Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2009, s. 628-634
*Marzena Dębska
Alloimmunologiczna małopłytkowość płodu
Feto-maternal alloimmune thrombocytopenia
Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego,
Oddział Kliniczny Położnictwa i Ginekologii Szpitala Bielańskiego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. CMKP dr hab. med. Romuald Dębski
Streszczenie
Ze względu na brak możliwości prowadzenia badań przesiewowych pod kątem konfliktu płytkowego u kobiet ciężarnych, obecnie jedynym czynnikiem pozwalającym na przewidywanie wystąpienia choroby w kolejnej ciąży jest wywiad obciążony małopłytkowością alloimmunologiczną u starszego rodzeństwa (31, 32). Metody leczenia alloimmunologicznej małopłytkowości płodu (AIMP) wciąż są przedmiotem kontrowersji (15). W terapii małopłytkowości najczęściej stosuje się dożylne wlewy immunoglobulin, jednak w przypadkach głębokiej małopłytkowości płodu bywa to postępowaniem nieskutecznym (12). Podejmowane są próby uzupełniania terapii steroidami i/lub zwiększania dawki immunoglobulin, co znacznie zwiększa koszty leczenia (1, 5). W celu określenia początkowej liczby płytek krwi u płodu z podejrzeniem alloimmunotrombocytopenii i monitorowania skuteczności terapii pobiera się krew płodu drogą kordocentezy (2, 8, 20). Terapia inwazyjna, polegająca na seryjnych transfuzjach dopłodowych płytek krwi, ze względu na istotne zwiększenie ryzyka powikłań dla płodu, wydaje się być raczej zarezerwowana dla przypadków opornych na leczenie farmakologiczne (17, 19).
Summary
Because of the lack of routine screening program in the population of pregnant women, the only factor predicting the occurrence of the disease is history of alloimmune thrombocytopenia in older sibling (31, 32). Treatment of feto-maternal alloimmune thrombocytopenia (FMAIT) still remains controversial (15). Intravenous immunoglobulin therapy (IVIG) is the most frequently used method of therapy, but alone is often insufficient in cases of profound fetal thrombocytopenia (12). Attempts are made to add steroids to IVIG and/or increase the dose of immunoglobulins, what significantly increases costs of this treatment (1, 5). Fetal blood sampling is performed to determine intitial platelet count and monitoring the efficacy of treatment (2, 8, 20). Invasive therapy, with serial platelet transfusions, is associated with significant rate of fetal complications and seems to be reserved rather for cases resistant to pharmacological treatment (17, 19).
Definicja
Alloimmunologiczna małopłytkowość płodu (alloimmunotrombocytopenia, AIMP) jest chorobą spowodowaną niezgodnością w zakresie antygenów płytek krwi między ciężarną kobietą a jej dzieckiem. W konsekwencji tej niezgodności wytwarza ona przeciwciała przeciwko znajdującym się na płytkach krwi płodu swoistym antygenom pochodzenia ojcowskiego (9, 28).
Rozpowszechnienie
Częstość występowania tej choroby w Polsce jest oceniana 1:2000 porodów (13, 27, 32). Mimo, iż jest to patologia stosunkowo rzadka, stanowi ona najczęstszą przyczynę głębokiej małopłytkowości w życiu płodowym i jednocześnie najczęstszą przyczynę wylewów wewnątrzczaszkowych u płodów i donoszonych noworodków (2, 4).
W przeciwieństwie do konfliktu Rh, którego rozpowszechnienie zostało znacznie ograniczone w efekcie wykonywania badań przesiewowych i wdrożenia odpowiedniej profilaktyki, w żadnym kraju niestety nie wykonuje się rutynowo badań przesiewowych pod kątem zagrożenia konfliktem płytkowym (11, 13, 16, 26). Jest to głównie spowodowane faktem, iż brak jest standardów postępowania w przypadku rozpoznania małopłytkowości immunologicznej u płodu. W większości przeprowadzonych również dotychczas badań nie wykazano, aby chorobowość i śmiertelność płodów i noworodków uzasadniała wprowadzenie badań przesiewowych na dużą skalę (13, 16, 26). Uzasadnia to fakt, że choroba ta jest stosunkowo rzadka, badania kosztowne i trudne technicznie, a do tego w rzeczywistości niewielka grupa kobiet z niezgodnością antygenową jest zagrożona wystąpieniem poważnych powikłań u potomstwa (28). W praktyce mamy do czynienia z sytuacją, w której ani rodzice, ani lekarz prowadzący ciążę nie są świadomi zagrożenia, a rozpoznanie konfliktu płytkowego jest zwykle stawiane w wyniku diagnostyki powikłań, które wystąpiły u urodzonego dziecka.
Patomechanizm
Mechanizm rozwoju małopłytkowości jest podobny do powstawania niedokrwistości w konflikcie serologicznym dotyczącym antygenu D krwinek czerwonych i w literaturze bywa często z nim porównywany. Płytki krwi płodu, podobnie jak erytrocyty, przechodzą przez barierę łożyskową do krwiobiegu matki, gdzie antygeny płytkowe odziedziczone po ojcu, a nieobecne u matki, są rozpoznawane jako obce i rozpoczyna się wytwarzanie przeciwko nim przeciwciał. Przeciwciała z klasy IgG, mające zdolność przechodzenia przez łożysko, wiążąc się z erytrocytami powodują ich rozpad i niedokrwistość u płodu, po związaniu się z płytkami krwi prowadzą do spadku liczby płytek krwi.
Jedną z podstawowych różnic w etiopatogenezie tych chorób jest to, że o ile konflikt w układzie Rh krwinek czerwonych występuje zazwyczaj w drugiej lub kolejnej ciąży z niezgodnością antygenową, to konflikt płytkowy może wystąpić już w pierwszej ciąży (28). W konflikcie Rh do immunizacji dochodzi najczęściej podczas zakończenia ciąży (porodu lub poronienia), natomiast w konflikcie płytkowym immunizacja ma zwykle miejsce w trakcie trwania ciąży. Prawdopodobnie wynika to z faktu, że krwinki płytkowe, znacznie mniejsze od erytrocytów, wcześniej i łatwiej przechodzą przez barierę łożyskową. W konsekwencji tego zjawiska już w pierwszej, pozornie prawidłowo przebiegającej ciąży z niezgodnością antygenową płytek krwi, płód jest zagrożony rozwojem ciężkiej małopłytkowości.
Przyczyną immunizacji organizmu kobiety ciężarnej są najczęściej swoiste antygeny płytkowe, obecne na glikoproteinach płytkowych. Uzyskują one dojrzałość około 18 tygodnia ciąży, dlatego przeciek matczyno-płodowy płytek krwi po tym okresie ciąży może spowodować aktywację limfocytów B i produkcję przeciwciał. Ze względu na czas, jaki jest konieczny do rozwoju odpowiedzi immunologicznej, zwykle wystąpienia małopłytkowości u płodu spodziewamy się około 24-26 tygodnia ciąży. Wykazano, że przeciwciała przeciwpłytkowe mogą przechodzić przez łożysko już od 14 tygodnia ciąży. Dlatego w kolejnych ciążach, zwłaszcza, gdy poprzednio wystąpiły powikłania w postaci wylewu wewnątrzczaszkowego lub ciężkiej małopłytkowości u starszego rodzeństwa, małopłytkowość u płodu może pojawić się wcześniej. W piśmiennictwie opisywane są przypadki ciężkiej małopłytkowości, a nawet wylewów wewnątrzczaszkowych u płodów począwszy od 16 tygodnia ciąży.
Kolejną analogią pomiędzy konfliktem Rh i konfliktem płytkowym jest to, że w obu tych schorzeniach można spodziewać się, że nasilenie choroby w kolejnej ciąży z immunizacją będzie takie samo lub większe, niż w poprzedniej. Naturalny przebieg choroby prowadzi do stopniowego spadku liczby płytek krwi u płodu. Prędkość tego spadku jest oceniana na około 15-20 G/l na tydzień, prowadząc często do wartości niższych niż 10 G/l. Zarówno bardzo nasilona niedokrwistość, jak i głęboka małopłytkowość u płodu mogą być przyczyną ciężkich powikłań u płodu przy zupełnym braku jakichkolwiek objawów u ciężarnej.
Powikłania
Najgroźniejszym powikłaniem małopłytkowości u płodu i noworodka są wylewy wewnątrzczaszkowe (intracranial hemorrhage, ICH), do których dochodzić może u 10 do 20% dzieci, z tego do 75% w czasie życia wewnątrzmacicznego, a do pozostałych po porodzie (9, 30).
W badaniu ultrasonograficznym można stwierdzić zarówno pojedyncze ogniska wylewów, jak i liczne wylewy, tworzące obraz jamistości mózgu (porencefalii). Mogą one doprowadzić do rozległego uszkodzenia tkanki mózgowej i upośledzenia rozwoju. Dzieci z alloimmunotrombocytopenią mają większone ryzyko zgonu okołoporodowego oraz wystąpienia powikłań neurologicznych, takich jak porażenie mózgowe, hipotonia, ślepota korowa, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, drgawki, utraty przytomności i upośledzenie umysłowe (4, 22). Typowym fizykalnym objawem małopłytkowości stwierdzanym u noworodka jest plamica oraz skłonność do powstawania wybroczyn i wylewów w tkance podskórnej po niewielkim nawet urazie. Po porodzie, w związku z postępującym rozpadem przeciwciał przekazanych od matki objawy choroby stopniowo mijają. Dla alloimmunologicznej małopłytkowości charakterystyczne jest to, że liczba płytek u noworodka, zazwyczaj dość niska, ma tendencję do obniżania się w pierwszych dniach po porodzie, następnie w ciągu 2-3 tygodni ulega stopniowej normalizacji wraz z rozpadem przeciwciał w krwi dziecka. Tempo odnowy układu płytkowego jest znacznie szybsze, niż czerwonokrwinkowego i małopłytkowość ustępuje szybciej, w przeciwieństwie do niedokrwistości, która może być stwierdzana przez kilka miesięcy po urodzeniu.
Diagnostyka nieinwazyjna
Jak wspomniano, podejrzenie alloimmunologicznego tła małopłytkowości stawiane jest zwykle dopiero w sytuacji urodzenia dziecka z niską liczbą płytek lub objawami skazy krwotocznej małopłytkowej. Badania w kierunku alloimmunotrombocytopenii wykonywane są zazwyczaj dopiero po wykluczeniu innych schorzeń, mogących być przyczyną małopłytkowości. Jednak w literaturze można znaleźć zalecenia, aby w każdym przypadku urodzenia dziecka z ciężką małopłytkowością, określaną jako liczba płytek krwi poniżej 50 G/l wykonać badania w kierunku występowania przeciwciał przeciwpłytkowych u matki, niezależnie od podejrzewanej przyczyny małopłytkowości. W jednym z ostatnich badań wykazano, że u 1/3 noworodków z potwierdzonym konfliktem płytkowym występowały dodatkowo inne przyczyny, które mogłyby tłumaczyć obecność małopłytkowości (2). Diagnostykę w kierunku alloimmumnotrombocytopeniii należy przeprowadzić również w przypadku stwierdzenia niejasnego pochodzenia wylewu wewnątrzczaszkowego, wodogłowia, czy wewnątrzmacicznego obumarcia płodu. Wykrycie konfliktu w zakresie płytek krwi umożliwia podjęcie próby terapii w kolejnej ciąży. Uważa się, że najlepszym sposobem przewidywania małopłytkowości o dużym nasileniu w kolejnej ciąży jest wywiad obciążony wylewem śródczaszkowym u młodszego rodzeństwa w okresie przedporodowym lub noworodkowym.
Antygeny płytkowe
W patogenezie alloimmunologicznej małopłytkowości płodów i noworodków najważniejsze znaczenie mają antygeny swoiste dla płytek (HPA – Human Platelet Antigens), zawarte na glikoproteinach znajdujących się na powierzchni płytek. Wykazano, że glikoproteiny Ia, IIa i IIIb odgrywają zasadniczą rolę w hemostazie, poprzez udział w adhezji i agregacji płytek na drodze interakcji z kolagenem i fibrynogenem. W związku z tym uważa się, że przeciwciała przeciwpłytkowe mogą upośledzać hemostazę pierwotną nie tylko poprzez zmniejszanie liczby płytek, ale również uszkadzanie ich funkcji. Istnieją ponadto sugestie, że przeciwciała te mogą uszkadzać bezpośrednio megakariocyty, prowadząc do obniżenia produkcji płytek krwi. Wydaje się, że te same przeciwciała mogą prowadzić do hamowania produkcji płytek krwi.
W rasie kaukaskiej antygenem, który najczęściej jest przyczyną immunizacji i alloimmunotrombocytopenii (Feto-Maternal AlloImmune Thrombocytopenia, FMAIT, AIMP), jest antygen HPA-1a zlokalizowany na glikoproteinie IIIa, który odpowiada za około 78% przypadków konfliktu płytkowego (9). Inne antygeny biorące udział w powstawaniu AIMP, to HPA-5b (19%), a w rasie żółtej HPA-4a (80%) i HPA-3a (15%). Alloimmunizacja antygenem HPA-1a jest najczęstszą przyczyną ciężkiej małopłytkowości (<50 G/l PLT), stanowiąc jednocześnie model badawczy i terapeutyczny konfliktu płytkowego. Podobny przebieg może mieć immunizacja antygenami HPA-3a i HPA-4b, niosąc ze sobą zbliżone ryzyko powstania wylewu wewnątrzczaszkowego. Immunizacja antygenem HPA-5b, dość częsta przyczyna małopłytkowości, ma zwykle przebieg łagodny. W literaturze można znaleźć kilka opisów ciężkiego przebiegu konfliktu spowodowanego obecnością przeciwciał anty-HPA-5b, ale należą one do rzadkości (tab. 1).
Tabela 1. Antygeny swoiste dla płytek, mogące być przyczyną alloimmunologicznej małopłytkowości płodu.
Układ HPA Antygen
Antygeny zlokalizowane na glikoproteinie IIIa
HPA-1 HPA-1a
HPA-1b
HPA-4 HPA-4a
HPA-4b
HPA-6 HPA-6bw
HPA-7 HPA-7bw
HPA-8 HPA-8bw
HPA-10 HPA-10bw
HPA-11 HPA-11bw
HPA-14 HPA-14bw
HPA-16 HPA-16bw
Antygeny zlokalizowane na glikoproteinie IIb
HPA-3 HPA-3a
HPa-3b
HPA-9 HPA-9bw
Antygeny zlokalizowane na glikoproteinie Ia
HPA-5 HPa-5a
HPA-5b
HPA-13 HPA-13bw
Antygeny zlokalizowane na glikoproteinie Ib
HPA-2 HPA-2b
HPA-12 HPA-12bw
Inne
HPA-15 HPA-15a
HPA-15b
Na płytkach krwi, poza antygenami specyficznymi dla płytek, znajdują się również antygeny, które nie są swoiste dla komórek linii megakariocytarnej, znajdują się bowiem też na innych komórkach. Typowym przykładem takich alloantygenów są antygeny zgodności tkankowej (MHC) – klasy HLA I (na płytkach nie stwierdza się ekspresji antygenów HLA-II). Liczba antygenów HLA-A i B na płytkach jest wielokrotnie większa, niż antygenu HLA-C, jednak znacznie mmniejsza, niż na leukocytach. Powstawanie przeciwciał przeciwko antygenom z klasy HLA-I-A i B jest najczęstszą przyczyną nieskuteczności transfuzji płytek, może być również przyczyną neutropenii u noworodka. Przeciwciała te nierzadko są wykrywane u kobiet ciężarnych, dyskutowane jest jednak zagadnienie, czy obecność tych przeciwciał może być przyczyną małopłytkowości u płodu i noworodka, pomimo, iż opisywane są przypadki występowania małopłytkowości u dzieci, u których matek wykryto te przeciwciała w czasie ciąży (21, 24, 25). Zagadnienie to z pewnością wymaga przeprowadzenia dalszych badań.
Na płytkach krwi znajdują się antygeny grupowe krwi ABH, aczkolwiek w mniejszym stężeniu, niż na erytrocytach, nie występują natomiast antygeny układu Rh.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Berkowitz RL et al.: Paralel randomized trials of risk-based therapy for fetal alloimmune thrombocytopenia. Obstet Gynecol 2006; 107: 91-96.
2. Berkowitz RL et al.:Alloimmune thrombocytopenia: State of the art 2006. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 907-913.
3. Birchall JE et al.: European collaborative study of the antenatal management of feto-maternal alloimmunothrombocytopaenia. British Journal of Haematology 2003; 122: 275-288.
4. Bussel JB et al.: Clinical and diagnostic features of neonatal alloimmune thrombocytopenia: comparison to non-immune cases of trombocytopenia. Pediatr Blood Cancer 2005; 45: 176-83.
5. Bussel JB et al.: Antenatal management of alloimmune thrombocytopenia with intravenous gamma globulin: a randomized trial of the addition of low dose steroids to IVIG in fifty-five maternal-fetal pairs. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1414-23.
6. Dębski R, Samsel M: Alloimmunotrombocytopenia u płodu. Ginekologia po Dyplomie 2003; 5, 2(24); 48-53.
7. Ghevaert C et al.: HPA-1a antibody potency and bioactivity do not predict severity of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 2007; 47: 1296-1305.
8. Kanhai HE, van den Akker E, Walther FJ: Intravenous imunoglobulins without initial and follow-up cordocentesis in alloimmune fetal and neonatal thrombocytopenia at high risk for intracranial hemorrhasge. Fetal. Diagn. Ther. 2006; 21: 55-60.
9. Kaplan C: Immune thrombocytopaenia in the fetus and newborn: diagnosis and therapy. Transfus Clin Biol 2001; 8(3): 311-314.
10. Killie MK et al.: Maternal human platelet antigen-1a antibody level correlates with the platelet count in the newborns: a retrospective study. Transfusion 2007; 47: 55-58.
11. Kjeldsen-Kraghl et al.: A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood; 2007; 110: 833-839.
12. Kroll H et al.: Maternal intravenous immunoglobulin treatment does not prevent intracranial haemorrhage in fetal alloimmune thrombocytopenia. Transfus. Med. 1994; 4: 293-6.
13. Maślanka K et al.: Antenatal screening of unselected pregnant women for HPA-1a antigen, antibody and alloimmune thrombocytopaenia. Vox Sang 2003; 85: 326-327.
14. Mueller-Eckhardt C et al.: 348 cases of suspected neonatal alloimmune thrombocytopaenia. Lancet 1989; 1: 363-366.
15. Management of alloimmune trombocytopenia. International Forum. Vox Sanguinis. 2007; 93: 370-385.
16. Murphy MS, Williamson LM: Antenatal screening for fetomaternal alloimmunthrombocytopaenia: an evaluation using the criteria of the UK national screening committee. Br. J. Haematol. 2000; 111: 726 -732.
17. Murphy MF et al.: Management of fetal alloimmune thrombocytopenia by weekly in utero platelet transfusions. Vox Sang 1990; 58: 45-49.
18. Murphy MF et al.: Advances in the management of alloimmune thrombocytopenia. Br J Hematol 2007; 136: 366-378.
19. Overton TG et al.: Serial aggressive platelet transfusion for fetal alloimmune thrombocytopenia: platelet dynamics and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 826-31.
20. Paidas MJ et al.: Alloimmune thrombocytopaenia: fetal and neonatal losses related to cordocentesis. Am J Obstet Gynecol;1995; 185: 683-688.
21. Panzer S, Mayr WR, Eichelberger B: Light chain phenotypes of HLA antibodies in cases with suspected neonatal alloimmune thrombocytopenia. Vox Sang 2005; 89: 261-264.
22. Sharif U, Kuban K: Prenatal Intracranial Hemorrhage and Neurologic Complications In Alloimmune Thrombocytopaenia. Journal of Child Neurology, 2001; 16(11): 838-842.
23. Skupski DW et al.: Fetal and perinatal transfusion therapy. In: Petz LD, Swisher SN, Kleinman S, Spence RK. Clinical practice of transfusion medicine. 3rd ed. New York: Churchill Livingston; 1996; p. 607-29
24. Taaning E: HLA antibodies and fetomaternal alloimmune thrombocytopenia: Myth or Meaningful? Transf Med Rev 2000; Vol 14, No 3: 275-280.
25. Thude H et al.: Neonatal alloimmune thrombocytopenia caused by human leucocyte antigen-B27 antibody. Transf. Med. 2006; 16: 143-149.
26. Turner ML et al.: Prospective epidemiologic study of the outcome and cost-effectiveness of antenatal screening to detect neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA-1a. Transfusion 2005; 45: 1945-56.
27. Uhrynowska M et al.: Neonatal and maternal thrombocytopaenia: incidence and immune background. Eur J Haematol 2000; 64: 42-46.
28. Williamson LM et al.: The natural history of fetomaternal alloimmunisation to the platelet-specific antigen HPA-1a as determined by antenatal screening. Blood 1998; 92: 2280-2287.
29. Van den Akker ESA et al.: Vaginal delivery for fetuses at risk of alloimmune thrombocytopenia? BJOG 2006; 113: 781-783.
30. Vergani P et al.: Clinical significance of fetal intracranial hemorrhage. Am J Obstet. Gynecol. 1996; 175: 536-543.
31. Żupańska B, Maślanka K: Czy powinniśmy i czy możemy częściej rozpoznawać konflikt matczyno-płodowy w zakresie płytek krwi i wynikającą z niego alloimmunologiczną małopłytkowość płodów noworodków? Ginekologia po Dyplomie, 2003; 5, 2(24); 46-48.
32. Żupańska B, Maślanka K, Samsel M. Doświadczenie kliniczne wynikające z prenatalnego oznaczania antygenu HPA-1a u kobiet ciężarnych. Pediatria Polska 2005; 80; 5; 433-438.
otrzymano: 2009-01-21
zaakceptowano do druku: 2009-06-17

Adres do korespondencji:
*Marzena Dębska
Klinika Położnictwa i Ginekologii CMKP
Szpital Bielański im. Ks. J. Popiełuszki
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: (0-22) 569-03-77
e-mail: marzena.debska@poczta.onet.pl

Postępy Nauk Medycznych 8/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych