chorego, który pozostaje w narażeniu na antygeny wywołujące chorobę (zwykle z powodu niemożności zmiany miejsca zamieszkania) często istnieje konieczność przewlekłej sterydoterapii niewielkimi dawkami leku (np. Enkorton 7,5-10 mg/d) zapobiegającej systematycznemu pogarszaniu się funkcji płuc.
Skuteczność leczenia wziewnymi preparatami kortykosterydów nie jest dostatecznie udokumentowana. Pacjenci z towarzyszącymi objawami obturacji i udokumentowaną nadreaktywnością oskrzeli powinni otrzymywać wziewne?b2-mimetyki.
Piśmiennictwo
1. Campbell J.M.: BMJ 1932, 2:1143-1151.
2. Costabel U. et al.: Chest 1984, 85:514-518.
3. Dakhama A., et al.: Eur. Respir. J. 1996, 9:1456-1462.
4. Doherty T.M.: Curr. Opin. Imnol. 1995, 7:400-404.
5. Drent M. et al.: Sarcoidosis Vasc. Diffuse Dis. 1997, 14:31-38.
6. Emanuel D.A. et al.: Am. J. Med. 1964, 37:392-396.
7. Fink J.N.: J. Allergy Clin. Immunol. 1984, 47:1-10.
8. Fink J.N.: Clin. Chest Med. 1992, 13:303-309.
9. Grant I.N.B. et al.: Br. Med. J. 1972, 1:530-534.
10. Gruchow H.W. et al.: Am. Rev. Respir. Dis. 1981, 124:411-415.
11. Gudmundsson G., Hunninghake G.W.: J. Clin. Invest. 1997, 99:2386-2390.
12. Hammar S.P.: Extrinsic Allergic Alveolitis [W:] Dail D.H., Hammar S.P. Pulmonary Pathology 1994, 597-614 Springer-Verlag New York Inc.
13. Haslam P.L. et al.: Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 135:35-47.
14. Jamison S.G., Hopkins J.: N Ore Med. Surg. 1941, 93:580-582.
15. Madsen D. et al.: Am. Rev. Respir. Dis. 1976, 113:171-174.
16. Mokare S. et al.: Chest 1985, 87:460-466.
17. Morell F. et al.: Chest 1985, 87:202-205.
18. Murayama J. et al.: Chest 1993, 104:38-43.
19. Patterson R. et al.: Am. Rev. Respir. Dis. 1979, 120:1113-1118.
20. Pearsall H.R. et al.: Bull. Mason. Clin. 1960, 14:127-137.
21. Pepys J. et al.: Thorax 1962, 17:366-374.
22. Salvaggio J.E. et al.: Chest 1979, 75(Suppl):270-274.
23. Schuyler M. et al.: Cell. Immunol. 1997, 177:169-175.
24. Schuyler M., Salvaggio J.: Semin. Respir. Med. 1984, 5:246-254.
25. Selman M.: Hypersensitivity pneumonitis [W:] Schwartz M.I., King T.E. Interstitial Lung Disease 1998, 393-422 B.C. Decker Inc. Hamilton, Ontario.
26. Semenzato G. et al.: J. Immunol. 1986, 137:1164-1172.
27. Silvers F. et al.: Radiology 1989, 173:441-445.
28. Suga M.et al.: Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis. 1997, 14:131-138.
29. Swisher S.G. et al.: Am. J. Respir. Cell Moll. Biol. 1993, 8:486-492.
30. Von Essen S. et al.: Chest 1999, 116:1452-1458.
31. Yoshizawa Y. et al.: J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 103:315-320.
Postępy Nauk Medycznych 1/2001
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych