漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 1/2001, s. 36-41
Martyna Wierzbicka
Grzybica kropidlakowa p艂uc (Aspergiloza)
Pulmonary aspergillosis
I Klinka Gru藕licy i Chor贸b P艂uc Instytutu Gru藕licy i Chor贸b P艂uc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Ku艣
Streszczenie
Grzybic臋 kropidlakow膮 najcz臋艣ciej wywo艂uje Aspergillus fumigatus. W zale偶no艣ci od stanu immunologicznego chorego mog膮 wyst臋powa膰 r贸偶ne postacie od postaci alergicznej poprzez rozw贸j grzybniaka w przetrwa艂ych jamach do postaci inwazyjnych u chorych ze zmniejszon膮 odporno艣ci膮.
Summary
Three major categories aspergillus lung diseases exist. These are hypersenstivity lung disease – alergic bronchopulmonary aspergillosis, noninvasive infection – aspergilloma in well-estabilished lung cavities and invasive infectins acute or chronic necrotising aspergillosis.
S艂owa kluczowe: grzybica p艂uc, aspergiloza.
Grzybic臋 kropidlakow膮 najcz臋艣ciej wywo艂uje Aspergillus fumigatus, znacznie rzadziej inne gatunki kropidlaka, jak A. niger, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. clavatus.
Aspergillus fumigatus jest szeroko rozpowszechniony w przyrodzie, ro艣nie na rozk艂adaj膮cych si臋 produktach pochodzenia ro艣linnego i obficie zarodnikuje. Obfite zarodnikowanie, ma艂y aerodynamiczny rozmiar zarodnik贸w wielko艣ci 2,5-3,5 um, zdolno艣膰 do przetrwania w szerokim zakresie temperatur umo偶liwia po zainhalowaniu, dotarcie do p臋cherzyk贸w p艂ucnych. Wrotami zaka偶enia s膮 przede wszystkim drogi oddechowe i najcz臋艣ciej zaj臋tym narz膮dem s膮 p艂uca. Zaka偶enie mo偶e by膰 wprowadzone w czasie zabieg贸w chirurgicznych, przez zaka偶one narz臋dzia, protezy, po zabiegach na otwartym sercu, powoduj膮c infekcje uog贸lnione z zaj臋ciem serca, nerek, m贸zgu i ko艣ci. W zale偶no艣ci od stanu immunologicznego chorego mog膮 wyst臋powa膰 r贸偶ne postacie grzybicy kropidlakowej, od postaci alergicznej poprzez rozw贸j grzybniaka w przetrwa艂ych jamach do postaci inwazyjnej i semi inwazyjnej u chorych ze zmniejszon膮 odporno艣ci膮.
Inwazyjna aspergiloza p艂uc (IAP)
Cz臋sto艣膰 IAP wzros艂a znacznie w ci膮gu ostatnich dziesi臋cioleci i jest to zwi膮zane z narastaj膮c膮 liczb膮 chorych leczonych immunosupresyjnie.
Same grzyby wykazuj膮 pewne w艂a艣ciwo艣ci, kt贸re przy zaburzonych mechanizmach obronnych sprzyjaj膮 i nasilaj膮 ich inwazj臋. Zarodniki kropidlaka s膮 cz臋sto inhalowane do drzewa oskrzelowego z powietrza otaczaj膮cego. U zdrowych ludzi makrofagi p艂ucne s膮 zdolne do zabicia zarodnik贸w i zapobiegaj膮 ich kie艂kowaniu. S膮 one pierwsz膮 lini膮 obrony przed rozwojem grzybni w tkance p艂ucnej. (5) U os贸b z uszkodzon膮 funkcj膮 makrofaga (u chorych po transplantacjach i leczonych sterydami) dochodzi do kie艂kowania zarodnik贸w. W rozwijaj膮cej si臋 grzybni powstaj膮 toksyczne metabolity dla gospodarza jak elastaza, ponadto A. fumigatus i flavus produkuj膮 rozpuszczalny w wodzie czynnik kt贸ry redukuje aktywacj臋 komplementu zmniejszaj膮c wi膮zanie si臋 C3b komplementu z kom贸rk膮 grzyba. Hamowanie opsonizacji sprzyja prze偶yciu zarodnik贸w w organizmie gospodarza. Nast臋pny metabolit gliotoksyna produkowana przez A. fumigatus hamuje przyczepno艣膰 i fagocytoz臋 makrofag贸w oraz zmniejsza cytotoksyczn膮 odpowied藕 kom贸rek T (9, 19, 29, 31). Natomiast restryktocyna, niskocz膮steczkowy czynnik wytwarzany przez zarodniki hamuje migracj臋 i zmniejsza produkcj臋 rodnik贸w tlenowych przez leukocyty wieloj膮drzaste. Przy sprawnych mechanizmach obronnych cz艂owieka po inhalacji zarodniki A. fumigatus zostaj膮 zniszczone i nie dochodzi do niszczenia tkanki p艂ucnej. Przy masywnej ekspozycji i przy niesprawnej funkcji makrofaga dochodzi do rozwoju grzybni a nast臋pn膮 lini臋 obrony stanowi膮 leukocyty wieloj膮drzaste i monocyty krwi obwodowej, kt贸re zabijaj膮 strz臋pki grzybni. W wypadku neutropenii, czy uszkodzonej funkcji neutrofil贸w dochodzi do inwazji grzyb贸w (4,16,17). W tych zmienionych warunkach substancje wytwarzane przez grzyby nasilaj膮 zjawisko niszczenia tkanek gospodarza, inwazj臋 tkanki 艣rodmi膮偶szowej p艂uc i inwazj臋 naczy艅 p艂ucnych. Na koniec dochodzi do powstania zawa艂贸w, ognisk martwicy i krwiopochodnego rozsiewu. Najcz臋艣ciej na inwazyjn膮 aspergiloz臋 p艂uc zachorowuj膮 chorzy na ostr膮 bia艂aczk臋, ch艂oniaki, anemi臋 aplastyczn膮,chorzy po przeszczepach szpiku kostnego z przed艂u偶aj膮c膮 si臋 neutropeni膮, chorzy leczeni kortykosteroidami na chemioterapii i z przewlek艂膮 chorob膮 ziarniniakow膮.
Przed艂u偶aj膮ca si臋 neutropenia jest g艂贸wnym czynnikiem ryzyka powstawania IAP u chorych z ostr膮 bia艂aczk膮 szpikow膮 (11). Gerson opisa艂 chorych u kt贸rych neutropenia trwa艂a 28 dni, u 7 na 13 rozwin臋艂a si臋 IAP. Nat臋pnym czynnikiem jest kortykoterapia, kt贸ra hamuje destrukcj臋 zarodnik贸w przez makrofagi oraz zmniejsza migracj臋 neutrofili, tak wi臋c sterydy hamuj膮 zar贸wno makrofagow膮 jak i neutrofilow膮 lini臋 obrony. U chorych z przewlek艂膮 chorob膮 ziarniniakow膮 wyst臋puj膮 nawracaj膮ce ropne infekcje powodowane przez r贸偶ne mikroorganizmy w tym r贸wnie偶 wywo艂ane przez grzyby. W tej genetycznie uwarunkowanej chorobie zaburzenie dotyczy braku na cytochromie b 558 komponentu dla produkcji anionu nadtlenkowego. Jest to modelowy przyk艂ad zaburze艅 funkcji neutrofila, kt贸ry prowadzi do powstania IAP (16).
Najcz臋stszymi objawami IAP jest gor膮czka, kaszel, cz臋sto b贸l w klatce piersiowej, a przy du偶ej rozleg艂o艣ci zmian narastaj膮ca duszno艣膰, czasem bywaj膮 krwioplucia. W niekt贸rych przypadkach obraz kliniczny manifestuje si臋 objawami ostrej zatorowo艣ci p艂ucnej z gwa艂townym b贸lem w klatce piersiowej, gor膮czk膮, tachykardi膮, tarciem op艂ucnej i krwiopluciami. Te objawy s膮 wt贸rne do zaj臋cia naczy艅 przez grzyby z powstaniem krwotocznych zawa艂贸w p艂uc (20).
W preparatach histopatologicznych zwraca uwag臋 przechodzenie grzybni przez bariery anatomiczne. Charakterystyczne jest zaj臋cie naczy艅. Obserwuje si臋 ogniska zawa艂u p艂uc wt贸rne do zaj臋cia naczy艅 przez strz臋pki grzybni prowadz膮ce do powstania zakrzep贸w i martwicy. Zmiany histopatologiczne s膮 zale偶ne od post臋pu choroby, stwierdza si臋 odoskrzelowe aspergilozowe zapalenie p艂uc z martwic膮, ropnie pros贸wkowe, formowanie du偶ych ropni. W zmianach p艂ucnych obserwuje si臋 bardziej zaj臋cie 艣rodmi膮偶szu ni偶 zaj臋cie du偶ych oskrzeli. Grzybnia penetruje przez 艣cian臋 oskrzeli z charakterystycznymi poprzecznymi przegrodami dychotomicznie rozga艂臋zionych nitek.
W ostatnich latach opisano now膮 posta膰 inwazyjnej aspergilozy dotycz膮c膮 drzewa oskrzelowego bez inwazji naczy艅 p艂ucnych. Kramer i wsp. zwr贸cili uwag臋 na mo偶liwo艣膰 powstania aspergilozowego wrzodziej膮cego zapalenia tchawicy i oskrzeli u chorych po transplantacji p艂uc. Jest to szczeg贸lna sytuacja gdy zniesiony jest odruch kaszlowy poni偶ej zespolenia tchawicy lub oskrzeli, uszkodzony jest klirans rz臋skowy i stosowana jest immunosupresja. Prawdopodobnie ten zesp贸艂 jest wczesn膮 form膮 IAP i nierozpoznany mo偶e ulec rozsiewowi i mo偶e by膰 艣miertelny (21). Ferrecsi i wsp. (10)opisali 9 przypadk贸w IAP dr贸g oddechowych por贸wnuj膮c obraz radiologiczny, CT i obraz histopatologiczny zmian. Rozpoznanie tej postaci aspergilozy polega na stwierdzeniu mycelialnych form Aspergillus si臋gaj膮cych g艂臋boko do b艂ony podstawnej oskrzeli w odr贸偶nieniu od alergicznej postaci aspergilozy gdzie zmiany grzybicze s膮 stwierdzane w 艣wietle oskrzeli i sk艂adaj膮 si臋 z czop贸w 艣luzowych eozynofilii i strz臋pk贸w grzyb贸w.
Obraz radiologiczny IAP bywa r贸偶norodny. Najcz臋艣ciej odpowiada odoskrzelowemu zapaleniu p艂uc, cz臋sto jest rozsiew do obu p艂uc, W naciekach p艂ucnych szybko jest widoczny rozpad. Na pocz膮tku choroby mog膮 by膰 pojedyncze lub mnogie guzki. Wczesne zmiany pod postaci膮 drobnych guzk贸w w oko艂o 10% przypadk贸w mog膮 by膰 niewidoczne w konwencjonalnym badaniu radiologicznym klatki piersiowej, natomiast mog膮 by膰 widoczne w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczo艣ci (HRCT). W HRCT wczesne zmiany guzkowe daj膮 charakterystyczny obraz nacieku z ob艂oczkowatymi zmianami wok贸艂 nacieczenia „halo”. Zmiany o typie halo maj膮 mniejsz膮 g臋sto艣膰 ni偶 centralne zmiany guzkowe, ale wi臋ksz膮 g臋sto艣膰 od powietrza. W badaniu histopatologicznym rdze艅 zmian guzkowych odpowiada skoagulowanej martwicy a halo warstwie krwotocznej, lub warstwie fibryny i reakcji o mniejszej g臋sto艣ci wok贸艂 zmian zapalnych. Nast臋pnie obserwuje si臋 charakterystyczn膮 progresj臋 z licznymi puszystymi guzkami lub naciekami, kt贸re przechodz膮 w zmiany jamiste lub tworz膮 charakterystyczne p贸艂ksi臋偶yce. Zmiana typu halo wyprzedza powstanie jamy czy formowanie p贸艂ksi臋偶yca na 1-2 tygodni i wyst臋puje oko艂o 22 dnia aplazji szpiku.U chorych z grup najwy偶szego ryzyka stwierdzenie zmian naciekowych ze stref膮 halo na obwodzie upowa偶nia do wdro偶enia empirycznego leczenia IAP. W przypadku IAP drzewa oskrzelowego bez zaj臋cia naczy艅 obserwowane s膮 w CT wysokiej rozdzielczo艣ci zmiany pod postaci膮 przyoskrzelowych konsolidacji drobnych guzk贸w, zaj臋cie centralne p艂at贸w, bywa widoczny obraz mro偶onej szyby oraz rozsiane rozstrzenia oskrzeli (21, 22).
Ustalenie rozpoznania IAP jest cz臋sto bardzo trudne, obraz kliniczny jest niespecyficzny a odczyn precypitacyjny z antygenami Aspergillus jest zwykle ujemny. Pomocne w rozpoznaniu jest stwierdzenie strz臋pk贸w grzybni w preparatach mikroskopowych lub dodatnich posiew贸w z pop艂uczyn oskrzelowo- p臋cherzykowych. Pewnym rozpoznaniem jest obecno艣膰 typowych dla Aspergillus poprzecznie podzielonych dychotomicznie rozga艂臋zionych strz臋pk贸w grzybni w materiale tkankowym najlepiej uwidocznionych przy barwieniu metod膮 srebrzenia. Stan chorych cz臋sto nie pozwala na agresywn膮 diagnostyk臋 z wykonaniem biopsji p艂uca. Pomocne w rozpoznaniu IAP bywa stwierdzenie antygenu kropidlaka w surowicy krwi chorych (6).
Leczenie IAP polega na do偶ylnym podawaniu amfoterycyny B w dawce 1mg/kg.m.c./d. Od szybko艣ci rozpocz臋cia leczenia zale偶y skuteczno艣膰 leczenia. U chorych z neutropeni膮 pe艂n膮 dawk臋 nale偶y osi膮gn膮膰 w ci膮gu 48 godzin w innych przypadkach do pe艂nej dawki dochodzi si臋 w ci膮gu 120 godzin. Leczenie powinno by膰 prowadzone minimum 6 tygodni do czasu cofni臋cia si臋 zmian radiologicznych (w badaniu CT) (2,13). Lipidowe postacie amfoterycyny B s膮 du偶o lepiej tolerowane od konwencjonalnej postaci tego leku, stosowane s膮 w dawkach 3-5mg/kg.m.c./d.(1). U chorych u kt贸rych jest przeciwskazane stosowanie amfoterycyny B bywa czasem skuteczne leczenie itrakonazolem w dawce 400-600 mg/d (7). Chorzy z neutropeni膮 mog膮 mie膰 nawroty choroby przy nast臋pnym stosowaniu lek贸w cytotoksycznych. Proponowane jest w贸wczas podawanie ponowne amfoterycyny B na 48 godzin przed rozpocz臋ciem leczenia cytostatykami do czasu wyr贸wnania neutropenii. U chorych z neutropeni膮 i gor膮czk膮 trwaj膮c膮 ponad 96 godzin nie reaguj膮c膮 na leczenie antybiotykami o szerokim spektrum powinno by膰 stosowane leczenie empiryczne amfoterycyn膮 B przy niepe艂nym potwierdzeniu rozpoznania. U chorych u kt贸rych IAP jest zlokalizowana do jednego ogniska, po wst臋pnym leczeniu amfoterycyn膮 B czy itrakonazolem stosowane bywa wyci臋cie zmian co mo偶e zapobiega膰 nawrotom przy konieczno艣ci ponownego stosowania cytostatyk贸w a szczeg贸lnie u chorych, kt贸rzy maj膮 by膰 poddani przeszczepowi szpiku kostnego (23).
Przewlek艂a martwicza posta膰 aspergilozy (PMPA)
Przewlek艂a jamista posta膰 grzybicy kropidlakowej p艂uc zosta艂a po raz pierwszy wyodr臋bniona w 1981 r. przez Geftera i wsp. jako semiinwazyjna aspergiloza p艂uc (semi-invasive pulmonary aspergillosis) (12), a nast臋pnie w 1982 roku Binder i wsp. nazwali t臋 posta膰 grzybicy kropidlakowej przewlek艂膮 martwicz膮 aspergiloz膮 p艂uc (chronic necrotizing pulmonary aspergillosis)(3). W literaturze obydwie nazwy maj膮 swoich zwolennik贸w. Semiinwazyjna podkre艣la, 偶e proces jest 艂agodniejszy od postaci inwazyjnej i dotyczy os贸b z mniejszymi zaburzeniami odporno艣ci kom贸rkowej, ni偶 w postaci inwazyjnej, a nazwa przewlek艂a martwicza podkre艣la przewlek艂y charakter choroby z post臋puj膮c膮 martwic膮 tkanki p艂ucnej.W przebiegu tej postaci dochodzi do powstania destrukcji tkanki p艂ucnej w odr贸偶nieniu od postaci inwazyjnej bez cech zaj臋cia naczy艅 p艂ucnych.
Ta posta膰 grzybicy powoduje zwykle wolno post臋puj膮ce zmiany naciekowe w p艂ucach z powstawaniem jam, w kt贸rych cz臋sto nast臋pnie tworz膮 si臋 grzybniaki. Brak innej poza grzybami flory patogennej, a zw艂aszcza powstawanie grzybniak贸w u艂atwia rozpoznanie.
Opisane przez Geftera i wsp. przypadki semiinwazyjnej aspergilozy p艂uc dotyczy艂y chorych u kt贸rych wcze艣niej nie stwierdzono zmian jamistych w tym u 2 z 5 chorych rozw贸j choroby poprzedza艂y zmiany w艂贸kniste po radioterapii, w jednym przypadku i w przebiegu sarkoidozy w drugim przypadku. U 4 chorych stwierdzono niewielkie obni偶enie odporno艣ci.W badaniach histopatologicznych specymen贸w sekcyjnych i operacyjnych stwierdzono intensywne zmiany zapalne ostre i przewlek艂e w 艣cianach jam z cechami w艂贸knienia wok贸艂 jam, a na obw贸d od jam intensywne zapalenie p臋cherzyk贸w i w艂贸knienie 艣r贸dmi膮偶szowe. W jamie obecne by艂y typowe strz臋pki grzybni z przyleganiem do 艣ciany jamy. W 偶adnym przypadku nie stwierdzono zaj臋cia naczy艅 p艂ucnych przez grzyby(12).
Binder zdefiniowa艂 przewlek艂膮 martwicz膮 posta膰 aspergilozy (PMPA) jako przewlek艂y powolny proces zapalny spowodowany przez grzyby z rodzaju Aspergillus, kt贸ry doprowadza do powstania jamistych zmian w p艂ucach
PMPA najcz臋艣ciej wyst臋puje z miernego stopnia upo艣ledzeniem odporno艣ci. Najcz臋艣ciej dotyka chorych z lokalnymi w p艂ucach zaburzeniami odporno艣ci spowodowanymi takimi chorobami jak: reumatoidalne zapalenie staw贸w (RZS), zesztywniaj膮ce zapalenie staw贸w kr臋gos艂upa (ZZSK), sarkoidoza w fazie w艂贸knienia, stan po przebytej gru藕licy p艂uc czy przewlek艂a obturacyjna choroba p艂uc (POCHP). Ponadto usposabia do wystpienia PMPA przewlek艂a kortykoterapia, wyniszczenie, cukrzyca i alkoholizm.
Binder opisa艂 4 w艂asne przypadki i zebra艂 dalszych 22 przypadki wcze艣niej opisane, kt贸rych przebieg kliniczny, zmiany radiologiczne oraz badania mykologiczne spe艂nia艂y kryteria PMPA. Wi臋kszo艣膰 chorych by艂a w 艣rednim wieku powy偶ej 40 roku 偶ycia. U 19 chorych (73%) PMPA by艂o poprzedzone inn膮 chorob膮 p艂uc: George i wsp. zwr贸cili uwag臋 na wysok膮 艣miertelno艣膰 PMPA u chorych z pochp i 艂膮cznego podawania steryd贸w(13). Zainhalowane zarodniki s膮 藕le eliminowane a uszkodzone sterydami makrofagi nie zapobiegaj膮 rozwojowi grzybni. Rimland zwr贸ci艂 uwag臋 na uszkodzenie funkcji makrofaga przez alkohol etylowy (27). Natomiast w przebiegu cukrzycy dochodzi do os艂abienia funkcji fagocytarnej leukocyt贸w wieloj膮drzastych, kt贸re zabijaj膮 strz臋pki grzybni.
Przebieg kliniczny zwykle jest powolny, objawy trwaj膮 od kilku miesi臋cy, a nawet mog膮 wyst臋powa膰 powy偶ej 2 lat. Objawy nie s膮 specyficzne dla tej choroby. Zwykle wyst臋puje kaszel z ropnym cz臋sto masywnym wykrztuszaniem, stopniowym os艂abieniem, spadkiem masy cia艂a. Objawom tym cz臋sto towarzysz膮 stany podgor膮czkowe i og贸lne rozbicie. Czasem wyst臋puj膮 krwioplucia. W obrazie radiologicznym najcz臋艣ciej powstaj膮 nacieki w g贸rnych p艂atach p艂uc z tendencj膮 do powstawania jam, w kt贸rych cz臋sto tworz膮 si臋 grzybniaki. Wyst臋powanie pogrubienia op艂ucnej przylegaj膮cej do zaj臋tego mi膮偶szu p艂ucnego mo偶e by膰 wczesnym sygna艂em zaka偶enia Aspergillus.
W tej postaci grzybicy zwykle dodatni jest odczyn precypitacji z antygenami Aspergillus a w preparatach z plwociny, wydzieliny oskrzelowej, z biopsji p艂uc, specymen贸w operacyjnych, czy sekcyjnych stwierdza si臋 strz臋pki grzybni Aspergillus a w hodowli najcz臋艣ciej A. fumigatus, znacznie rzadziej A. flavus, A. niger czy inne rodzaje kropidlaka. Dla pe艂nego rozpoznania PMPA konieczne jest wykluczenie innych przewlek艂ych chor贸b kt贸re tworz膮 nacieki z rozpadem. Przede wszystkim nale偶y wykluczy膰 gru藕lic臋, nowotw贸r p艂uc, przewlek艂e infekcje bakteryjne, zw艂aszcza wywo艂ane przez beztlenowce, a w krajach w kt贸rych wyst臋puj膮 inne przewlek艂e grzybice jak histoplazmoza, czy kokcydioidomikoza, r贸wnie偶 i te choroby. Cz臋sto wi臋c chorzy s膮 leczeni antybiotykami a czasem przeprowadzane jest nawet kilkakrotne leczenie przeciwgru藕licze z powodu post臋pu zmian w p艂ucach. U wi臋kszo艣ci chorych obserwuje si臋 podwy偶szon膮 leukocytoz臋 i znacznie podwy偶szone opadanie krwinek czerwonych.
Przewlek艂a martwicza posta膰 aspergilozy p艂uc nie leczona wolno post臋puje, zmiany przez ci膮g艂o艣膰 mog膮 zaj膮膰 ca艂e p艂uco, przej艣膰 na drugie p艂uco, zaj膮膰 op艂ucn膮, 艣cian臋 klatki piersiowej i 艣r贸dpiersie (3, 25). Przechodzenie zmian przez ci膮g艂o艣膰, zaj臋cie 艣r贸dmi膮偶szu, bez krwiopochodnego rozsiewu jest prawdopodobnie zwi膮zane z ma艂膮 wirulencj膮 grzyb贸w z rodzaju Aspergillus i lokalnych zaburze艅 odporno艣ci.
Leczenie przewlek艂ej martwiczej postaci aspergilozy p艂uc jest prowadzone lekami przeciwgrzybiczymi jak amfoterycyna B czy itrakonazol. Czasem konieczna jest resekcja martwiczych zmian w p艂ucach. Je偶eli choroba rozpoznana jest p贸藕no i dosz艂o do znacznej rozleg艂o艣ci zmian wyniki leczenia mog膮 by膰 niepomy艣lne. Itrakonazol jako lek mniej toksyczny od amfoterycyny B i lepiej penetruj膮cy do zmian martwiczych, a w cz臋艣ci przypadk贸w korzystny w leczeniu grzybniak贸w mo偶e by膰 lekiem z wyboru w leczeniu tej postaci grzybicy kropidlakowej (7, 28). Elliott opisa艂 przypadek PMPA wyleczony itrakonazolem z ust膮pieniem grzybniaka (8). Nale偶y jednak pami臋ta膰 o ograniczeniach przy stosowaniu itrakonazalu, kt贸ry jest lekiem tylko w postaci doustnej. Zaburzenia wch艂aniana, choroby przewodu pokarmowego i stosowanie H2 bloker贸w wyra藕nie zmniejszaj膮 a wr臋cz mog膮 powodowa膰 nieskuteczno艣膰 kuracji prowadzonej itrakonazolem. Nowa posta膰 itrakonazolu w po艂膮czeniu z cyklodekstryn膮 mo偶e by膰 stosowana doustnie i do偶ylnie. W postaci doustnej cyklodeskstryna poprawia wch艂anianie itrakonazolu. Dawka itrakonazolu wynosi 400 mg na dob臋 w dw贸ch podzielonych dawkach. Dawka amfoterycyny B wynosi od 0,5 mg do 1 mg /kg m. c na dob臋. Czas leczenia nie powinien by膰 kr贸tszy ni偶 6 tygodni, powinien trwa膰 do czasu ust膮pienia objaw贸w klinicznych i wyra藕nej poprawy radiologicznej. Czasem leczenie jest prowadzone przez kilka miesi臋cy. W cz臋艣ci przypadk贸w stosowane jest uzupe艂niaj膮ce leczenie chirurgiczne, resekcja zmienionej tkanki p艂ucnej w raz z grzybniakiem. Korzystne jest r贸wnie偶 prowadzenie leczenia kombinacj膮 lek贸w amfoterycyn膮 B z flucytozyn膮. W cz臋艣ci przypadk贸w dochodzi do nawrot贸w i ostateczny wynik jest niepomy艣lny. Choroba nie leczona post臋puje i doprowadza do zej艣cia 艣miertelnego.
Grzybniak kropidlakowy
Jest najcz臋stsz膮 postaci膮 grzybicy, rozwija si臋 w przetrwa艂ych jamach w p艂ucach. Z chor贸b, w przebiegu kt贸rych dochodzi do rozwoju grzybniaka na pierwszym miejscu nale偶y wymieni膰 gru藕lic臋, nast臋pnie w艂贸kninie g贸rnych p艂at贸w w przebiegu zesztywniaj膮cego zapalenia staw贸w kr臋gos艂upa, sarkoidoz臋, jam臋 po ropniu p艂uca, rozstrzenia oskrzeli, zawa艂 p艂uca i p臋cherze rozedmowe. Histologicznie masa grzybniaka sk艂ada si臋 ze spl膮tanego mycelium, zar贸wno z martwych jak i 偶ywych element贸w, fibryny, 艣luzu, z roz艂o偶onych element贸w krwinek, nab艂onka i mas bezpostaciowych.
Rozpoznanie ustala si臋 na podstawie charakterystycznego obrazu radiologicznego i obecno艣ci przeciwcia艂 przeciw antygenom A. fumigatus badanych metod膮 podw贸jnej dyfuzji w 偶elu agarowym lub immunoelektroforezy przeciwnej. Z plwociny zwykle hoduje si臋 liczne kolonie A. fumigatus, a w preparatach z wykrztuszanych grudek stwierdza si臋 strz臋pki grzybni. Grzybniaki g艂贸wnie wyst臋puj膮 w g贸rnych p艂atach, mog膮 by膰 pojedyncze lub mnogie. Obraz radiologiczny przedstawia najcz臋艣ciej cie艅 okr膮g艂y lub owalny w jamie w p艂ucu z r膮bkiem powietrznym pomi臋dzy grzybniakiem a 艣cian膮 jamy. Obraz ten jest lepiej widoczny na zdj臋ciach warstwowych. Podobny obraz mo偶na rzadko obserwowa膰 w naciekach gru藕liczych z rozpadem, w rozpadaj膮cych si臋 nowotworach,w ogniskach martwicy w zawa艂ach p艂uc i przy obecno艣ci skrzepu krwi w jamie.
Przebieg kliniczny mo偶e by膰 r贸偶norodny. Grzybniak mo偶e utrzymywa膰 si臋 w jamie nie zmieniaj膮c wielko艣ci, cz臋sto powi臋ksza si臋 a razem z nim powi臋ksza si臋 jama. Grzybniaki w 5-10% przypadk贸w obumieraj膮 samoistnie, a czasem ulegaj膮 zaka偶eniu powoduj膮c ropnie p艂uc. Najcz臋stszymi objawami s膮 krwioplucia od niewielkich sporadycznych do krwotok贸w p艂uc zagra偶aj膮cych 偶yciu (20).
Leczenie. Najskuteczniejsz膮 metod膮 leczenia jest resekcja zmienionej tkanki p艂ucnej wraz z grzybniakiem. U chorych, u kt贸rych jest zbyt wielkie ryzyko zabiegu operacyjnego z powodu niewydolno艣ci oddechowej, rozleg艂o艣ci zmian w p艂ucach, serca p艂ucnego, stosowane jest leczenie polegaj膮ce na usuwaniu masy grzybniaka przez torakoskop wprowadzony do jamy w znieczuleniu miejscowym. W pojedynczych przypadkach skuteczne bywa leczenie itrakonazolem w dawce 200-400 mg/dob臋 przez okres 6-9 miesi臋cy leczenia. W przypadkach obfitych krwioplu膰 u chorych nie kwalifikuj膮cych si臋 do zabiegu operacyjnego wykonuje si臋 embolizacj臋 t臋tnic oskrzelowych, a w nag艂ych krwotokach tamponad臋 przezoskrzelow膮 cewnikiem Fogarty.
Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-p艂ucna
Jest to choroba spowodowana miejscow膮 reakcj膮 immunologiczn膮 na kolonizacj臋 drzewa oskrzelowego przez grzyby. Patogeneza choroby nie jest w pe艂ni jasna. Uwa偶a si臋 偶e u chorych na astm臋 u kt贸rych jest upo艣ledzone oczyszczanie drzewa oskrzelowego mo偶e dochodzi膰 do zatrzymania na powierzchni nab艂onka oskrzelowego zainhalowanych zarodnik贸w grzyb贸w. Uwolnione z zarodnik贸w niskocz膮steczkowe alergeny rozpuszczalne w wodzie mog膮 w ma艂ym st臋偶eniu przechodzi膰 przez warstw臋 nab艂onka oskrzelowego. U os贸b atopowych te ma艂e st臋偶enia antygenu mog膮 pobudza膰 subpopulacj臋 limfocyt贸w Th2. Pobudzone limfocyty Th2 produkuj膮 cytokiny w tym IL4, IL5. IL4 pobudza powstawanie IgE. Przeciwcia艂a IgE mediuj膮 reakcj臋 typu natychmiastowego nasilaj膮c skurcz oskrzeli. IL5 nasila powstawanie leukocyt贸w kwasoch艂onnych z kom贸rek prekursorowych w szpiku, stymuluje ich dojrzewanie w miejscu zapalenia. IL4 i IL5 wyd艂u偶aj膮 czas prze偶ycia eozynofili co sprzyja ich akumulacji w tkankach. IL5 dzia艂a ponadto chemotaktycznie i stymuluj膮co na degranulacj臋 eozynofili. Migracja eozynofili z 艂o偶yska naczyniowego do tkanek do 艣ciany oskrzela odbywa si臋 przy udziale cz膮steczek przylegania selektyn i integryn. Aktywowane eozynofile uwalniaj膮 z ziarnisto艣ci g艂贸wne bia艂ko zasadowe (MBP), bia艂ko kationowe (ECP), peroksydaz臋 (EPO), neurotoksyn臋 (EPX/EDN), kryszta艂y bia艂ka Charcot-Leydena (CLC), kt贸re to substancje powoduj膮 destrukcj臋 tkanki p艂ucnej (25).
W rozwijaj膮cej si臋 grzybni powstaj膮 toksyczne metabolity dla gospodarza; elastaza, alkaliczna elastolityczna proteaza, nasilaj膮 destrukcj臋 tkanki p艂ucnej, oraz substancje, kt贸re sprzyjaj膮 prze偶yciu zarodnik贸w w drzewie oskrzelowym jak czynnik hamuj膮cy opsonizacj臋, czy restriktocyna, pochodna mitogiliny, kt贸ra hamuje migracje neutrofili i uwalnianie wolnych rodnik贸w. Dochodzi do bardzo du偶ego nagromadzenia antygen贸w A. fumigatus co powoduje aktywacj臋 odpowiedzi immunologicznej zar贸wno Th1 jak i Th2 zale偶nej z powstawaniem przeciwcia艂 IgA,IgG i IgE. Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-p艂ucna (AAOP) mo偶e wyst臋powa膰 ju偶 we wczesnym dzieci艅stwie u m艂odzie偶y i doros艂ych chorych na astm臋 atopow膮.
Kliniczne objawy choroby to: duszno艣膰 z objawami spastycznymi, kaszel z wykrztuszaniem ropnej plwociny, czasem z wykrztuszaniem brunatnych czop贸w, w kt贸rych s膮 obecne strz臋pki grzybni, gor膮czka, b贸le w klatce piersiowej, og贸lne z艂e samopoczucie. Objawom tym towarzysz膮 zmiany naciekowe w p艂ucach jednostronne lub obustronne. Czasem objawy kliniczne s膮 stosunkowo niewielkie przy zaj臋ciu du偶ych obszar贸w tkanki p艂ucnej w obrazie radiologicznym. Obraz radiologiczny mo偶e by膰 r贸偶norodny. Zmiany cz臋艣ciej zajmuj膮 g贸rne p艂aty,w ostrych postaciach mog膮 wyst臋powa膰 nacieki, niedodma, w zmianach przewlek艂ych wyst臋puj膮 zacienienia pasmowate lub pier艣cieniowate. W zaczopowaniu oskrzela 艣luzem obserwuje si臋 cie艅 owalny. Jedn膮 z charakterystycznych cech tej choroby s膮 centralne rozstrzenia oskrzeli (15, 30).
W pojedynczych przypadkach u m艂odych chorych alergiczna posta膰 aspergilozy mo偶e przybiera膰 form臋 ziarniniakowato艣ci oko艂ooskrzelowej. Jest to proces ziarniniakowy szerz膮cy si臋 koncentrycznie wok贸艂 oskrzeli: rozpoczyna si臋 uszkodzeniem nab艂onka, nast臋pnie ulegaj膮 uszkodzeniu w艂贸kna elastyczne. W 艣cianie oskrzelik贸w powstaj膮 ziarniniaki. W 艣wietle oskrzelik贸w w艣r贸d czop贸w 艣luzowych znajduj膮 si臋 strz臋pki grzyb贸w, kt贸re nie wykazuj膮 inwazji wobec 艣ciany oskrzela i naczy艅. Wi臋kszo艣膰 chorych odczuwa b贸l w klatce piersiowej, ma gor膮czk臋 i eozynofili臋 obwodow膮. Zmiany radiologiczne wyst臋puj膮 w postaci niedodmy p艂ata lub segmentu, w postaci zag臋szcze艅 mi膮偶szowych; obserwowano powstanie jam w miejscach rozleg艂ej martwicy. Rozpoznanie mo偶e by膰 ustalone tylko w wyniku oceny histologicznej resekowanych zmian w p艂ucach.
AAOP wyst臋puje r贸wnie偶 u chorych ze zw艂贸kniem torbielowatym (mukowiscydoz膮) (18). Rozpoznanie AAOP u chorych na mukowiscydoz膮 jest bardzo trudne ze wzgl臋du na podobie艅stwo objaw贸w klinicznych zwi膮zanych z zaostrzeniem zaka偶e艅 bakteryjnych, kt贸re s膮 znacznie cz臋stsze w tej grupie chorych i atopii kt贸ra wyst臋puje w ponad 27% oraz cz臋sto wyst臋puje kolonizacja drzewa oskrzelowego spowodowana przez Aspergillus fumigatus. O AAOP nale偶y my艣le膰 u chorych na mukowiscydoz臋 je偶eli narasta duszno艣膰 z objawami spastycznymi, wyst臋puj膮 dodatnie odczyny sk贸rne typu natychmiastowego z antygenami Aspergillus, eozynofilia, dodatni odczyn precypitacyjny z antygenami Aspergillus i podwy偶szony poziom swoistego dla Aspergillus IgE
Leczenie alergicznej aspergilozy oskrzelowo-p艂ucnej polega na stosowaniu prednizonu w dawce pocz膮tkowej 0,5 mg/kg m.c. przez 2 tygodnie, nast臋pnie dawka powinna by膰 zmniejszana w zale偶no艣ci od ust臋powania objaw贸w klinicznych, zmian radiologicznych i st臋偶enia ca艂kowitego IgE. Do艂膮czenie do leczenia itrakonazolu mo偶e przyspiesza膰 remisj臋 a przy nawrotach 艂agodzi objawy choroby.
Pi艣miennictwo
1. Al.-Abdely H, Revankar S, Graybill JR,: Lipid formulations of amphotericin B. Sem Resp Crit Care Med. 1997, 18, 289
2. Aisner J.,Scchimpff S.C.,Wiernick P.H.: Treatment of invasive aspergillosis, relation of early diagnosis andtreatment to response. Ann. Intern. Med. 1977, 86, 539.
3. Binder RE i wsp.: Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis; discrete clinical entity. Medicine (Baltimore) 1982, 61, 109.
4. Diamond R.D.i wsp: Damage to hyphal forms of fungi by human leukocytes in vitro. Am. J. Pathol. 1978, 91, 313.
5. Diamond R.D., Huber E., Hudenschil C.C.: Mechanisms of destruction of Aspergillus fumigatus hyphae mediated by human monocytes. J.Infect. Dis., 1983, 147, 474
6. Burnie JP Development in serological diagnosis of oportunistic fungal infection. J. Antimicrob. Chemother. 1991, 28, Suppl.A, 23.
7. De Beule K. i wsp: The treatment of aspergillosis and aspergilloma with itraconazole, clinical results of an open international study (1982-1987) Mycoses, 1988, 31, 476-85
8. Elliot t J.A., Milne L.J., Cumming D.: Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis treated with itraconazole Thorax, 1989, 44, 820-21.
9. Elstad MR: Aspergillosis and lung defenses.Semin. Resp. Infect 1991,6,27.
10. Ferrcsi PML: Invasive aspergillosis of the airways: radiografic, CT, and pathologic findings. Radiology 1994, 193, 383.
11. Gerson i wsp.: Prolonget granulocytopenia the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patient iwith acute leukemia. Ann. Intern. Med. 1984,100, 345.
12. Gefter W. B. i wsp.: „Semi-invasive” pulmonary aspergillosis. A new look at the spectrum of Aspergillus infections of the lung. Radiology 1981, 140, 313-21.
13. George P.J.M. i wsp.: Necrotising pulmonary aspergillosis complicating the management of patients with obstructive airways disease. Thorax 1983, 38, 478-80.
14. Georgiev V St.: Treatment and developmental therapeutics in aspergillosis. Respiration, 1992, 59, 303.
15. Hinson K.F.W., Moon A.J., Plummer NS: Broncho-pulmonary aspergillosis. A review and report of eight new cases. Thorax, 1952, 7, 317-333.
16. Holland S.M., Gallin J.: Chronic granulomatous disease w: Santer´s Immunologic Diseases Frank M.M. i wsp. Ved Boston Little Brown and Comp. 1995, 1, 537
17. Kaufman HF, Tomee JFC: Inflamatory cells and airway defense against Aspergillus fumigatus. Immunol. Allergy Clin. North. Amm.: 1998,18,619
18. Knutsen APP, Salvin RG: Allergic bronchopulmonary mycosis complicating cystic fibrosis. Semin. Respir. Infect. 1992,179.
19. Kothary M.H., Chase T.Jr., Macmianllan J.D.: Corelation of elastase production by some strains of Aspergillus fumigatus with ability to cause pulmonary invasive aspegillosis in mace. Infect. Immun.1984, 43, 320
20. Krak贸wka P, Wierzbicka M: Grzybice uk艂adu oddechowego w: Choroby uk艂adu oddechowego, red.Rowi艅ska-Zakrzewska E. Ku艣 J, PZWL Warszawa 1997
21. Kramer i wsp: Ulcerative tracheobronchitis after lung transplantatin. A new form of invasive aspergillosis. Am. Rev. Dis. 1991, 144, 552.
22. Kuhlam JE, Fishmab EK, Siegelman SS: Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: characteristic findings on CT, the CT halo sing and the role of CT in erly diagnosis. Radiology 1986, 157,611.
23. Mori M. i wsp: Fungal pulmonary infections after bone marrow transplantation: evaluation with radiography and CT. Radiology 1991, 178, 721.
24. Morrea PH i wsp.: Localised invasive aspergillosis in patients with neutropenia. Efectivnes of surgical resections: Cancer 1993, 72, 3223.
25. Murati PS,Greeenberger PA, Kurup VP: Cytokines in bronchopulmonary aspergillosis. Immunol. Allergy Clin. North. Am., 1998, 18, 525.
26. Ramsay G.C., Meyer R.D.: Cavitary fungus disease of the lungs. Radiology, 1973, 109, 29.
27. Rimland D: Mechanism of ethanol - induced defects of alveolar macrophage function. Alkoholism. 1983, 8, 73-6.
28. Restrepo A i wsp.: Itraconazole in the treatment of pulmonary aspergilloma and chronic pulmonary aspergillosis w: Aspergillus and aspergillosis (red) Vanden Bosche H., Mac Kanzie D., Cauwenbergh H. Plenum Press,New York, 1988, 253.
29. Robertson M.D. i wsp.: Supresion of host defences by Aspergillus fumigatus. Thorax, 1987, 42, 19.
30. Rosenberg M. I wsp: Clinical and immunological criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Intern. Med. 1977, 86, 405
31. Washburn R.G., Hammer C.H., Bennett J.E.: Inhibition of complement by culture supernatants of Aspergillus fumigatus. J. Infect. Immun. 1986, 154, 944
Post阷y Nauk Medycznych 1/2001
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych