Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 2/2010, s. 50-66
*Helena Ziółkowska
Przewlekła choroba nerek u dzieci
Chronic kidney disease in children
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maria Roszkowska-Blaim
Summary
Chronic kidney disease (CKD) is progressive deterioration of renal function. The National Kidney Foundation (NKF) Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) has defined CKD as a disorder lasting three or more months with either kidney damage defined by structural or functional renal abnormalities, or an estimated glomerular filtration rate (GFR) of less than 60 mL/min per 1.73 m2. The K/DOQI Group also classified CKD into five stages. The leading causes of CKD in children are hypodysplasia with or without congenital abnormalities of urinary tract, glomerular diseases, and others causes. CKD progresses gradually over a period of months or years and is associated with a variety of complications, including electrolyte disturbances, metabolic acidosis, malnutrition, hypertension, anemia, bone disease, and growth failure. These patients require lifelong disease management. The goals of treatment for CKD are to delay progression of the underlying disease and to minimize the impact of associated complications. Early identification and active management of patients with renal impairment (correction of metabolic acidosis, nutritional deficiency, renal osteodystrophy, anemia, and growth) can improve outcomes. Early diagnosis of CKD enabling application of different nonpharmacological and pharmacological methods of nephroprotection. Early induction of nephroprotective action enable inhibition of CKD progress in some patients and lengthen time of conservative treatment without renal replacement therapy.
This review outlines the etiology, incidence, diagnosis, treatment-both dialytic and non-dialytic, and prognosis of pediatric CKD.
Przewlekła choroba nerek (PChN) to wieloobjawowy zespół chorobowy, będący skutkiem zmniejszenia liczby czynnych nefronów (1). Do PChN mogą prowadzić różnorodne procesy chorobowe, wrodzone i nabyte, toczące się w miąższu nerek. W miarę zmniejszania się liczby czynnych nefronów zmniejsza się przesączanie kłębuszkowe (GFR). W 2002 r. grupa ekspertów pracująca pod patronatem National Kidney Foundation w Stanach Zjednoczonych opublikowała nowe wytyczne dotyczące rozpoznawania i klasyfikacji PChN (2). Wprowadzono określenie przewlekła choroba nerek (PChN), które zastąpiło dotychczas używane „przewlekła niewydolność nerek”. Nie był to zabieg wyłącznie formalny. Nowa definicja PChN jest szersza, ujmuje wszystkie przewlekłe procesy chorobowe toczące się w nerkach i mogące z czasem doprowadzić do niewydolności narządu. W tym ujęciu przewlekła niewydolność nerek jest jednym ze stadiów PChN. Celem, jaki przyświecał autorom nowego podziału, było dążenie do wcześniejszego wykrycia i wcześniejszego objęcia opieką chorych, którzy z powodu niewydolności nerek będą w przyszłości narażeni nie tylko na leczenie nerkozastępcze, ale również wcześniejszy rozwój powikłań sercowo-naczyniowych. Udowodniono bowiem, że liczba powikłań sercowo-naczyniowych zwiększa się logarytmicznie wraz z obniżeniem GFR (3) Argumentem przemawiającym za celowością wczesnego wykrywania PChN jest nie tylko możliwość zapobiegania powikłaniom wynikającym z PChN, ale również zachęcające wyniki tzw. „leczenia nefroprotekcyjnego”, które sugerują, że odpowiednie leczenie chorych może wydłużyć okres leczenia zachowawczego bez konieczności wprowadzania leczenia nerkozastępczego.
Przewlekłą chorobę nerek wg obecnie uznawanej definicji (2, 4, 5) rozpoznajemy, gdy:
1. Stwierdza się odchylenia od normy w zakresie czynności i/lub budowy nerek utrzymujące się ≥ 3 miesiące z prawidłową lub upośledzoną filtracją kłębuszkową. Rozpoznanie może być postawione na podstawie stwierdzenia:
– bezpośrednich zmian morfologicznych w narządzie;
– obecności odchyleń od normy w badaniach krwi i/lub moczu, jak również w badaniach obrazowych.
2. Obniżenia GFR <60 ml/mi/1,73 m2 utrzymującego się ≥ 3 miesiące z lub bez innych odchyleń od normy wymienionych w punkcie 1.
Zgodnie z przytoczoną definicją, PChN możemy rozpoznać u każdego chorego wykazującego cechy uszkodzenia nerek zgodnie z pkt. 1 lub u chorego, który nie ma żadnych objawów choroby nerek, ale ma obniżone GFR <60 ml/min/1,73 m2.
W przebiegu PChN wyróżnia się kilka stadiów choroby zależnych od wielkości GFR i charakteryzujących się różnymi objawami klinicznymi.
Poniżej przedstawiono stadia zaawansowania PChN (2, 4). Wymienione kryteria GFR mogą być stosowane u dzieci powyżej 2. r.ż.
W nawiasach podano dawne określenia stosowane w piśmiennictwie polskim i krótką charakterystykę.
1. Stadium 1. – uszkodzenie nerek z podwyższonym lub prawidłowym GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 (uszkodzenie nerek; albuminuria, białkomocz, krwinkomocz).
2. Stadium 2. – uszkodzenie nerek z niewielkim obniżeniem GFR 89-60 ml/min/1,73 m2 (dawniej utajona niewydolność nerek; bez objawów klinicznych, w stanach ciężkiego stresu metabolicznego mogą pojawiać się objawy).
3. Stadium 3. GFR 59-30 ml/min/1,73 m2 (dawniej wyrównana niewydolność nerek; objawy niewielkie, nasilenie objawów w przypadku stresu metabolicznego).
4. Stadium 4. GFR 29-15 ml/min/1,73 m2 (dawniej niewyrównana niewydolność nerek; objawy kliniczne wyraźne, ale chory może być jeszcze leczony zachowawczo).
5. Stadium 5. GFR <15 ml/min/1,73 m2 (dawniej schyłkowa niewydolność nerek; <10 ml/min/1,73 m2 życie chorego jest niemożliwe bez leczenia nerkozastępczego).
Przytoczony podział na stadia PChN wymaga komentarza. Trudności z postawieniem rozpoznania dotyczą zwłaszcza stadium 1. i 2. Przewlekłą chorobę nerek u chorych z GFR> 60 ml/min/1,73 m2 rozpoznajemy jeśli dodatkowe badania obrazowe lub laboratoryjne wskazują na uszkodzenie nerek (patrz punkt 1. definicji). U chorych bez żadnych objawów klinicznych, z wartościami GFR między 60 i 90 ml/min/1,73 m2 można mówić jedynie o obniżeniu filtracji kłębuszkowej. U dzieci taka sytuacja praktycznie się nie zdarza, natomiast może mieć miejsce u dorosłych w zaawansowanym wieku.
Szczególne trudności z postawieniem rozpoznania mogą dotyczyć dzieci. GFR u dzieci zmienia się wraz z wiekiem. W tabeli 1. podano wielkości GFR wyliczonego na podstawie klirensu inuliny u dzieci w różnym wieku (6).
Tabela 1. Przesączanie kłębuszkowe (GFR) wyliczone na podstawie klirensu inuliny u dzieci w różnym wieku.
GFR ml/min/1,73 m2 (średnia ? SD)
Wcześniaki (56, 57)Dzieci urodzone o czasie (56, 58, 59, 60)Dzieci (60, 61)
1-7 dni18,7 ? 5,51-3 dni20,8 ? 5,03-4 lata111,2 ? 18,5
8-14 dni35,4 ? 13,43-4 dni39,0 ? 15,15-6 lat114,1 ? 18,6
1,5-4 mies.67,4 ? 16,64-14 dni36,8 ? 7,27-8 lat111,3 ? 18,3
 15-19 dni46,9 ? 12,59-10 lat110,0 ? 21,6
1-3 mies.85,3 ? 35,111-12 lat116,4 ? 18,9
4-6 mies.87,4 ? 22,313-15 lat117,2 ? 16,1
7-12 mies.96,2 ? 12,216,2-34 lata112 ? 13
1-2 lata105,2 ? 17,3 
W codziennej praktyce klinicznej GFR określa się na podstawie wyliczenia klirensu endogennej kreatyniny. Kreatynina powstaje na drodze rozkładu enzymatycznego kreatyny syntetyzowanej w mięśniach. Wydalanie kreatyniny jest więc zależne od masy mięśniowej. Do wyliczenia klirensu kreatyniny u dzieci służy wzór Schwartza (7).
GFR (ml/min/1,73 m2) = k x wzrost (cm)/stężenie kreatyniny (mg/dl)
Gdzie współczynnik k = 0,33 – niemowlęta z małą masą urodzeniową
0,45 – niemowlęta z prawidłową masą urodzeniową
0,55 – dzieci 2-12 lat
0,55 – dziewczynki od 13 r.ż.
0,70 – chłopcy od 13 r.ż
Podany wzór został opracowany w latach 80. ubiegłego wieku na podstawie oznaczeń kreatyniny metodą Jaffe. Obecnie do oznaczania kreatyniny powszechnie są stosowane metody enzymatyczne, tak więc wzór Schwartza wymaga korekcji. Wg obecnie stosowanych metod oznaczania kreatyniny, jej stężenie jest około 10-20% niższe od oznaczanego metodą Jaffe (8). Zappitelli i wsp. zaproponowali by współczynnik „k” obniżyć z 0,55 do 0,47 (9).
Stosując do oceny GFR wartości klirensu kreatyniny endogennej, należy pamiętać, że w niewydolności nerek zwiększa się istotnie ilość kreatyniny wydalanej drogą cewek nerkowych. Wyliczony więc w tych warunkach klirens kreatyniny przekracza rzeczywiste wartości GFR. Precyzja wyliczenia GFR ze stężenia kreatyniny wynosi ± 20%, a u dzieci ± 30-40% (10). Błąd w wyliczaniu GFR wg podanych wzorów zwiększa się u chorych otyłych lub niedożywionych oraz u chorych po amputacji kończyn, ponieważ rzeczywista długość ciała nie odzwierciedla u tych chorych masy mięśniowej.
Nadal poszukuje się więc markera, który bardziej precyzyjnie będzie odzwierciedlał funkcje nerek. Wydaje się, że oznaczanie stężenia cystatyny C, białka beta-śladowego ( BTP – beta-trace protein, glikoproteina o niskim ciężarze cząsteczkowym, w całości filtrowana w kłębuszku i nie podlegająca eliminacji pozanerkowej) jest bardziej precyzyjne dla oceny funkcji nerek szczególnie u dzieci z małą masą mięśniową, ale do chwili obecnej brak norm wiekowych opartych na dużych grupach badanych dzieci. Nadal więc wzór Schwartza ze względu na powszechną dostępność badania stężenia kreatyniny i na swoją prostotę jest szeroko stosowany. Pamiętając jednak o jego małej precyzji, należy zachować czujność w przypadku dzieci z wyliczonymi „granicznymi” wartościami GFR.
W tabeli 2. przedstawiono normy wiekowe stężenia kreatyniny oznaczanej metodą enzymatyczną (11, 12).
Tabela 2. Wartości prawidłowe stężenia kreatyniny w surowicy oznaczane metodą enzymatyczną w zależności od wieku: mmol/l (mg/dl) (11, 12).
Grupa wiekowan2,5 percentyl97,5 percentyl
Krew pępowinowa5146 (0,52)86 (0,97)
Wcześniaki 0-21 dni5828 (0,32)87 (0,98)
Noworodki 0-14 dni6927 (0,31)81 (0,92)
2 mies - < 1 r.ż.4114 (0,16)34 (0,39)
1 r.ż. - < 3 r.ż.4515 (0,17)31 (0,35)
3 r.ż. - < 5 r.ż.4123 (0,26)37 (0,42)
5 r.ż. - < 7 r.ż.4325 (0,29)42 (0,48)
7 r.ż. - < 9 r.ż.4630 (0,34)48 (0,55)
9 r.ż. - < 11 r.ż.4728 (0,32)57 (0,64)
11 r.ż. - < 13 r.ż.4237 (0,42)63 (0,71)
13 r.ż. - < 15 r.ż.3840 (0,46)72 (0,81)
Dane dotyczące stężenia kreatyniny oraz wartości GFR w zależności od wieku (tab. 1 i 2) powinny ułatwić rozpoznanie lub podejrzenie PChN i spowodować wcześniejsze kierowanie dzieci do wyspecjalizowanych ośrodków. Pediatryczne polskie badania wieloośrodkowe wskazują, że u 1/5 dzieci rozpoczynających dializoterapię choroba została rozpoznana późno (13). Podobnie u 20% dzieci dializowanych w latach 1985-2005 w Oddziale Dializ USD w Krakowie PChN rozpoznano dopiero w stadium 5 (14).
Epidemiologia
Częstość występowania PChN u dzieci jest znacznie mniejsza niż u ludzi dorosłych. Wg danych włoskiego rejestru (ItalKid) prowadzonego od 1990 r. u dzieci i młodzieży do 20. r.ż. z klirensem kreatyniny <75 ml/min/1,73 m2, częstość PChN w latach 1995-2000 wynosiła 12,1 przypadków na milion populacji dziecięcej (mpd) (15). W badaniach francuskich częstość PChN wynosiła 10,5/mpd (tylko ciężka PChN) (16), a w szwedzkich – 7,7/mpd (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2) (17). W 12 krajach Europy (bez Polski i Włoch), częstość PChN stadium 5 w wieku 0-19 lat wynosiła 7,1/mpd w latach 1980-1984, oraz 9,9/mpd w latach 1985-2000 (18). Chorobowość (liczba przypadków w danej populacji) wynosiła 22,9/mpd w 1980 roku i wzrosła do 62,1/mpd w roku 2000. W populacji dziecięcej zapadalność pozostaje stabilna w ostatnich 15. latach, rośnie natomiast chorobowość, dzięki poprawie przeżywalności dializowanych dzieci (18).
Częstość pierwotnych chorób nerek będących powodem PChN u dzieci różni się w poszczególnych rejestrach, co wynika w dużym stopniu z przyjętych kryteriów. W Polsce prowadzony jest rejestr dializowanych chorych w wieku od 0 do 22 r.ż. od 31.12.2000 r. Według danych z lat 2000-2004 przyczyną PChN stadium 5 (PChN-5) u dzieci polskich były najczęściej choroby wrodzone nerek (56%), w tym uropatie (29%), hipo/dysplazje nerek (11%), torbielowatość nerek (10%). Glomerulopatie były przyczyną PChN-5 u 24% polskich dzieci (19).
Śmiertelność wśród dzieci z PChN pozostaje wysoka i jest około 30 razy wyższa niż śmiertelność oczekiwana w danym wieku, ale znacząco zmniejsza się w ciągu ostatnich 25 lat (20, 21), szczególnie w grupie dzieci najmłodszych.
Patogeneza
W przebiegu PChN dochodzi stopniowo do uszkodzenia wszystkich struktur, tj. kłębuszków, cewek i śródmiąższu niezależnie od choroby pierwotnej. Zmiany chorobowe w PChN mają charakter błędnego koła i uszkodzenie jednych struktur, np. kłębuszka pociąga za sobą uszkodzenie pozostałych struktur w nerce.
Rozwój PChN następuje po zniszczeniu określonej liczby zdrowych nefronów. Minimalną liczbę nefronów, która zapewnia sprawne funkcjonowanie bez rozwoju PChN określa się „punktem, z którego nie ma powrotu” („ point of no return ”). Dalsze zmniejszenie liczby czynnych nefronów powoduje już rozwój procesów prowadzących do zniszczenia całej nerki. Nie jest jednoznacznie ustalona graniczna masa zdrowych nefronów stanowiąca„point of no return”. Przyjmuje się, że jest nią 50% wszystkich nefronów, opierając się na obserwacjach żywych dawców nerki, u których pobranie 50% nefronów nie stanowi zagrożenia dla zdrowia.
Obecnie rozwój procesów patologicznych rozwijających się w nerce tłumaczy się teoriami opartymi na założeniu wzmożonej pracy nieuszkodzonych nefronów. Patogenezę PChN tłumaczą dwie podstawowe teorie: teoria Brickera – teoria nienaruszonego nefronu i teoria Brennera – teoria hiperfiltracji, która wiąże postęp niewydolności nerek z hiperfiltracją w zdrowych nefronach. Rozwinięciem teorii hiperfiltracji jest teoria toksyczności białka Remuzziego, który podkreślał związek między hiperfiltracją, białkomoczem i rozwojem nieswoistych zmian zapalnych w tkance śródmiąższowej. Hipoteza „trade-off” – „przehandlowania czegoś za coś”, tłumaczy występowanie niektórych objawów w PChN.
Podsumowując dane z prac badawczych na zwierzętach i obserwacje kliniczne, progresja w PChN prowadząca do całkowitego zniszczenia miąższu przebiega wg przestawionego poniżej schematu.
Po zniszczeniu dużej grupy nefronów (powyżej 50%), pozostałe zaczynają pracować w warunkach zwiększonego obciążenia. Procesy adaptacyjne powodują głównie zwiększenie przepływu przez kłębuszek i zwiększenie filtracji kłębuszkowej pojedynczego nefronu. Ponieważ spadek oporu w tętniczce doprowadzającej jest większy niż w odprowadzającej, ciśnienie wewnątrz kłębuszka wzrasta i znacznie przekracza wartości ciśnienia w warunkach fizjologicznych. Dochodzi do hiperfiltracji kłębuszkowej, której nasilenie jest pochodną liczby uszkodzonych nefronów. W kłębuszku na skutek zwiększonego ciśnienia i przepływu dochodzi do zwiększenia przepuszczalności błony podstawnej i pojawienia się białkomoczu. Kłębuszki stopniowo ulegają szkliwieniu na skutek zmian w śródbłonku kłębuszka, uszkodzenia podocytów, rozplemu komórek i macierzy mezangium oraz odkładania się złogów hialinowych pod śródbłonkiem naczyń kłębuszka. Komórki śródbłonka oddzielają się od błony podstawnej pod wpływem wysokiego ciśnienia w kłębuszku. W to miejsce łatwo wnikają elementy osocza tworzące złogi hialinowe: fibrynogen, IgM, składowe dopełniacza. Pod wpływem podwyższonego ciśnienia w naczyniach kłębuszka z komórek śródbłonka i mezangium uwalniane są: endoteliny, PDGF i TGF-β. Szczególnie TGF-β ma działanie prozapalne, zwiększając nacieki z makrofagów, monocytów i fibroblastów i nasilając produkcję innych prozapalnych cytokin.
Wzrost ciśnienia w naczyniach kłębuszka powoduje również powstawanie zmian w tkance śródmiąższowej, przenosi się na naczynia okołocewkowe, powodując ich skurcz, a potem stwardnienie. W efekcie dochodzi do przewlekłego niedokrwienia cewek i ich zaniku. Miejsce cewek zajmuje tkanka łączna, co doprowadza do stopniowej przebudowy śródmiąższu.
Białkomocz pojawiający się w trakcie trwania PChN powoduje, że komórki cewek absorbują przefiltrowane białko, które ulega w ich wnętrzu katabolizmowi. Część białka przenika do śródmiąższu. Białko oraz produkowany w cewkach amoniak (skutek katabolizmu białka) stymulują produkcję cytokin prozapalnych i czynników wzrostowych w obrębie śródmiąższu, powodując włóknienie, zarastanie światła naczyń kłębuszka i okołocewkowych. Kluczową rolę w zapoczątkowaniu odczynu zapalnego w tkance śródmiąższowej odgrywają stymulowane przez nadmierną resorpcję białka, komórki cewek bliższych. Pod wpływem zwiększonej wewnątrzkomórkowej zawartości białka wzrasta aktywność jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB – nuclear factor κB), który bezpośrednio odpowiada za produkcję chemokin. Głównymi komórkami odpowiedzialnymi za przewlekły odczyn zapalny są komórki jednojądrzaste nacieku zapalnego oraz fibroblasty i miofibroblasty. Miofibroblasty są komórkami znacznie sprawniejszymi w tworzeniu włókien niż fibroblasty. W czasie trwania odczynu zapalnego w nerkach część fibroblastów przekształca się w miofibroblasty (22, 23, 24).
Zmiany histopatologiczne stwierdzane w tkance nerkowej chorych z PChN są podobne, niezależnie od przyczyny pierwotnej doprowadzającej do PChN. Zmiany dotyczą wszystkich struktur nerki. Stwierdza się przewlekłe zapalenie tkanki śródmiąższowej z naciekami limfo-monocytarnymi, zanik cewek, szkliwienie kłębuszków i zmiany zarostowe w naczyniach.
Stopień zaawansowania niewydolności nerek i rokowanie zależą, przede wszystkim od zmian w śródmiąższu, niezależnie od choroby podstawowej (22, 23).
Postęp przewlekłej niewydolności nerek
Na postęp PChN wpływają następujące czynniki (1, 22, 23, 25, 26):
– Wiek zachorowania/czas trwania choroby.
– Charakter choroby podstawowej i stopień rozległości zmian pierwotnych (liczby uszkodzonych nefronów).
– Osobnicza podatność na działanie czynników uszkadzających.
– Białkomocz.
– Nadciśnienie tętnicze.
– Zaburzenia gospodarki lipidowej.
– Dieta z dużą zawartością białek (fosforanów).
Postęp przewlekłej niewydolności nerek jest najszybszy, a więc najszybciej dochodzi do fazy schyłkowej niewydolności nerek w przypadku glomerulopatii przebiegających z dużym białkomoczem, niepoddających się leczeniu. Podobnie szybko postępuje utrata funkcji nerek w przypadku nefropatii cukrzycowej. Obniżenie GFR wynosi średnio 1-2 ml/min/miesiąc. W nefropatiach śródmiąższowych i spowodowanych wadami układu moczowego postęp PChN jest wolniejszy.
U dzieci, u których nastąpiło znaczne uszkodzenie nefronów prowadzące do PChN, należy pamiętać, że początkowo wolny postęp choroby może ulec gwałtownemu przyspieszeniu w okresie szybkiego wzrostu, szczególnie w okresie pokwitania, kiedy zmiany hormonalne nakładają się na szybki wzrost i zwiększenie masy ciała.
Ponieważ w podobnych chorobach pierwotnych postęp PChN niezależnie od stosowanego leczenia jest różny, sugeruje się istnienie wrodzonych czynników wpływających na szybkość uszkodzenia. Do takich czynników zalicza się:
– Całkowitą liczbę nefronów. Zmniejszona liczba nefronów wpływa na większą zapadalność na nadciśnienie i PChN. Do zmniejszonej masy nefronów może doprowadzić niedożywienie w okresie ciąży oraz wcześniactwo.
– Płeć – u mężczyzn postęp niewydolności jest szybszy niż u kobiet.
– Genetycznie uwarunkowaną skłonność do wyższych wartości ciśnienia tętniczego i szybszego przebiegu procesów włóknienia – obserwacje dotyczą głównie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Udowodniono szybszy postęp PChN u chorych z genotypem DD (delecja) enzymu konwertującego angiotensynę. Genotyp DD powoduje większą aktywność enzymu konwertujacego w osoczu (wyższe wartości angiotensyny II) i tkankach (głównie nerek, naczyniach i mięśniu sercowym). Pamiętając o działaniu naczyniokurczącym oraz o wpływie angiotensyny II na procesy włóknienia w tkankach, szybszy postęp nefropatii u tych osób wydaje się być zrozumiały.
Białkomocz i nadciśnienie tętnicze przyspieszają postęp niewydolności zgodnie z mechanizmami patogenetycznymi. Odpowiadają w 35% za postęp PChN. Wielkość białkomoczu bezpośrednio przekłada się na wielkość przefiltrowanego białka, które następnie jest wychwytywane przez komórki cewek oraz przechodzi do śródmiąższu, aktywując procesy zapalne. U dorosłych najszybszy postęp PChN dotyczy glomerulopatii z białkomoczem> 3 g/dobę. Jeśli białkomocz jest mniejszy niż 1 g/dobę nie obserwuje się pogorszenia funkcji nerek.
Nadciśnienie tętnicze w sposób bezpośredni wpływa na ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i nasila hiperfiltrację, która z kolei jest podstawowym mechanizmem uszkadzającym w PChN. W obniżaniu ciśnienia tętniczego w PChN należy jednak stosować leki, które nie rozkurczają tętniczki doprowadzającej, bowiem w wyniku ich działania ciśnienie systemowe przenosi się do wnętrza kłębuszka.
Zrozumienie patomechanizmu PChN w oparciu o teorie Brennera i Remuzziego doprowadziły do opracowania sposobu leczenia mającego na celu zwolnienie postępu PChN. Leczenie to nazywane jest leczeniem nefroprotekcyjnym (zostanie omówione szczegółowo w części poświeconej leczeniu PChN).
Objawy przewlekłej niewydolności nerek
Nerki są narządem utrzymującym homeostazę ustrojową. W przypadku ich niewydolności wszystkie narządy „odczuwają” skutki ich upośledzonej pracy. Za rozwijające się objawy odpowiadają tzw. toksyny mocznicowe. Są to substancje gromadzące się w ustroju u pacjentów z PChN. Powstają w wyniku:
– upośledzonego wydalania przez nerki,
– zwiększonego wytwarzania. Zgodnie z hipotezą „trade off”, ustrój dla utrzymania prawidłowego działania funkcji o priorytetowym znaczeniu produkuje w nadmiarze substancję, która utrzymując prawidłowe działanie jednego układu, działa niekorzystnie na inne (przehandlowanie czegoś za coś),
– przenikania przez ściany przewodu pokarmowego (endotoksyny).
Definicja toksyny mocznicowej mówi, że jest to substancja, która ma znaną strukturę chemiczną, znane stężenie w płynach ustrojowych, której stężenie ulega zwiększeniu w PChN, istnieje udowodniona korelacja jej stężenia z objawami oraz wpływ stężenia toksyny na tkanki jest dowiedziony doświadczalnie na zwierzętach.
Do toksyn mocznicowych zaliczamy:
– mocznik (w bardzo dużych stężeniach), kreatyninę, kwas moczowy,
– produkty przemiany białkowej jak guanidyna, kwas guanidynobursztynowy, metyloguanidyna, spermina, putrescyna,
– polipeptydy, poliaminy, kwasy organiczne,
– hormony: PTH, STH, insulinę, reninę,
– beta-2 mikroglobulinę,
– elektrolity: Ca, Na, K, P, Mg.
Za jedną z toksyn mocznicowych wpływających na rozwój poważnych powikłań w PChN można uznać również gromadzącą się w tkankach wodę.
Objawy rozwijające się w PChN:
– zaburzenia zagęszczania moczu, poliuria, nykturia,
– białkomocz,
– kwasica metaboliczna,
– zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej,
– retencja produktów przemiany azotowej,
– niedożywienie,
– niedokrwistość,
– zaburzenia krzepnięcia,
– zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej,
– niedobór wzrostu,
– nadciśnienie tętnicze,
– zaburzenia układu sercowo-naczyniowego,
– zapalenie błon śluzowych,
– upośledzenie odporności,
– polineuropatia, zaburzenia czynności OUN,
– hiperinsulinizm, skaza krwotoczna, zaburzenia odporności.
Do najczęściej występujących objawów należą nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość, zaburzenia kostne i białkomocz. W dalszej części artykułu omówione zostaną objawy stanowiące istotny problem kliniczny u dzieci z PChN.
Zaburzenia zagęszczania moczu
Nerka stosunkowo szybko traci zdolność do zagęszczania i rozcieńczania moczu. Upośledzenie zdolności zagęszczania powoduje, że musi ona wydalić dużą ilość wody, w której zostaną rozpuszczone produkty przemiany materii. W fazie przedschyłkowej niewydolności mocz ma maksymalnie 400 mOsm/l. Wydalanie dużej ilości wody (poliuria) wiąże się z dużym pragnieniem. Charakterystyczną cechą jest odwrócenie stosunku ilości wody wydalanej w dzień i w nocy, co doprowadza do nykturii, czyli oddawania dużej ilości moczu w godzinach nocnych. Należy pamiętać o tym wczesnym objawie PChN i przy zbieraniu wywiadu spytać matkę o to, ile dziecko wypija płynów w ciągu doby, czy wstaje w nocy oddawać mocz lub czy moczy się w nocy. Wśród dzieci moczących się w nocy jest niewielki procent dzieci z PChN (u dzieci zgłaszających się do lekarza z tą dolegliwością konieczne jest oznaczenie poziomu mocznika i kreatyniny).
Konieczność dostarczania dużej ilości płynów u dzieci z PChN powoduje łatwość wystąpienia tzw. zaostrzenia PChN w przebiegu banalnej choroby wieku dziecięcego związanej z utratą płynów (biegunka, wymioty, gorączka). Wydalanie wody w stopniu umożliwiającym utrzymanie homeostazy ustrojowej utrzymuje się do GFR 10-15 ml/min/1,73 m2. Przy niższym GFR dochodzi do retencji wody z powstawaniem obrzęków i nadciśnienia tętniczego.
Kwasica metaboliczna
Kwasica metaboliczna ujawnia się w PChN, gdy GFR obniża się poniżej 40 ml/min/1,73 m2, czyli jeszcze w stadium wyrównanej niewydolności nerek. U niemowląt i dzieci młodszych kwasica jest bardziej nasilona niż u starszych. Do zaburzeń typowych dla PChN dochodzi związana z wiekiem niedojrzałość cewek polegająca na większej utracie wodorowęglanów i ograniczonej zdolności do zakwaszania moczu.
Podstawowym mechanizmem doprowadzającym do kwasicy metabolicznej w PChN jest obniżona zdolność amoniogenezy. Z czasem trwania PChN dołącza się również obniżona zdolność do wydalania jonu wodorowego, a w ciężkiej PChN – obniżona zdolność reabsorpcji dwuwęglanów.
Kwasica metaboliczna wywołuje szereg niekorzystnych objawów ogólnoustrojowych. Przyspiesza katabolizm białek i przyczynia się do kacheksji mocznicowej. Buforowanie kwasicy przez tkankę kostną przyczynia się do nasilenia procesów resorpcji kostnej i objawów osteodystrofii nerkowej.
Zaburzenia gospodarki sodowej i potasowej
W PChN podstawowym miejscem utraty sodu jest cewka dystalna. Zdolność do wydalania sodu jest zachowana dość długo w przebiegu niewydolności nerek. Ze względu na coraz mniejszą liczbę czynnych nefronów, odpowiednie wydalanie sodu uzyskiwane jest przez zwiększone frakcyjne wydalanie (FENa), które może sięgać nawet 30%. U dzieci z kłębuszkowym zapaleniem nerek czy zespołem hemolityczno-mocznicowym obserwuje się raczej tendencję do zwiększonej całkowitej zawartości sodu, nie wyrażającej się zmianami stężenia w surowicy. Pacjenci ci mają również tendencję do występowania nadciśnienia tętniczego związanego z retencją sodu. Natomiast u dzieci, u których choroba podstawowa powoduje uszkodzenie głównie cewki dystalnej, np. nefropatie zaporowe, torbielowatości nerek, obserwuje się zespół utraty soli. Konieczne jest wówczas suplementowanie soli w diecie.
Wydalanie potasu opiera się na podobnych machanizmach jak wydalanie sodu. W początkowych okresach PChN dzięki zwiększeniu frakcyjnego wydalania i zwiększonemu wydalaniu przez nabłonek jelita grubego zapewnia utrzymanie homeostazy potasu aż do poziomu GFR 10 ml/min/1,73 m2. Jednak u niemowląt i małych dzieci z uszkodzeniem cewki dystalnej obserwuje się hiperkaliemię znacznie wcześniej, przy wyższych wartościach GFR. U małych dzieci hiperkaliemii sprzyja również większa niż u starszych tendencja do kwasicy metabolicznej. Hiperkaliemia w PChN ujawnia się również w przebiegu hipoaldosteronizmu hiporeninowego (spowodowanego obniżoną wrażliwością cewek na aldosteron). Hipoaldosteronizm hiporeninowy przebiega na ogół z nadciśnieniem tętniczym.
Jak opisano powyżej zarówno stężenie sodu, jak i potasu, zachowuje się u dzieci z PChN w różny sposób, nie należy więc z góry ustalać ich zawartości w diecie.
Niedożywienie
Do niedożywienia w przebiegu PChN doprowadza szereg przyczyn zarówno wynikających z samej choroby, jak i będących skutkiem leczenia. Podstawowe znaczenie mają:
– wzrost katabolizmu białek (ujawnia się, gdy GFR <30 ml/min/1,73 m2),
– zaburzenia metabolizmu aminokwasów,
– zaburzenia łaknienia,
– stosowanie niedoborowej diety.
Przyczyny przewagi procesów katabolizmu białek w PChN nie są poznane, wiadomo jednak, że niewyrównana kwasica metaboliczna i wysokie stężenie PTH nasilają te procesy.
Stosunkowo wcześnie w przebiegu PChN dochodzi do zaburzeń metabolizmu aminokwasów. Stężenie niezbędnych aminokwasów jest na ogół obniżone u chorych z PChN. Dotyczy to szczególnie aminokwasów rozgałęzionych.
Dużo badań poświęcono zaburzeniom metabolizmu aminokwasów siarkowych, szczególnie homocysteinie. Do wzrostu stężenia tego aminokwasu dochodzi już przy GFR około 40 ml/min/1,73 m2. Istotne znaczenie w zaburzeniach metabolizmu homocysteiny mają wewnątrzkomórkowe niedobory kwasu foliowego i witamin z grupy B. Podwyższone stężenie homocysteiny ma negatywny wpływ na śródbłonek naczyń oraz procesy krzepnięcia.
Zaburzenia łaknienia, zwane nawet przez niektórych autorów „anoreksją mocznicową”, rozwijają się u dzieci z PChN z różnych przyczyn. Duże znaczenie ma niewyrównana kwasica metaboliczna. Przyczyniają się do tego niedobory mikroelementów i witamin, np. niedobory cynku powodują zaburzenia smaku. U dzieci z PChN rozwijają się zmiany zapalne w obrębie przewodu pokarmowego, częste są zakażenia Helicobacter pylori. Klinicznie istotne objawy uszkodzenia przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, nieprzyjemny zapach z ust, odbijania ujawniają się późno w przebiegu PChN, jednak już wcześniej mogą przyczyniać się do pogorszenia apetytu.
Niedokrwistość
Niedokrwistość towarzysząca PChN rozwija się częściej u dzieci niż u dorosłych. Do ujawnienia się niedokrwistości w przebiegu PChN dochodzi już we wczesnych stadiach, choć częstość tego powikłania zwiększa się wraz z postępem PChN. W stadium 1. niedokrwistość stwierdzono u 31% badanych dzieci, w stadium 4 i 5 u 93,3% (27). Niedokrwistość jest bardziej nasilona u niemowląt i małych dzieci niż u dzieci starszych i dorosłych (być może na skutek braku wpływu hormonów płciowych). Niedokrwistość w PChN charakteryzuje się niedobarwliwością, normocytarnością i brakiem odnowy. Podstawowymi czynnikami prowadzącymi do rozwoju niedokrwistości w PChN są niedobór żelaza i erytropoetyny (EPO). Za dodatkowe czynniki uznaje się:
– Obniżoną zdolność wiązania Fe
– Niedobór witamin: kwasu foliowego, wit. B12
– Straty krwi, w tym krwawienia mocznicowe spowodowane, m.in. zaburzoną funkcją płytek
– Stan zapalny
– Nadczynność przytarczyc
– Stosowanie leków: immunosupresyjnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA)
Zaburzenia krzepnięcia
Zaburzenia krzepnięcia są późnym objawem PChN. Objawiają się skazą krwotoczną spowodowaną zaburzonym działaniem płytek oraz tendencją do powikłań zatorowo-zakrzepowych. Płytki krwi mimo prawidłowej liczby, funkcjonują nieprawidłowo: upośledzona jest ich adhezja i agregacja. Stwierdza się zaburzone połączenie glikoproteiny Ib z czynnikiem von Willebranda, co powoduje zaburzenie adhezji. Zaburzenie agregacji spowodowane jest obniżeniem stężenia ADP, zaburzeniem metabolizmu prostaglandyn i wzrostem zawartości wapnia wewnątrzkomórkowego. Klinicznie skaza krwotoczna objawia się krwawieniami z błon śluzowych (u dzieci częste krwawienia z nosa lub przewodu pokarmowego), świadczy o zaawansowanym stadium PChN i dużym stężeniu toksyn mocznicowych. W PChN-5 skaza krwotoczna może mieć związek ze stosowanym leczeniem nerkozastępczym.
Równocześnie z objawami skazy krwotocznej u chorych z PChN nasila się skłonność do powikłań zatorowo-zakrzepowych. W badaniach stwierdza się wyższe wartości D-dimerów, a niekiedy skrócenie czasu kaolinowo-kefalinowego. Nadkrzepliwość występuje już w okresie leczenia zachowawczego PChN. Przyczyniać się do niej mogą uszkodzenia śródbłonka spowodowane hiperhomocysteinemią i zaburzenia lipidowe.
Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej
Zaburzenia metabolizmu wapnia i fosforanów pojawiają się wcześnie w przebiegu PChN już przy GFR <89 ml/min/1,73 m2 (28). Od 2006 r. konsekwencje zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej określa się jako „zaburzenia gospodarki mineralnej i kostnej w przewlekłej chorobie nerek – chronic kidney disease-mineral and bone disorder – CKD MBD”. CKD-MBD jest pojęciem szerokim ujmującym wszystkie następstwa zaburzonego metabolizmu wapnia i fosforanów występujących w PChN, tj. zmiany kostne oraz zwapnienia naczyń. Cechy CKD-MBD znaleziono u 15% dzieci z PChN-2, 47% z PChN-3 i u 100% z PChN-4. i 5. (27). Zaburzenia wapniowo-fosforanowe grają bardzo istotną rolę u wszystkich chorych z PChN, ale szczególnie u dzieci powinny być starannie monitorowane i leczone. Nierozpoznanie tych zaburzeń i nie włączenie leczenia może doprowadzić do ciężkiego kalectwa. Pacjenci rozpoczynający leczenie nerkozastępcze w dzieciństwie (0-14 lat) na skutek zaburzeń wapniowo-fosforanowych mają liczne powikłania w późniejszym wieku: 61,4% niski wzrost, 36,8% objawy kliniczne ze strony układu kostnego powodujące, że aż 17,8% dzieci zostaje kalekami (29).
Niezależnie od przyczyny niewydolności nerek postępujący zanik nefronów prowadzi do zmniejszonej produkcji aktywnego metabolitu witaminy D – 1,25(OH)2D3 (kalcitriolu) i zmniejszonego wydalania fosforanów. Niskie stężenie kalcitriolu powoduje zmniejszone wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym, prowadząc do hipokalcemii. Wszystkie te trzy elementy: hiperfosforemia, niskie stężenie Ca2+ oraz 1,25(OH)2D3 stymulują przytarczyce do wyrzutu parathormonu (PTH). Dochodzi do wtórnej nadczynności przytarczyc. Wyższy poziom PTH we wcześniejszych stadiach PChN przywraca na jakiś czas prawidłowe stężenia wapnia i fosforu w surowicy (PTH zmniejsza zwrotne wchłanianie fosforanów w cewkach nerkowych, zwiększa wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego i w cewkach nerkowych, uwalnia wapń z magazynów tkankowych, głównie kości). Za uzyskanie równowagi jonowej, która jest priorytetem dla organizmu, ustrój „płaci” rozwojem wtórnej nadczynności przytarczyc ze wszystkimi jej konsekwencjami (jest to klasyczna ilustracja hipotezy „trade-off”). Jeśli chory z PChN nie jest leczony, stała stymulacja komórek przytarczyc prowadzi do ich przerostu, a następnie przerostu monoklonalnego. Utworzenie guzka (gruczolaka) złożonego z jednego klonu komórkowego jest równoznaczne z tzw. trzeciorzędową nadczynnością przytarczyc, czyli sytuacją kliniczną, kiedy nie daje się opanować nadmiernego wydzielania PTH bez usunięcia gruczolaka (paratyreidektomii) (30).
Istotne znaczenie w rozwoju CKD-MBD ma odkryty w 2000 r. czynnik fosfaturyczny – czynnik wzrostu fibroblastów 23 (fibroblast growth factor – FGF 23). FGF 23 należy do większej grupy nowo odkrytych tzw. fosfatonin, które odpowiadają za zwiększenie wydalania fosforu przez nerki. FGF 23 jest produkowany w kościach przez osteocyty i osteoblasty w odpowiedzi na wysokie stężenia fosforanów. Podstawowym działaniem FGF 23 jest zwiększenie wydalania fosforanów i hamowanie aktywności 1α hydroksylazy, co prowadzi do obniżenia 1,25(OH)2D3 w ustroju. Stężenie FGF 23 w PChN jest wysokie, osiąga najwyższe wartości u ludzi dializowanych. Wysokie stężenie FGF 23 poprzez hamowanie syntezy kalcitriolu ma istotne znaczenie dla rozwoju nadczynności przytarczyc w PChN (31).
Dodatkowymi elementami istotnymi dla rozwoju zaburzeń wapniowo-fosforanowych w PChN są zaburzenia receptorowe. Stwierdza się zarówno obniżoną aktywność (ale również gęstość) receptora dla witaminy D (VDR), jak i receptorów wapniowych (CaR). Może to utrudniać działania terapeutyczne.
W PChN stwierdza się oporność tkanki kostnej na działanie PTH, która jest spowodowana wieloma czynnikami. Dlatego w PChN dla uzyskania prawidłowego obrotu kostnego niezbędne są wyższe stężenia PTH, które powinny przekraczać 2-3-krotnie górną granicę normy laboratoryjnej.
Podwyższone wartości PTH, niskie stężenia aktywnego metabolitu witaminy D, hipokalcemia, hiperfosforemia, niska ekspresja receptorów wapniowych i witaminy D oraz kwasica metaboliczna doprowadzają do metabolicznej choroby kości zwanej osteodystrofią nerkową (mocznicową). Nie jest to choroba jednolita. W części przypadków dominują zmiany związane z nadczynnością przytarczyc – w tkance kostnej stwierdza się dużą ilość elementów komórkowych, resorpcję kostną połączoną w zaawansowanych przypadkach z włóknieniem. W bardzo ciężkich przypadkach nadczynności przytarczyc może dojść do włóknienia jam szpikowych i zmniejszonej produkcji krwinek czerwonych. Te postacie osteodystrofii, które są związane z wysokim poziomem PTH, nazywane są postaciami z wysokim obrotem kostnym. W innych przypadkach stwierdza się postacie z niskim obrotem kostnym. Zaliczamy do nich stany, w których dominującą zmianą są zaburzenia mineralizacji związane z niedoborem witaminy D (osteomalacja) lub postacie z bardzo niską aktywnością komórkową, małą ilością osteoidu i niską mineralizacją tzw. adynamiczna choroba kości. Stwierdza się również postacie mieszane, w których stwierdza się elementy nadczynności przytarczyc i osteomalacji.
Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej mogą dawać następujące objawy kliniczne:
– bóle kostne,
– złamania,
– zwapnienia okołostawowe,
– deformacje kości,
– obwodową miopatię,
– złuszczenia przynasad głów kości udowych,
– opóźnienie wzrastania.
Ostatnio dużą wagę przywiązuje się do zmian w naczyniach tętniczych, które mogą występować bardzo wcześnie w przebiegu PChN i dotyczyć młodych osób. Do zmian w obrębie tętnic, które polegają na zwłóknieniu warstwy wewnętrznej i odkładaniu się wapnia w błonie środkowej dochodzi pod wpływem wielu czynników, ale podstawowe znaczenie przypisuje się zaburzeniom gospodarki wapniowo-fosforanowej. Przekroczenie iloczynu rozpuszczalności dla fosforanu wapniowego, który mierzy się iloczynem wapnia i fosforu w surowicy, powoduje odkładanie złogów fosforanu wapniowego poza układem kostnym, głównie w naczyniach tętniczych (choć również w torebkach stawowych, spojówkach, a także w tkankach miękkich i skórze – kalcyfilaksja). Zarówno u pacjentów nieleczonych, jak i w trakcie leczenia, może dojść do przekroczenia iloczynu Ca x P. Ca x P nie może przekraczać 5 mmol2/l2 (60 mg2/dl2) wg europejskich zaleceń dla dzieci z PChN (32). Odkładanie złogów wapniowych w błonie środkowej naczyń nie jest jedynie procesem biernym. Komórki mięśniówki gładkiej naczyń tętniczych, szczególnie pod wpływem zwiększonego stężenia fosforanów, mogą przekształcać się w komórki osteoblastopodobne i rozpocząć produkcję macierzy kostnej (30).
Niedobór wzrostu
Karłowatość mocznicowa jest częstym objawem PChN u dzieci. Można ją rozpoznać gdy wzrost dziecka z PChN znajduje się ≤ 1,88 SDS (współczynnik odchylenia standardowego dla wzrostu w danym wieku i płci), czyli poniżej 3c na siatkach centylowych. Wg badań amerykańskich (NAPRTCS-North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study) niskorosłość dotyczy 37% dzieci z PChN (badania przeprowadzone na 5615 dzieci z PChN) (33), a wśród 366 dzieci kanadyjskich z PChN w stadium 1-5 karłowatość rozpoznano u 11,5% (27). Niedobór wzrostu zależny jest od czasu wystąpienia choroby i jest tym większy, im wcześniej u dziecka rozwinie się PChN.
Karłowatość mocznicowa jest uwarunkowana wieloma przyczynami. W PChN stwierdza się podwyższone stężenie krążącego GH jako wynik zwiększonego, pulsacyjnego uwalniania, a także obniżonego klirensu. Jednakże dzieci z PChN wykazują oporność na krążące endogenne GH i IGF-1. Ta oporność gra kluczową rolę w upośledzeniu wzrostu i rozwoju karłowatości mocznicowej (34, 35).
Poza zaburzeniami działania hormonu wzrostu w PChN, w rozwoju karłowatości mocznicowej grają rolę inne czynniki:
– zaburzenia łaknienia,
– kwasica metaboliczna (zmniejsza ekspresje receptora dla GH i IGF-1),
– niedokrwistość,
– osteodystrofia nerkowa,
– zaburzenia w zakresie hormonów płciowych (hipogonadyzm hipogonadotropowy).
Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze jest częstym objawem PChN i wg autorów kanadyjskich (27) dotyczy 70,2% dzieci z PChN 1-5. Częstość nadciśnienia tętniczego w PChN zależy od choroby podstawowej i występuje u 75% chorych z glomerulopatiami, 27-40% chorych z hipodysplazją oraz u 100% dzieci z PChN w następstwie zespołu hemolityczno-mocznicowego (22, 23, 36). We wczesnych stadiach PChN przyczyną nadciśnienia jest głównie mechanizm reninowy, w późniejszych okresach, przede wszystkim objętościowo-zależny (sodowrażliwy). W zaawansowanych stadiach PChN, kiedy dochodzi do retencji płynów, nadciśnienie tętnicze występuje u większości pacjentów. Obecność nadciśnienia tętniczego przyspiesza postęp niewydolności nerek, przyczynia się do pogorszenia stanu mięśnia sercowego oraz zmian w naczyniach tętniczych.
Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego
Chorzy z PChN należą do grupy najwyższego ryzyka występowania chorób sercowo-naczyniowych (37). Obrazowym przedstawieniem stopnia tego ryzyka jest stwierdzenie, że ryzyko zgonu z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych u 35-letniego chorego dializowanego jest takie, jak u 80-letniego człowieka bez PChN (38).
Do głównych powikłań sercowo-naczyniowych w PChN należą:
– zaburzenia czynności rozkurczowej lewej komory tzw. „kardiomiopatia mocznicowa”,
– zwapnienia tętnic typu Mönckeberga,
– udary niedokrwienne i wylewy do ośrodkowego układu nerwowego,
– mocznicowe tzw. dializacyjne zapalenie osierdzia.
U pacjentów z PChN występuje szereg czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych stwierdzanych w ogólnej populacji: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, hiperhomocysteinemia, wzrost stężenia kwasu moczowego oraz dodatkowo czynniki ryzyka występujące tylko u chorych z PChN, jak: zaburzenia wapniowo-fosforanowe z odkładaniem złogów fosforanu wapniowego w naczyniach, niedokrwistość i niedożywienie. W okresie leczenia nerkozastępczego istotne znaczenie mają też obecność przetoki tętniczo-żylnej u chorych hemodializowanych, przewlekłe przewodnienie i przewlekły stan zapalny, jakim jest mocznica.
Grubość i masa lewej komory rosną wraz ze stopniem zaawansowania PChN i są największe u chorych dializowanych. Towarzyszy temu zaburzenie czynności rozkurczowej lewej komory. Skojarzenie zaburzonej czynności rozkurczowej lewej komory z zachowaną czynnością skurczową tłumaczy skłonność do występowania hipotonii śróddializacyjnej oraz łatwość występowania zastoju w krążeniu małym i obrzęku płuc w okresach przewodnienia.
Charakterystyczną dla PChN zmianą w mięśniu sercowym jest występowanie włóknienia. Włóknienie mięśnia sercowego postępuje od przestrzeni okołonaczyniowych. Włóknienie występujące w sercu u chorych z PChN nie reaguje na leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny, ma związek z obecnością PTH i hiperfosforemią. Masywne zwłóknienie odpowiada za zaburzenia czynności rozkurczowej lewej komory (22, 39).
Badanie dziecka z przewlekłą niewydolnością nerek
Badanie podmiotowe. W wywiadzie należy zwrócić uwagę na objawy, które mogą sugerować przyczynę i początek PChN. Jak zawsze w pediatrii niezbędne jest zebranie wywiadu okołoporodowego. Należy spytać o badanie USG wykonywane w okresie ciąży (zdarza się nadal, że matka nie miała takiego badania lub w badaniu stwierdzono odchylenia, ale nie skierowano matki na dalszą diagnostykę). Trzeba zwrócić uwagę na stan dziecka po urodzeniu (liczbę punktów Apgar, czy nie było niedotlenienia, czy nie rozpoznano zakażenia okołoporodowego). Istotne jest ustalenie, jak dziecko rozwijało się w okresie niemowlęcym, jak przybierało na wadze. Należy spytać, czy występowały epizody obrzęków, bólów głowy, krwawienia z nosa, które mogą sugerować retencję płynów i nadciśnienie tętnicze. Czy dziecko dużo piło i czy chodziło w nocy często oddawać mocz (to pytanie trzeba zadać, matka nie zawsze zdaje sobie sprawę, że wzmożone pragnienie i częste oddawanie moczu jest objawem patologicznym). W wywiadzie należy uwzględnić pytania o wydolność fizyczną dziecka (czy zauważono moment pogorszenia) oraz przebieg wzrastania. Należy nanieść wyniki pomiarów wysokości ciała dziecka na siatkę centylową. Odchylenie w pasmach centylowych sugeruje początek istotnego pogorszenia funkcji nerek.
Należy spytać o występowanie bólów kostnych i mięśniowych, złamań szczególnie tzw. niskoenergetycznych. Bardzo starannie trzeba zebrać wywiad dotyczący chorób występujących w rodzinie: czy występowały choroby nerek, nadciśnienie tętnicze, wczesne zgony.
Należy pamiętać, że PChN może rozwijać się bardzo skrycie i dawać skąpe objawy, a jedynymi sygnałami toczącej się choroby może być nieco gorsza wydolność fizyczna i niższy wzrost. Zdarzają się jednak sytuacje, kiedy występują liczne objawy sugerujące przewlekłą niewydolność nerek (niedokrwistość, bóle kostne i mięśniowe, a nawet deformacje kostne, bóle głowy, poliuria), a choroba pozostaje długo nierozpoznana.
Badanie przedmiotowe. W badaniu przedmiotowym należy zwrócić uwagę na skórę dziecka – w PChN jest sucha, łuszcząca się, w zaawansowanych okresach PChN może być szaro-blada, mogą występować cechy skazy krwotocznej, obrzęki. Bardzo uważnie należy ocenić stan układu kostnego. Deformacją ujawniającą się wcześnie jest koślawość kolan. Należy ocenić chód dziecka, czy chodzi sprawnie i nie utyka (jeśli zmiany są subtelne, rodzic może nie zwrócić uwagi na zmianę sposobu chodzenia dziecka).
Należy starannie ocenić stan układu krążenia: opukać sylwetkę serca, ocenić rytm serca (tachykardia może towarzyszyć niedokrwistości), szmery (szmer skurczowy może towarzyszyć niedokrwistości, ale dziecko może też mieć już cechy rozwijającej się kardiomiopatii), zwrócić uwagę, czy lewa granica serca pokrywa się z uderzeniem koniuszkowym (płyn w osierdziu!). Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze krwi i tętno. Osłuchując płuca, należy zwrócić uwagę, czy nie ma cech przesięku do tkanki płucnej, płynu w opłucnej.
Badając jamę brzuszną, należy ocenić, czy nie ma cech guza w jamie brzusznej (guz Willmsa, torbielowatość nerek), cech wolnego płynu, objawów sugerujących kamicę układu moczowego (bolesność wzdłuż moczowodów, w dole brzucha, dodatni objaw Goldflama).
Bardzo starannie należy ocenić zewnętrzne narządy płciowe, zwracając uwagę zarówno na możliwość wad, jak i cechy dojrzewania, które mogą być znacznie opóźnione u dzieci z PChN.
Badania dodatkowe
Badania laboratoryjne:
– stężenie mocznika, kreatyniny, kwasu moczowego,
– jonogram: Na, K, Ca, P,
– gazometria,
– morfologia krwi,
– parametry oceniające gospodarkę żelazem: Fe, TiBC (wskaźnik wiązania żelaza), wyliczenie WWT – wskaźnika wysycenia transferyny (Fe/TiBC x 100% – powinien być ok. 35%),
– ewentualnie stężenie ferrytyny,
– aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie 25-OHD, stężenie PTH,
– proteinogram i lipidogram,
– aktywność enzymów wątrobowych, poziom bilirubiny,
– wykładniki stanu zapalnego: OB, CRP,
– obecność przewlekłych zakażeń wirusowych: HIV, HBs, HCV, CMV, EBV,
– badanie ogólne moczu (białkomocz),
– dobowa zbiórka moczu (ocena białkomoczu i stężenia kreatyniny).
Badania obrazowe
– USG,
– Cystografia (przy podejrzeniu wady układu moczowego i jako przygotowanie do przeszczepienia nerki),
– Urografia, scyntygrafia (przydatność tylko we wczesnych okresach niewydolności, w późnych stadiach wyniki niemiarodajne),
– Rtg klatki piersiowej – dla oceny sylwetki serca i stanu płuc,
Rtg kości – ma na celu ocenę stopnia uwapnienia i stwierdzenie ewentualnych cech nadczynności przytarczyc. Cechy nadczynności przytarczyc w badaniu rtg świadczą o zaawansowaniu zmian. Polegają na rozrzedzeniu struktury kostnej, pojawieniu się nadżerek podokostnowych. Zmiany w nadczynności przytarczyc najwcześniej występują w dłoniach, wzdłuż brzegu promieniowego środkowego paliczka drugiego i trzeciego palca.W bardzo zaawansowanych zmianach, w kościach mogą tworzyć się twory torbielowate. Jeśli u dziecka występują cechy osteomalacji, zmiany w rtg kości przypominają objawy stwierdzane w krzywicy, tj. szerokie i gorzej uwapnione nasady, które mogą mieć nierówny zarys. Cechy krzywicy pojawiają się, przede wszystkim w obszarach intensywnego wzrastania, tj. nadgarstkach, kolanach, kościach udowych i piszczelowych.
Należy wykonać zdjęcie ręki dla oceny zmian kostnych, ale także wieku szkieletowego, który u dzieci z PChN zawsze jest opóźniony. Ponadto trzeba wykonać rtg stawów kolanowych i biodrowych.
Oceniając badania rtg, należy zwrócić uwagę na obecność zwapnień metastatycznych w naczyniach i w obszarach okołostawowych.
– Densytometria – ocena gęstości mineralnej kości. Badanie to nie różnicuje typu osteodystrofii, ale wykonywane systematycznie u danego pacjenta pozwala ocenić, czy mineralizacja całego szkieletu postępuje w sposób właściwy. Wiąże się ze znacznie mniejszym naświetlaniem niż klasyczne metody rentgenowskie.
Inne badania
– Badanie ECHO serca – musi być systematycznie wykonywane u dziecka z PChN dla oceny głównie cech kardiomiopatii mocznicowej i obecności płynu w osierdziu,
– EKG,
– Ocena dna oka,
– Całodobowy pomiar ciśnienia tętniczego – jak obecnie wiadomo jest precyzyjniejszą metoda oceny nadciśnienia tętniczego niż pojedyncze pomiary. Pozwala również skutecznie monitorować leczenie.
Leczenie przewlekłej niewydolności nerek
Cele leczenia:
– zwolnienie postępu PChN,
– kardioprotekcja,
– utrzymanie jak najlepszego stanu odżywienia i prawidłowego wzrastania,
– wyrównanie zaburzeń metabolicznych,
– przygotowanie do leczenia nerkozastępczego.
Zwolnienie postępu PChN i leczenie hipotensyjne w PChN (22, 23, 26). Leczenie mające na celu zwolnienie postępu PChN nazywamy leczeniem nefroprotekcyjnym. Założeniem tego leczenia jest wyeliminowanie tych elementów, które przyspieszają postęp PChN, czyli nadciśnienie tętnicze, białkomocz, przeciążenie białkiem i fosforanami w diecie.
Zasada leczenia nefroprotekcyjnego polega na wprowadzeniu leków zmniejszających ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ma to zmniejszyć hiperfiltrację i białkomocz, a więc zwolnić postęp PChN. Leczenie nefroprotekcyjne wprowadzamy u wszystkich pacjentów z PChN z ciśnieniem tętniczym> 95c oraz u pacjentów z białkomoczem lub mikroalbuminurią niezależnie od wartości ciśnienia tętniczego. Dowiedziono, że po wprowadzeniu leczenia nefroprotekcyjnego postęp PChN ulega zwolnieniu nawet jeśli nie występowało nadciśnienie tętnicze. Lekami, które wpływają na obniżenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, są leki blokujące układ RAA. Są to inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) i blokery receptora AT-1 (AT1B, sartany). Wprowadzenie leczenia nefroprotekcyjnego ma spowodować obniżenie ciśnienia tętniczego, zmniejszenie nasilenia białkomoczu i w konsekwencji spowolnienie postępu PChN. U dzieci najczęściej stosowany jest enalapril w dawce 0,2 mg/kg/dobę, maksymalna dawka 0,5 mg/kg/dobę, u dzieci większych 10 mg/dobę.
Rozpoczynanie nefroprotekcji, szczególnie przy zaawansowanych stadiach niewydolności nerek, należy robić bardzo ostrożnie. Należy pamiętać, że leki działające na układ RAA zmniejszają przepływ kłębuszkowy i mogą doprowadzić do znacznego pogorszenia funkcji nerek. Nefroprotekcję, szczególnie u dzieci, powinno się wprowadzać w warunkach szpitalnych, co pozwala na częste kontrole stężenia kreatyniny i potasu. Lek podajemy od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększamy do uzyskania normotensji. Leczenie można prowadzić jeśli początkowy wzrost kreatyniny nie przekracza 20-30% wartości wyjściowych. U części dzieci nie udaje się wprowadzić leczenia nefroprotekcyjnego lekami blokującymi RAA ze względu na występowanie hiperkaliemii. Przy wprowadzaniu nefroprotekcji należy wziąć pod uwagę, że:
– Leczenie nefroprotekcyjne należy rozpoczynać jak najwcześniej.
– Rozpoczynanie leczenia nefroprotekcyjnego przy GFR <20 ml/min/1,73 m2 jest niebezpieczne dla pacjenta i może spowodować szybkie pogorszenie funkcji nerek.
– Nie wykazano skuteczności nefroprotekcji u chorych z genetycznie uwarunkowanymi nefropatiami, jak nefronoftyza, torbielowatość nerek czy zespół Alporta.
– U chorych z nefropatiami niedokrwiennymi, np. zespołem hemolityczno-mocznicowym przesączanie kłębuszkowe utrzymywane jest dzięki wysokiemu ciśnieniu tętniczemu, a zablokowanie układu RAA może je gwałtownie zmniejszyć. W tych przypadkach korzystnie jest kojarzyć inhibitory konwertazy z dihydropirydowymi blokerami kanału wapniowego (rozkurczają tętniczkę doprowadzającą) lub blokerami AT-1.
– Bardzo ostrożnie prowadzić nefroprotekcję u małych dzieci <3 r.ż. (prawidłowa aktywność RAA ma wpływ na rozwój układu moczowego). Mimo pozytywnych obserwacji klinicznych, nie było dużych badań w tej grupie chorych.
– Przy stosowaniu leków działających na układ RAA u starszych dziewcząt, należy pamiętać o działaniu teratogennym leków.
Jak wykazano w dużym europejskim badaniu pediatrycznym ESCAPE (zbadano 385 dzieci w wieku 3-18 lat, z GFR 15-80 ml/min/1,73 m2) (40) uzyskanie dzięki zastosowaniu ramiprylu wartości ciśnienia tętniczego w zakresie tzw. „niskiej normy” (50 centyl) wydaje się być optymalne dla efektu nefroprotekcyjnego. To samo badanie wykazało, że o ile efekt ramiprylu dla kontroli ciśnienia tętniczego jest trwały w czasie, obniżenie białkomoczu uzyskiwane w 1. roku leczenia stopniowo zmniejsza się w następnych latach i w 3. roku leczenia białkomocz powraca do wartości wyjściowych.
Jeśli wprowadzone leki działające na układ RAA są niewystarczające dla normalizacji ciśnienia tętniczego, korzystne jest łączenie tych leków z niehydropirydonowymi blokerami kanału wapniowego (verapamil i diltiazem). Nie ma jednak opublikowanych danych co do bezpieczeństwa ich stosowania u dzieci. U dorosłych leki te wydłużają odcinek PR. Dihydropirydonowe pochodne (nifedypina, amlopdypina) działają głównie jako leki rozszerzające naczynia i nie działają na serce, ale zwiększają ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i białkomocz, co zmniejsza efekt nefroprotekcyjny uzyskany za pomocą leków działających na układ RAA (41).
U dzieci, u których nadciśnienie jest związane z retencją płynów, korzystne jest dodanie diuretyków. Przy włączaniu leków tiazydowych u chorych z PChN należy brać pod uwagę, że efektywność tych leków jest mniejsza przy GFR <60 ml/min/1,73 m2, a poniżej GFR 30 ml/min/1,73 m2 leki te nie działają. Należy wtedy włączyć diuretyki pętlowe, najczęściej furosemid w dawce 1-3 mg/kg/dobę.
Lekami II rzutu dla leczenia nadciśnienia tętniczego u dzieci są β-blokery. Są przeciwskazane w astmie, mogą obniżać wydolność fizyczną. W klinicznej praktyce preferowany jest atenolol, choć najlepiej zbadany u dzieci jest propranolol. Wszystkie β-blokery wymagają korekcji dawek do stopnia niewydolności nerek. Pozostałe leki hipotensyjne są jeszcze rzadziej stosowane u dzieci z PChN. Alfa-blokery mogą być stosowane u dzieci, które i tak wymagają ich stosowania ze względu na dysfunkcję pęcherza moczowego czy objaw Raynaud.
Celem leczenia hipotensyjnego jest obniżenie ciśnienia tętniczego, zapobieganie zmianom narządowym, szczególnie powiększeniu lewej komory i unikanie objawów ubocznych leków.
Docelowe wartości ciśnienia tętniczego u chorych z PChN zależą od obecności białkomoczu (41). I tak u chorych z białkomoczem:
– ciśnienie skurczowe u dorosłych powinno zawierać się między 110 i 129 mm Hg (gorsze utrzymanie funkcji nerek stwierdzono przy ciśnieniach skurczowych <110 i> 130 mm Hg),
– u dzieci wartości ciśnienia powinny być bliskie 50-centyla (wyniki badania ESCAPE (40)).
U chorych bez białkomoczu:
– dorośli <130/80 mm Hg,
– dzieci <90. centyla.
Leczenie dietą
Białka. Zwolnienie postępu PChN wiąże się ze stosowaniem odpowiedniej diety. Negatywny wpływ diety wysokobiałkowej na postęp PChN był znany już od dawna i nadal dieta jest jednym z podstawowych elementów leczenia PChN. Dieta w PChN ma nie tylko zwalniać postępu PChN, ale musi również korygować niektóre zaburzenia metaboliczne (25, 35, 42).
Podanie dużej ilości białka w diecie zwiększa przepływ osocza przez nerki i filtrację kłębuszkową (prawdopodobnie na drodze hormonalnej przez insulinę i hormon wzrostu). Wobec tego zmniejszenie zawartości białka będzie wywierało korzystny wpływ nefroprotekcyjny przez zmniejszenie filtracji. Dieta z ograniczeniem białka zmniejsza również objawy kliniczne mocznicy i poprawia samopoczucie pacjenta. Wynika to prawdopodobnie ze zmniejszenia stężenia produktów przemiany azotowej we krwi. Okazało się jednak, że znaczne ograniczanie białka w diecie powoduje znacznego stopnia niedożywienie, co następnie przekłada się na skrócenie przeżycia chorego. Biorąc pod uwagę, że naszymi pacjentami są dzieci, które muszą urosnąć i właściwie się rozwijać, należy w zaleceniach dietetycznych uwzględnić kompromis między dostarczeniem odpowiedniej ilości białka niezbędnego dla rozwoju dziecka a ograniczeniami wynikającymi z działania nefroprotekcyjnego.
Zawartość białka w diecie wylicza się z odpowiednich tabel, biorąc pod uwagę wiek wzrostowy dziecka i stopień niewydolności. Im dziecko jest młodsze, tym wyższe wartości białka w przeliczeniu na kg masy ciała powinny być zalecane. W tabeli 3 przedstawiono zalecane przez ekspertów amerykańskich w 2008 r. ilości białka w diecie dzieci z PChN (43).
Tabela 3. Zalecenia dotyczące spożycia białka w diecie dzieci z PChN (43).
WiekDzieci zdrowe (g/kg/dobę)PChN 3 (g/kg/dobę)PChN 4-5 (g/kg/dobę)Hemodializy (g/kg/dobę)Dializy otrzewnowe (g/kg/dobę)
0-6 m-cy1,51,5-2,11,5-1,81,61,8
7-12 m-cy1,21,2-1,71,2-1,51,31,5
1-3 r.ż.1,051,05-1,51,05-1,251,151,3
4-13 r.ż.0,950,95-1,350,95-1,151,051,1
14-18 r.ż.0,850,85-1,20,85-1,050,951,0
Założeniem diety jest również podawanie dużej ilości kalorii niebiałkowych. U dzieci dializowanych otrzewnowo w planowaniu diety należy uwzględnić 8-12 kcal/kg/dobę pochodzących z glukozy wchłanianej z płynu dializacyjnego.
Przy ustalaniu diety dla dziecka z PChN należy uwzględnić, aby 50-80% spożywanych białek stanowiły białka wysokowartościowe (głównie pochodzenia zwierzęcego lub wysokowartościowe białka roślinne).
Aby wzbogacić dietę o wysokowartościowe białka u dzieci z zaawansowaną PChN, można stosować sztucznie stworzone sole wapniowe aminokwasów pozbawionych grupy aminowej. Stosowanie takich leków pozwala zmniejszyć zawartość białka w diecie. Podstawowym problemem, który uniemożliwia powszechne stosowanie tych leków, jest ich wysoka cena i brak refundacji.
Większej zawartości białek w diecie wymagają dzieci dializowane otrzewnowo, które tracą białko z płynem dializacyjnym. Utrata białek wynosi około 0,3 g/kg/dobę u dzieci <6 r.ż. i 0,15 g/kg/dobę u dzieci starszych.
Tłuszcze. Ze względu na zaburzenia lipidowe występujące w PChN zaleca się, aby u dzieci powyżej 2 r.ż.: 7-10% całkowitej podaży kalorii pochodziło z tłuszczów nasyconych, 15% z jednonienasyconych i 10% z wielonienasyconych. Z tego względu polecane są tłuszcze roślinne, szczególnie oliwa z oliwek.
Sód. U większości dzieci z zaawansowaną niewydolnością nerek należy obniżać zawartość sodu w diecie odpowiednio do zmniejszonego wydalania sodu z moczem. Jeśli funkcja nerek jest znacznie upośledzona, a nie wprowadzi się redukcji zawartości sodu w diecie, dojdzie do dodatniego bilansu sodowego i zatrzymania wody w ustroju. Zalecane jest podawanie 1-2 mmol Na/kg/dobę. Jeśli występuje nadciśnienie tętnicze i obrzęki – 1 mmol/kg/dobę. U dzieci z zespołem utraty soli (częste przy hipodysplazjach nerek) konieczna jest suplementacja sodu w diecie dostosowana do utraty z moczem. W wielu przypadkach podaje się 5 do 7 mmol/kg/dobę.
Dla przypomnienia:
– 1 g Na = 2,5 g NaCl
– 1 mmol Na x 0,02299 = 1 g Na
– 6 g NaCl = 1 łyżeczka
– zawartość soli w produktach żywnościowych: wysoka, gdy> 1,5 g NaCl (lub> 0,6 g Na)/100 g; niska 0,3 g NaCl (lub 0,1 g Na)/100 g
Potas. Nawet w zaawansowanych stadiach PChN większość dzieci nie wymaga ograniczeń zawartości potasu w diecie. Hiperkaliemia rzadko jest problemem, aż do momentu PChN-5. W tym okresie zapotrzebowanie na potas należy ograniczyć do 1-2 mmol/kg/dobę. Tylko w niektórych przypadkach zachodzi konieczność ograniczania podaży potasu we wcześniejszych okresach niewydolności nerek. Należy unikać podawania warzyw, owoców, orzechów i czekolady. U dzieci ze skłonnościami do hiperkaliemii należy zalecać wykonywanie posiłków z „płukanych” warzyw. „Płukanie” polega na wielokrotnym zlewaniu wody z gotujących się warzyw i zalewaniu ich nową gotującą się wodą aż do czasu zakończenia gotowania. Z tak przygotowanych warzyw można sporządzać zupki jarzynowe, a w późniejszym wieku dziecka stosować je jako dodatek do drugiego dania.
W przypadkach trudnej do korekcji hiperkaliemii (rzadkie przypadki) można zastosować doustnie żywice jonowymienne (Resonium), które usuwają potas, wymieniając go na Na lub Ca. Resonium ma jednak nieprzyjemny smak i nie jest dostępne w lecznictwie otwartym.
Wapń i fosfor. Utrzymanie odpowiednich stężeń wapnia i fosforu w surowicy jest niezbędnym elementem leczenia osteodystrofii nerkowej. Problemem jest ograniczenie zawartości fosforanów w diecie dziecka. Bogatym źródłem fosforanów są produkty pochodzenia zwierzęcego, zarówno mięso, jak i produkty mleczne. Należy zwrócić uwagę na spożywanie produktów konserwowanych. Mogą one zwiększać spożycie fosforanów nawet o 1 g/dobę (!). Ponieważ nie można tych produktów całkowicie wyeliminować z diety należy zalecać ograniczanie ich spożywania.
Zalecane spożycie fosforu wynosi (44):
– niemowlęta i dzieci <10 kg: <400 mg/dobę
– dzieci 10-20 kg: 400-600 mg/dobę
– dzieci 20-40 kg: <800 mg/kg/dobę
– dzieci> 40 kg: <1000 mg/dobę
Wyrównanie zaburzeń metabolicznych
W wyrównywaniu zaburzeń towarzyszących PChN ogromną rolę odgrywa dieta, która została omówiona powyżej. W tej części zostaną omówione leki stosowane w celu korekcji poszczególnych zaburzeń.
Kwasica metaboliczna
W celu korekcji kwasicy metabolicznej podaje się dwuwęglan sodu (kwaśny węglan sodu) w dawce 1-2 mmol/kg/dobę, w dawkach podzielonych, co 6-8 godzin. Forma podawania dwuweglanów jest dowolna. U dzieci młodszych wygodnie jest stosować 8,4% roztwór NaHCO3 (w ampułkach lub jako roztwór przygotowywany w aptece). Początkową dawkę wylicza się ze znanego wzoru wyrównywania kwasicy metabolicznej:
ilość mmoli HCO3 = masa ciała dziecka x 0,3 x BE (niedobór zasad).
1 ml 8,4% roztworu NaHCO3 = 1 mmol HCO3 (i 1 mmol Na).
U dzieci starszych można stosować dwuwęglan sodu w postaci proszku w dawce 2-5 g/dobę. Jeśli dziecko nie akceptuje gorzkiego smaku dwuwęglanu sodu, można stosować również roztwory cytrynianów, choć obecnie są one mniej zalecane ze względu na zwiększanie wchłaniania glinu. Cytryniany stosujemy w tak zwanej mieszance Sholla (roztwór cytrynianu sodu i kwasu cytrynowego). Leki alkalizujące należy podawać w kilku dawkach w ciągu dnia. Dawki leków należy dobierać indywidualnie, początkowo często kontrolując gazometrię krwi kapilarnej. Korekcje kwasicy prowadzimy aż do uzyskania stężenia HCO3 – 22 mmol/l. Niższą korekcję kwasicy do poziomu HCO3 – 18 mmol/l utrzymujemy tylko w przypadkach niewyrównanej hipokalcemii (22, 45).
Należy pamiętać, że działanie alkalizujące ma również węglan wapnia, który jest stosowany u chorych z PChN w celu zmniejszenia wchłaniania fosforanów z przewodu pokarmowego.
Niedokrwistość
Leczenie niedokrwistości należy rozpocząć od suplementacji żelaza w dawce 2-3 mg elementarnego żelaza/kg/dobę. Preparat żelaza musi być dobrze tolerowany przez dziecko. Większość preparatów żelaza należy podawać na czczo, tj. rano przed śniadaniem albo wieczorem 2 godziny po kolacji. Poza tym należy podawać dziecku preparaty witaminy B (najprościej witaminę B comp. 1/2-1 tabl./dobę) i kwasu foliowego. Kwas foliowy powinien być podawany niezależnie od wyników morfologii krwi obwodowej, jeśli GFR <40 ml/min/1,73 m2 w dawkach (44):
Niemowlęta – 250 μg/kg, max. 2,5 mg/dobę
Dzieci 1 lat – 2,5 mg/dobę
Dzieci> 5 lat – 5 mg/kg/dobę
Jeśli po wyrównaniu niedoborów nadal utrzymuje się niedokrwistość, należy rozważyć włączenie środków stymulujących krwiotworzenie: eytropoetyny (EPO) lub darbepoetyny. Przed włączeniem EPO/darbepoetyny należy wykluczyć utajone krwawienia (np. z przewodu pokarmowego lub z nosa) oraz obecność ognisk przewlekającego się stanu zapalnego.
EPO/darbepoetynę podaje się podskórnie w okresie leczenia zachowawczego i dializ otrzewnowych, u dzieci dializowanych metodą hemodializ EPO/darbepoetynę podaje się dożylnie. Dawka wstępna EPO wynosi 50-75 j/kg/tydzień, podawana w 1-3 dawkach/tydzień, darbepoetyny 0,45 mg/kg/tydzień lub 0,75 mg/kg/co 2 tygodnie u dzieci> 11 r.ż. Odpowiedź na podanie następuje po ok. 2 tygodniach. W razie braku zadowalających wartości hemoglobiny (Hb), dawkę należy zwiększać co 3-4 tygodnie. Dawka musi być dobrana tak, by wyniki morfologii były prawidłowe (Hb-120 g/l). Najczęściej stosuje się EPO w dawce 150-200 j/kg/tydzień (26, 45).
Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej
Celem leczenia jest utrzymanie stężenia fosforu i wapnia w zakresie zalecanych wartości, zapobieganie rozwojowi wtórnej nadczynności przytarczyc i zapewnienie właściwego uwapnienia tkanki kostnej. Zmniejszenie stężenia fosforu można uzyskać, stosując dietę z ograniczeniem fosforanów (w praktyce skuteczne tylko na bardzo wczesnych etapach PChN) lub dzięki podawaniu leków, które wiążą fosforany w świetle przewodu pokarmowego. Najczęściej w tym celu podawany jest węglan wapnia. Może być podawany w postaci proszku lub w dostępnych obecnie kapsułkach (Calperos).
UWAGA!!
Wszystkie preparaty wiążące fosforany muszą być podawane z jedzeniem. Podawane między posiłkami nie zmniejszają stężenia P, a preparaty zawierające Ca powodują hiperkalcemię
Nawet przy prawidłowym podawaniu, węglan wapnia z czasem może powodować hiperkalcemię. Hiperkalcemia u dzieci występuje później niż u dorosłych, co ma prawdopodobnie związek z większą efektywnością rosnącej tkanki kostnej działającej jak bufor. Jeśli występują epizody hiperkalcemii, „wiązacze” fosforanów oparte na solach wapnia powinny być zastąpione przez inne leki. Obecnie jedynym dostępnym i dopuszczonym do stosowania jest chlorowodorek sevelameru (RenaGel). Poza wiązaniem fosforanów chlorowodorek sevelameru działa korzystnie na gospodarkę lipidową. W niedługim czasie powinny być dostępne również preparaty węglanu sevelameru, które produkowane będą w postaci proszku do rozpuszczania o smaku cytrusowym i przez to chętniej przyjmowane przez dzieci (46).
Poza zmniejszaniem hiperfosforemii dziecku należy podawać metabolity witaminy D. W mniej zaawansowanej niewydolności nerek można podawać większe dawki witaminy D, w bardziej zaawansowanych zachodzi konieczność podawania aktywnych metabolitów.
Mamy do dyspozycji:
– Vit D3 – cholekalciferol
– 25-OH-D – kalcifediol
– 1a (OH)-D – alfakalcidol
– 1,25 (OH)2D3 – kalcitriol
Podanie witaminy D powinno być poprzedzone oceną stężenia 25(OH)D w surowicy. W zdrowej polskiej populacji występują niedobory witaminy D, tym bardziej dotyczą one dzieci chorych. Zalecane stężenie 25(OH)D wynosi 20-60 ng/ml. Jeśli stwierdza się niedobory 25(OH)D, należy je najpierw wyrównać podaniem witaminy D, a następnie włączyć aktywny metabolit. U dzieci z PChN powinien to być „metabolit nerkowy”, czyli alfakalcidol. Kalcitriol może być wskazany u dzieci, które dodatkowo mają uszkodzoną wątrobę (przewlekłe zapalenie wątroby, liczne torbiele lub włóknienie wątroby w przebiegu torbielowatości nerek). Aktywne metabolity – alfakalcidol i kalcitriol dostępne są w Polsce wyłącznie w postaci kapsułek, co może stanowić problem w dawkowaniu u niemowląt i mniejszych dzieci.
Ponieważ hiperfosforemia i hiperkalcemia stanowią nadal istotne problemy w leczeniu osteodystrofii nerkowej trwają prace nad wprowadzeniem nowych leków wiążących fosforany (np. węglan lantanu dopuszczony do stosowania u dorosłych) oraz metabolitów witaminy D o mniejszej aktywności kalcemizującej. Do takich nowych metabolitów witaminy D należą: 22-oxacalcitriol (OCT), paricalcitol i doxercalciferol. Dostępny już jest paricalcitol, który może być stosowany u dorosłych, choć są już doniesienia o stosowaniu tego metabolitu witaminy D u dzieci (47).
W bardzo ciężkich przypadkach nadczynności przytarczyc u dorosłych i starszych dzieci można rozważyć zastosowanie nowych leków – kalcimimetyków. Są to leki wiążące się z receptorem wapniowym CaR i „oszukujące” przytarczyce, które zmniejszają produkcję PTH. Na razie są tylko pojedyncze doniesienia o stosowaniu kalcimimetyków (cinacalcetu) u dzieci (48, 49) i o wpływie tego leku na płytkę wzrostową (50). Skuteczność kalcimimetyków w leczeniu nadczynności przytarczyc jest wysoka. Stosowanie ich może ograniczyć konieczność wykonywania paratyreidektomii w ciężkich przypadkach nadczynności przytarczyc.
Dawki leków dobieramy indywidualnie, tak by utrzymać:
– stężenie PTH w granicach 50-150 pg/ml w PChN 2-4; 150-250 pg/ml w PChN-5 (51), wg zaleceń europejskich przy GFR> 30 ml/min/1,73 m2 stężenia PTH powinny zawierać się w normie, w PChN-5 stężenie PTH powinno 2-3 razy przekraczać górną granicę normy (32),
– stężenie Ca: 2,2-2,37 mmol/L (8,8-9,5 mg/dL) (51), w granicach normy wiekowej wg zaleceń europejskich (32),
– stężenie P między 0,8-1,8 mmol/l (2,5-5,5 mg/dL) (51); w granicach normy wiekowej wg zaleceń europejskich (32),
– Ca x P <65 mg2/dL2 u dzieci <12 r.ż.; <55 mg2/dL2 u dzieci> 12 r.ż. (51), wg zaleceń europejskich <60 mg2/dL2 (32).
Niskorosłość
Dzieci niskorosłe z PChN, u których zostaną wykluczone inne niż niewydolność nerek przyczyny niskiego wzrostu, mogą być leczone hormonem wzrostu. Leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhGH) dzieci z PChN jest prowadzone od lat dziewięćdziesiątych i jest obecnie uznaną metodą. Dziecko, które zaczyna otrzymywać hormon wzrostu musi mieć prawidłową morfologię, wyrównaną kwasicę metaboliczną i zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, dobrze kontrolowane ciśnienie tętnicze. Lek podaje się w dawce 0,3 mg/kg/tydzień (1-1,1 j/kg/tydzień) podskórnie, codziennie wieczorem. Skuteczność leczenia jest większa u dzieci leczonych zachowawczo niż u dzieci dializowanych. Większa skuteczność leczenia obserwowana jest również w pierwszym roku leczenia w porównaniu do kolejnych lat leczenia. Leczenie rhGH u dzieci z PChN nie przyspiesza wieku szkieletowego, a więc nie skraca okresu wzrastania. Średnie wyniki leczenia w pierwszym roku wahają się od 7,7 do 12 cm/rok.
Z powikłań istotne znaczenie ma możliwość zaostrzenia osteodystrofii mocznicowej, która wynika nie z działania hormonu wzrostu, a z przyspieszenia wzrastania i zwiększonego zapotrzebowania na preparaty wapnia i witaminy D. Inne objawy uboczne, jak pogorszenie kontroli nadciśnienia tętniczego (w mechanizmie retencji Na), zaburzenia tolerancji glukozy, wzrost ciśnienia śródczaszkowego nie mają istotnego znaczenia klinicznego (32, 34, 35, 45, 52, 53). Stosowanie rhGH nie przyspiesza postępu niewydolności nerek (54).
Przygotowanie do leczenia nerkozastępczego
Mimo starannego leczenia zachowawczego, postępujący charakter PChN doprowadza do tak istotnego obniżenia GFR, że życie chorego staje się niemożliwe bez rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Leczenie nerkozastępcze należy rozpoczynać, gdy GFR obniży się poniżej 10 ml/min/1,73 m2 (55). Przy GFR <20 ml/min/1,73 m2 należy rozpocząć rozmowy na temat rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego i wyboru odpowiedniej metody. Przy zbliżającym się stadium PChN-5 należy wziąć pod uwagę trzy możliwości:
– przeszczepienie nerki bez rozpoczynania dializ (tzw. przeszczepienie wyprzedzające),
– dializę otrzewnową,
– hemodializę.
Wykonanie przeszczepienia wyprzedzającego wiąże się praktycznie z dawstwem rodzinnym nerki. Zawsze należy poinformować o takiej możliwości rodzinę dziecka. Jeśli rodzice wybiorą taki sposób postępowania należy poinformować ośrodek transplantacyjny i rozpocząć procedurę przygotowywania do przeszczepienia nerki.
Dializa otrzewnowa jest metodą szczególnie polecaną u małych dzieci i dzieci mieszkających daleko od Stacji Dializ. Decyzja podjęcia tego rodzaju leczenia wiąże się z koniecznością wykonania operacji wszczepienia cewnika do jamy brzusznej.
Hemodializa jest metodą wskazaną dla starszych dzieci, szczególnie mieszkających w pobliżu Stacji Dializ lub mających przeciwwskazania do prowadzenia dializy otrzewnowej. Prowadzenie tej metody wiąże się z koniecznością wytworzenia dostępu naczyniowego.
Wszystkie możliwości należy przedstawić rodzinie chorego dziecka. W okresie schyłkowej niewydolności nerek dziecka cała rodzina musi dostosować się do zaistniałej sytuacji. Lekarz powinien udzielać rodzinie niezbędnego wsparcia, wyjaśniając wątpliwości i doradzając. Należy pamiętać, że dla całej rodziny sytuacja jest trudna, trudne jest również leczenie – język prowadzonej rozmowy musi być zrozumiały dla rodziców dziecka. Podjęcie decyzji o rodzaju prowadzonego leczenia nerkozastępczego narzuca dalszy sposób postępowania z dzieckiem.
Dializa otrzewnowa
Dializa otrzewnowa (DO) jest podstawową metodą leczenia nerkozastępczego dzieci, szczególnie młodszych. Funkcję błony półprzepuszczalnej w tej metodzie pełni błona otrzewnowa. Do jamy otrzewnowej wprowadzany jest cewnik (najczęściej jest to cewnik Tenckhoffa), przez który wlewany jest płyn dializacyjny. Do płynu dializacyjnego przez błonę otrzewnową na zasadzie różnicy stężeń przechodzą różne toksyny mocznicowe i woda. Osmotyczność płynu dializacyjnego jest uzyskiwana odpowiednimi stężeniami glukozy. Stopień odwodnienia chorego zależy od stężenia glukozy w płynie dializacyjnym. Im wyższe stężenie glukozy, tym więcej wody zostanie usunięte z organizmu dziecka. Najczęściej stosowane płyny zawierają glukozę w trzech różnych stężeniach (1,36%, 2,27%, 3,86%). Skuteczność DO zależy, m.in. od objętości płynu dializacyjnego podanego dziecku w ciągu doby oraz od właściwości jego błony otrzewnowej. Jednorazowo podaje się dziecku płyn w ilości 30-50 ml/kg. Po określonym czasie płyn musi być wymieniony na nowy, wyrównują się bowiem po obu stronach błony półprzepuszczalnej stężenia substancji osmotycznie czynnej, czyli glukozy. Charakter błony otrzewnowej u poszczególnych chorych różni się zdolnością transportu małych cząsteczek, między innymi wody. Pacjenci z tzw. wysokim transportem otrzewnowym szybciej niż inni wchłaniają glukozę z płynu dializacyjnego, przez co gradient stężeń maleje i przechodzenie wody ustaje. U takich chorych płyn może przebywać krócej w jamie otrzewnej. Przeciętnie płyn niskoglukozowy powinien być wymieniony po 5-6 godzinach, u pacjentów z wysoką przepuszczalnością dla glukozy po 1-2 godzinach.
Płyny dializacyjne o określonym składzie są umieszczane w plastikowych workach. Wymian płynu można dokonywać ręcznie – taka metoda nazywa się ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową (CADO) lub za pomocą aparatu zwanego cyklerem – taka metoda nazywana jest automatyczną dializą otrzewnową (ADO). Obecnie w Polsce prawie wszystkie dzieci leczone są za pomocą ADO. Jest to możliwe, dzięki akcji Wielkiej Orkiestry Świątecznej Pomocy (VIII finał), która zakupiła w 2000 roku dla wszystkich dzieci dializowanych otrzewnowo w Polsce cyklery. Dzieci z PChN leczone za pomocą DO przebywają w domu, prowadzeniem dializy zajmuje się rodzina po odbyciu odpowiedniego przeszkolenia. Do szpitala dziecko przyjeżdża co 4-6 tygodni na pobranie badań.
Do prowadzenia dializy otrzewnowej niezbędne są względnie dobre warunki domowe. W domu musi być bieżąca woda, możliwość oddzielnego pomieszczenia (lub fragmentu pomieszczenia) dla dializowanego dziecka.
Do powikłań DO należą powikłania infekcyjne (zapalenie ujścia i/lub kanału cewnika Tenckhoffa, zapalenie otrzewnej) oraz nieinfekcyjne (przepukliny, zacieki płynu do powłok). Wadami tej metody są również:
– zaburzenia apetytu na skutek wypełnienia jamy otrzewnej płynem i ciągłego dowozu glukozy,
– stałe przeciążenie organizmu dziecka glukozą, która następnie metabolizowana jest w wątrobie, co wpływa na metabolizm tłuszczów. Dzieci dializowane metodą DO mają gorszy profil lipidowy (hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia z wysokim poziomem LDL) niż dzieci hemodializowane,
– stosunkowo krótki możliwy czas prowadzenia DO. Jak wykazały obserwacje DO nie może być prowadzona bardzo długo (> 2-3 lata), ze względu na zmiany, które powstają w otrzewnej długo dializowanych chorych. U części chorych dochodzi do bardzo groźnego, obarczonego wysoką śmiertelnością powikłania zwanego otarbiającym stwardnieniem otrzewnej.
Hemodializa
Hemodializa jest metodą leczenia trudną do zastosowania u dzieci młodszych, poniżej 20 kg. Do leczenia dzieci młodszych z PChN stosowana jest tylko w przypadkach przeciwwskazań do prowadzenia dializy otrzewnowej (np. stan po licznych zabiegach w obrębie jamy brzusznej, bardzo złe warunki domowe). Hemodializa może być natomiast z powodzeniem stosowana u dzieci starszych, szczególnie jeśli odległość od Stacji Dializ nie jest bardzo duża.
W tej metodzie stosuje się błony półprzepuszczalne wytworzone sztucznie i umieszczone w postaci kapilar w tzw. dializatorze. Przez dializator po jednej stronie błony półprzepuszczalnej (wewnątrz kapilar) płynie krew, po drugiej stronie płyn dializacyjny. Toksyny mocznicowe i woda przechodzą do płynu dializacyjnego i są usuwane na zewnątrz. Aby zabieg taki mógł się odbyć, potrzebna jest specjalna aparatura zwana popularnie aparatem sztucznej nerki. Aparat sztucznej nerki potrzebny jest po to, aby przez dializator mogła przepływać krew pod odpowiednim ciśnieniem oraz płyn dializacyjny o odpowiednim składzie. Aby krew nie skrzepła w układzie drenów i dializatorze, pacjent musi otrzymać lek zapobiegający wykrzepianiu krwi – heparynę lub heparynę niskocząsteczkową.
Aby można było wykonywać zabiegi hemodializy, należy wytworzyć pacjentowi stały dostęp naczyniowy. Może to być tzw. przetoka tętniczo-żylna, czyli zespolenie żyły z tętnicą lub specjalny tzw. permanentny cewnik naczyniowy. Zespolenie żyły z tętnicą wykonywane jest operacyjnie. Celem wytworzenia przetoki jest stworzenie miejsca ze sprężystą ścianą naczyniową, które pozwoli na wielokrotne wkłuwanie igieł oraz uzyskanie dużego przepływu krwi wymaganego do przeprowadzenia sprawnego zabiegu hemodializy. Przez część żyły, która połączona jest z tętnicą, przepływa krew pod zwiększonym ciśnieniem, co powoduje tzw. arterializację ściany żylnej. Miękka ściana żyły pod wpływem zwiększonego ciśnienia zmienia swoją budowę, robi się sprężysta i mocna, zaczyna przypominać ścianę tętnicy. Przetoki tętniczo-żylne najczęściej wytwarzane są na przedramieniu z tętnicy promieniowej lub odłokciowej i odpowiedniej żyły. Możliwe są również inne miejsca zespolenia. W razie braku drożnych żył powierzchownych o odpowiednim kalibrze, możliwe jest wytworzenie przetoki z tzw. „superficjalizacją” żyły głębokiej, najczęściej odłokciowej (czyli żyłę głęboką przemieszcza się bliżej powierzchni i dopiero potem zespala z tętnicą).
Innym rodzajem dostępu naczyniowego stosowanym do leczenia pacjentów z PChN są silikonowe kaniule żylne, zaopatrzone w specjalną mufkę mocującą cewnik w kanale podskórnym. Końcówki cewnika znajdują się na klatce piersiowej poza kanałem cewnika.
Pacjent z PChN leczony hemodializami ma wykonywane zabiegi 3 x w tygodniu. Czas dializy ustalany jest indywidualnie, w zależności od resztkowej funkcji nerek oraz wyników badań pacjenta. Zazwyczaj wynosi 4-6 godzin. Powierzchnia dializatora musi być dostosowana do powierzchni ciała dziecka, stąd na Stacjach Dializ dla Dzieci dostępne muszą być dializatory o powierzchni od 0,24 m2 do 1,5 m2.
Transplantacja nerki
Każde dziecko z PChN-5 jest potencjalnym biorcą przeszczepu nerki. Przeszczepienie może być pierwszą metodą leczenia nerkozastępczego (przeszczepienie wyprzedzające), najczęściej wtedy, gdy dawcą przeszczepu jest ktoś z najbliższej rodziny dziecka. Częściej jednak dzieci najpierw są poddawane dializie, a następnie otrzymują przeszczep nerki. Transplantacja nerek jest najkorzystniejszą dla pacjenta metodą leczenia nerkozastępczego, dlatego należy dążyć do tego, aby czas oczekiwania na przeszczep nerki był jak najkrótszy. Jeśli przyczyną schyłkowej niewydolności nerek jest wada układu moczowego, musi być ona skorygowana przed przeszczepieniem nerki. Szczególnie duże problemy mogą dotyczyć dzieci z wadami lub zniekształceniami pozapalnymi pęcherza moczowego. W niektórych przypadkach dziecko przed przyczepieniem nerki musi mieć wytworzony zbiornik na mocz z fragmentu jelita (pęcherz jelitowy).
Dziecko ze schyłkową niewydolnością nerek jest zgłaszane jako potencjalny biorca nerki do ogólnokrajowego rejestru biorców. Poza podstawowymi danymi w rejestrze znajdują się dane dotyczące antygenów zgodności tkankowej (tzw. HLA) pacjenta. Przy doborze nerki bierze się pod uwagę zgodność antygenów HLA między dawcą i biorcą przeszczepu. Innym badaniem niezbędnym przed wykonaniem transplantacji jest sprawdzenie, czy w ustroju biorcy nie ma przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom dawcy (tzw. próba krzyżowa – cross-match). Takie przeciwciała mogą wytwarzać się w organizmie biorcy pod wpływem przetoczeń krwi. Wszyscy pacjenci oczekujący na przeszczepienie nerki mają co 4-6 tygodni oznaczany poziom przeciwciał cytotoksycznych.
Dziecko może otrzymać nerkę od dorosłego lub od dziecka. Wielkość przeszczepianej nerki musi być dostosowana do rozmiarów biorcy. Nerkę przeszczepia się pozaotrzewnowo, w dole biodrowym, łącząc naczynia przeszczepu z naczyniami biodrowymi biorcy. Jeśli nerka jest większa umieszczana jest wewnątrzotrzewnowo, a naczynia przeszczepu łączone są z aortą i żyłą główną dolną. Po przeszczepieniu nerki dziecko musi otrzymywać leki immunosupresyjne, które hamują proces odrzucania. Dobrze funkcjonujący przeszczep nerki zapewnia poprawę większości istniejących zaburzeń wynikających z niewydolności narządu, choć nie należy zapominać, że pacjent z przeszczepioną nerką to również pacjent z PChN (55).
Piśmiennictwo
1. Czekalski S: Przewlekła choroba nerek-przewlekła niewydolność nerek w Polsce i na świecie. Przewodnik Lekarza 2007; 1: 10-16. 2. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evauation, classification, and stratification. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis 2002; 39 (suppl. 1): S17-S222. 3. Go AS et al.: Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization. N Engl J Med 2004; 351 (13): 1296-1305. 4. Postępowanie w przewlekłej chorobie nerek - cz. IV. Wytyczne National Kidney Foundation. Med Prakt, wydanie specjalne 2004; 1-56. 5. Definition and classification of stages of chronic kidney disease. Clinical Practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Part 4. Am J Kidney Dis 2002; 39 (suppl. 1): S46-S75. 6. Schwartz GJ, Furth SL: Glomerular filtration rate measurement and estimation in chronic kidney diasease. Pediatr Nephrol 2007; 22: 1839-1848. 7. Schwartz GJ et al.: A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 1976; 58 (2): 259-263. 8. Filler G et al.: β-Trace protein, cystatin C, β2-microglobulin, and creatinine compared for detecting impaired glomerular filtration rates in children. Clin Chem 2002; 48: 729-736. 9. Zappitelli M et al.: Derivation and validation of cystatin C-based prediction equations for GFR in children. Am J Kidney Dis 2006; 48: 221-230. 10. Gretz N et alBias and precision of estimated glomerular filtration rate in children. Pediatr Nephrol 2007; 22: 167-169. 11. Schlebusch H et al.: High sensitive CRP and creatinine: reference intervals from infancy to childhood. J Lab Med 2002; 26: 341-6. 12. Ceriotti F et al.: Reference Intervals for Serum Creatinine Concentrations: Assessment of Available Data for Global Application. Clin Chem 2008; 54 (3): 559-564. 13. Jander A et al.: Does a late referral to a nephrologist constitute a problem in children starting renal replacement therapy in Poland? - a nationwide study. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 957-961. 14. Pietrzyk JA et al.: Czy przewlekłą chorobę nerek można uznać za jedną z kontrowersji w pediatrii? Przegląd Lekarski 2007; 64 (suppl. 3): 92-97. 15. Ardissino G et al.: Epidemiology of Chronic Renal Failure in Children: Data From the ItalKid Project. Pediatrics 2003; 111 (4): e382-387. 16. Deleau J et al.: Chronic renal failure in children: an epidemiological survey in Lorraine (France). Pediatr Nephrol 1994; 8: 472-476. 17. Esbjorner E, Berg U, Hansson S: Epidemiology of chronic renal failure in children: a report from Sweden 1986-1994. Pediatr Nephrol 1997; 11: 438-442. 18. van der Heijden BJ et al.: Renal replacement therapy in children:data from 12 registries in Europe. Pediatr Nephrol 2004; 19: 213-221. 19. Żurowska A et al.: Genetycznie uwarunkowane i wrodzone choroby nerek prowadzące do schyłkowej niewydolności nerek - dane z polskiego rejestru dzieci leczonych nerkozastępczo (2000-2004). Przegląd Lekarski 2006; 63 (suppl. 3): 57-59. 20. Groothoff JW et al.: Mortality and causes of death of end-stage renal disease in children: A Dutch cohort study. Kidney Int 2002; 61: 621-629. 21. Groothoff JW: Long-term outcomes of children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol 2005; 20: 849-853. 22. Litwin M: Przewlekła niewydolność nerek w "Nefrologia dziecięca" pod red. M. Sieniawskiej i T. Wyszyńskiej. OINPHARMA. Warszawa 2004, str 27-78. 23. Litwin M: Leczenie renoprotekcyjne w "Wybrane zagadnienia z nefrologii dziecięcej" pod red. R. Grendy. PZWL 2003; str 149-177. 24. G Maschio, L Oldrizzi and C Rugiu: Is there a "point of no return" in progressive renal disease? JASN 1991; 2: 832-840. 25. Steciwko A, Mastalerz-Migas A, Muszyńska A: Przewlekła choroba nerek - profilaktyka i hamowanie progresji. Terapia 2006; 9 z.1 (183). 26. Grenda R: Ogólnoustrojowe skutki przewlekłej choroby nerek u dzieci. Przegląd Lekarski 2007; 64 (suppl. 3): 101-102. 27. Wong H et al.: Prevalence of complications in children with chronic kidney disease according to KDOQI. Kidney Int 2006; 70: 585-590. 28. Moe S et al.: Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006; 69: 1945-1953. 29. Groothoff JW, Offringa M, Van Eck-Smit BL: Severe bone disease and low bone mineral density after juvenile renal failure. Kidney Int 2003; 63: 266-275. 30. Ziółkowska H, Sieniawska M: Zaburzenia przemiany wapniowo-fosforowej w przewlekłej niewydolności nerek [W:] Nefrologia dziecięca pod red. M. Sieniawskiej i T. Wyszyńskiej. OINPHARMA. Warszawa 2004, str 85-106. 31. Gutierrez O et al.: Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2205-2215. 32. Klaus G et al.: Prevention and treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renal failure: European guidelines. Pediatr Nephrol 2006; 21: 151-159. 33. Seikaly MG et al.: Stature in children with chronic kidney disease: analysis of NAPRTCS database. Pediatr Nephrol 2006; 21: 793-799. 34. Pańczyk-Tomaszewska M, Sieniawska M: Niskorosłość u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek [W:] Nefrologia dziecięca pod red. M. Sieniawskiej i T. Wyszyńskiej. OINPHARMA. Warszawa 2004, str 107-120. 35. Rees L, Kovacs G: Growth and puberty w "European Society for Paediatric Nephrology Handbook". ESPN 2002, redakcja P. Cochat. str 382-384. 36. Żurowska A et al.: Nadciśnienie tętnicze u dzieci z przewlekłą niedomogąnerek. Pol Merkur Lekarski 2000 Apr; 8 (46): 259-60. 37. Sarnak MJ et al.: Kidney Disease as a Risk Factor for development of Cardiovascular Disease. Hypertension 2003; 42: 1050-1065. 38. Meyer KB, Levey AS: Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal disease: report from the National Kidney Foundation Task Force on cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 1998 Dec; 9 (12 Suppl.): S31-42. 39. Chinali M et al.: for the ESCAPE Trial Group. Reduced Systolic Myocardial Function in Children with Chronic Renal Insufficiency. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 593-598. 40. ESCAPE Trial Group et al.: Strict blood-pressure control and progression of renal failure in children. N Engl J Med 2009 Oct 22; 361 (17): 1639-50. 41. Hadtstein Ch, Schaefer F: Hypertension in children with chronic kidney disease: pathophysiology and management. Pediatr Nephrol 2008; 23: 363-371. 42. Asmar-Yaghi N: Nutritional management w "European Society for Paediatric Nephrology Handbook". ESPN 2002; redakcja P. Cochat. str 377-381. 43. KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in Children with CKD: 2008 Update. Am J Kidney Dis 2009; 53 (3): s1-s124. 44. Rees L, Shaw V: Nutrition in children with CRF and on dialysis. Pediatr Nephrol 2007; 22: 1689-1702. 45. Santos F, Visy Et: Practical guidelines of conservative treatment. "European Society for Paediatric Nephrology Handbook". ESPN 2002, redakcja P. Cochat. str 385-387. 46. Fan S et al.: A randomized, crossover design study of sevelamer carbonate powder and sevelamer hydrochloride tablets in chronic kidney disease patients on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2009; doi: 10.1093/ndt/gfp372. 47. Seeherunvong W et al.: Paricalcitol versus calcitriol treatment for hyperparathyroidism in pediatric hemodialysis patients. Pediatr Nephrol. 2006 Oct; 21(10): 1434-9. 48. Silverstein DM et al.: Cinacalcet is efficacious in pediatric dialysis patients. Pediatr Nephrol 2008 Oct; 23 (10): 1817-22. 49. Muscheites J et al.: Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol 2008 Oct; 23 (10): 1823-9. 50. Nakagawa K et al.: Cinacalcet does not affect longitudinal growth but increases body weight gain in experimental uraemia. Nephrol Dial Transplant 2008 Sep; 23 (9): 2761-7. 51. NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Children with Chronic Kidney Disease 2002. 52. Mahan JD, Warady BA: Assessment and treatment of short stature in pediatric patients with chronic kidney disease: a consensus statement. Pediatr Nephrol 2006; 21: 917-930. 53. Ziółkowska H et al.: Leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu niskorosłych dzieci z przewlekłą chorobą nerek w Polsce (1994-2008). Nowa Pediatria 2008; 2: 28-34. 54. Seikaly MG et al.: The effect of rhGH on height velocity and BMI in children with CKD: a report of the NAPRCTS registry. Pediatr Nephrol 2009 Sep; 24(9): 1711-7. 55. Grenda R: Leczenie nerkozastepcze u dzieci w "Wybrane zagadnienia z nefrologii dziecięcej" pod red. R. Grendy. PZWL 2003; str 178-204. 56. Guignard JP et al.: Glomerular filtration rate in the first three week of life. J Pediatr 1975; 87: 268-272. 57. Barnett HL et al.: Influence of postnatal age on kidney function of premature infants. Proc Soc Exp Biol Med 1948; 69: 55-57. 58. Richmond JB et al.: Renal clearance of endogenous phosphate in infants and children. Proc Soc Exp Biol Med 1951; 77: 83-87. 59. Broberger U: Determination of glomerular filtration rate in the newborn. Comparison between results obtained by the single injection technique without collection of urine and the standard clearance technique. Acta Paediatr Scand 1973; 62: 625-629. 60. Brodehl J, Gellissen K, Weber HP: Postnatal development of tubular phosphate reabsorption. Clin Nephrol 1982; 17: 163-171. 61. Gibb DM, Dalton NR, Barratt MT: Measurement of glomerular filtratin rate in children with insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Chim Acta 1989; 182: 131-139.
otrzymano: 2010-02-22
zaakceptowano do druku: 2010-03-30

Adres do korespondencji:
*Helena Ziółkowska
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii WUM
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: (22) 629-34-23
e-mail: helenaziolk@op.pl

Nowa Pediatria 2/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria