Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 4/2010, s. 128-132
*Katarzyna Pawelec1, Dariusz Boruczkowski2
Nabyta anemia aplastyczna choroba immunologiczna
Acquired aplastic anemia as the immunological disorder
1Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak
2NZOZ Polski Bank Komórek Macierzystych S.A.
Kierownik: dr n. biol. Tomasz Ołdak
Summary
Aplastic anemia is a clonal diseases of stem cell characterized by peripheral blood pancytopenia with hypocellular bone marrow. In most cases aquired aplastic anemia is an autoimmune, T-cell mediated diseases. Hematopoiesis is mediated by a population of CD8+ T-cells with produce inhibitory cytokines – TNF-α, IFN-γ, IL-6 with suppress hematopoiesis by affecting the mitotic cycle and cell killing by inducing apoptosis. In some cases radiation, medical drugs and chemicals, viruses induce depletion of hematopoietic stem cells by direct toxicity or immune diseases complex immune reactions leading to bone marrow failure. Symptoms and sing are represented by fatigue, pallor induced by anemia, infection induced by neutropenia, and bleedings induce by thrombocytopenia. In peripheral blood is present pancytopenia and bone marrow are characterized by hypocellularity, fat cells hyperplasia, residual lymphocytosis, plasmocytosis and mastocytosis. Allogeneic stem cell transplantation from HLA sibling donors is curative in the great majority of young patients. This type of therapy is chosen for children with severe aplastic anemia. When no donor is available, combined immunosuppressive therapy is given. Immunosuppression with antithymocyte globulin and cyclosporine is effective at restoring blood cell production in majority of patients, but relapse and evolution of clonal hematologic diseases remain problematic. Resent results with alternative sources of stem cell and variety of conditioning regiments to achieve their engraftment have been promising.
Wprowadzenie
Nabyta niedokrwistość aplastyczna (acquired aplastic anaemia – AA) jest stosunkowo rzadko rozpoznawaną chorobą układu krwiotwórczego u dzieci. Pancytopenia krwi obwodowej jest wynikiem hipoplazji lub całkowitej aplazji szpiku. Częstość występowania AA ocenia się na 0,7-4,1/milion/rok w Europie i USA. W Azji spotykana jest 2-3 razy częściej, co może być związane z zakażeniami wirusami hepatotropowymi. Nabyta AA u dzieci rozpoznawana jest po wykluczeniu wrodzonych niewydolności szpiku najczęściej między 6 a 9 r.ż., rzadko u młodszych poniżej 3. r.ż. (1-5).
Patogeneza
U pacjentów z ciężką postacią anemii plastycznej SAA ulega zmniejszeniu objętość szpiku kostnego, zwiększa się liczba komórek tłuszczowych, jest nieprawidłowe krążenie w zatokach szpiku, zmniejsza się ilość krwi krążącej w naczyniach włosowatych, co powoduje obrzęk i zanik podścieliska (6). Bardzo ważną rolę w patomechanizmie SAA odgrywają zaburzone funkcje immunologiczne poprzez nieprawidłowe wartości oraz funkcje krwinek białych, cytokin oraz komórek progenitorowych. Tabela 1 pokazuje najważniejsze zaburzenia immunologiczne w AA, które ulegają zmianie po leczeniu za pomocą globuliny antytymocytarnej (ATG).
Tabela 1. Zaburzenia immunologiczne w anemii aplastycznej.
Komórki odpornościowe/cytokinyKrew obwodowa, przed leczeniemSzpik przed leczeniemPo leczeniu
GranulocytyObniżonyObniżonyWzrost
MonocytyObniżonyObniżonyNie wiadomo
Komórki NKObniżonyObniżonyWzrost
Komórki T NKObniżonyObniżonyNie wiadomo
DCPodwyższonyPodwyższonySpadek
INF aPodwyższonyPodwyższonySpadek
TNF gPodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 1ObniżonyPodwyższonyWzrost
IL 2PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 3ObniżonyObniżonyWzrost
IL 4ObniżonyObniżonyWzrost
IL 6PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 8PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 11ObniżonyObniżonyWzrost
IL 12PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 15PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 17PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 23PodwyższonyPodwyższonySpadek
Efektywne leczenie immunosupresyjne (IS) sugeruje immunologiczny mechanizm AA. Po ekspozycji na antygen komórki i cytokiny układu immunologicznego powodują uszkodzenie komórek szpiku, efektem czego jest pancytopenia krwi obwodowej. Zarówno badania laboratoryjne, jak i kliniczne potwierdzają znaczącą rolę interferonu gamma (IFN-γ) w patogenezie AA. IFN-γ, czynnik martwicy nowotworów (TNF) oraz interleukina 2 (IL-2) uwalniane są przez aktywowane limfocyty T (1-8). Cytokiny te uruchamiają niszczenie komórek progenitorowych w szpiku na drodze aktywowanej apoptozy poprzez receptor Fas. Dodatkowo IFN-γ działa supresyjnie przez działanie interferonowego czynnika regulacyjnego 1 (IRF-1), który hamuje transkrypcję genów komórkowych. IFN-γ ma również toksyczny wpływ na komórki szpiku, ponieważ indukuje produkcję tlenku azotu (nitric oxide). Immunologiczny patomechamizm AA związany jest również z funkcją receptorów zmiennych (variable beta chain – Vβ) występujących na cytotoksycznych komórkach T (CTL). Oligoklonalny genotyp receptora Vβ (TCR Vβ) i związana z nim produkcja immunologicznych kompleksów wpływa na niszczenie komórek szpiku. TCR Vβ CDR3 region jest obecnie używany jako marker procesów autoimmunologicznych, a jego poziom ma związek z hematologiczną odpowiedzią na leczenie IS oraz wznową AA. Udokumentowane jest również odwrócenie wskaźnika limfocytów Th1/Th2 we krwi pacjentów z AA oraz jego wpływ prognostyczny na leczenie. Zła prognoza związana jest z obecnością CTL oraz odwróceniem stosunku CD4/CD8. Badania krwi obwodowej i szpiku chorych z AA w cytometrze przepływowym wykazały zwiększony odsetek limfocytów CD8 oraz 10-krotnie mniejszą liczbę limfocytów CD34 w porównaniu do populacji zdrowej (2, 3, 8).
Badania mechanizmu immunologicznego AA in vitro potwierdzają się in vivo:
– IFN-γ mRNA jest stwierdzany w szpiku większości pacjentów z AA, a nie wykrywalny w grupie kontrolnej,
– zwiększona jest liczba komórek szpiku ulegających apoptozie na drodze aktywacji receptora Fas,
– zwiększona jest liczba limfocytów cytotoksycznych we krwi i szpiku u pacjentów z AA,
– korzystne jest leczenie globuliną antylimfocytarną i cyklosporyną w wyniku redukcji komórek cytotoksycznych.
Mechanizmy autoimmunologiczne, które odgrywają rolę w powstawaniu AA, mogą być indukowane poprzez:
– antygeny własne modyfikowane przez leki, związki chemiczne i ich metabolity,
– ekspresję białek receptorowych indukowaną przez wirusy,
– produkcję nowych białek wynikającą z niewykrytych zaburzeń chromosomalnych,
– reakcję krzyżową wywołaną przez leki, związki chemiczne i ich metabolity.
Zaburzenia genetyczne odgrywają również znaczącą rolę w powstawaniu AA. Mutacje genu TERC i odwrotnej transkryptazy TERT powodują zmniejszenie aktywności telomerazy, co również nie pozostaje bez wpływu na hematopoezę. Zaobserwowano, że osoby z takimi zaburzeniami mogą być zdrowe lub mieć niewielką pancytopenię, ale wykazują predyspozycję do zachorowania na AA. Jej wystąpienie wiąże się ze złą odpowiedzią na leczenie IS. AA występuje 1,9 raza częściej u osób dorosłych z obecnością antygenów zgodności tkankowej HLA-DR2 (2, 3, 7). W populacji dziecięcej zaobserwowano związek antygenu HLA-B14 z większą zapadalnością na AA (9).
Obecność antygenu HLA-DR*15 zwiększa predyspozycje do AA i nocnej napadowej hemoglobinurii (PNH), ale jednocześnie jest dobrym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne (2, 3, 8).
Przyczyna nabytej AA jest nieznana w około 50-70% przypadków, ale aktywacja systemu immunologicznego lub bezpośrednio uszkadzającego komórki szpiku może być zapoczątkowana przez infekcję wirusową, bakteryjną, ekspozycję na czynniki chemiczne i fizyczne (leki, związki chemiczne, toksyczne, promieniowanie) (1-7).
Wyróżnia się 2 podstawowe mechanizmy uszkodzenia szpiku przez leki: mechanizm cytotoksyczny i związany z idiosynkrazją.
AA wywołana przez cytotoksyczne działania leku zależy od dawki, występuje u wszystkich osób, u których lek został zastosowany, w czasie podawania lub krótko po przerwaniu jego stosowania. AA w tym przypadku jest zwykle odwracalna.
AA powstająca z powodu idiosynkrazji nie zależy od dawki ani czasu podania leku. Nie można także przewidzieć momentu jej wystąpienia, często bowiem powstaje po upływie wielu tygodni albo miesięcy od podania leku i może być nieodwracalna. Jej mechanizm może być zróżnicowany.
Przewlekła AA może być wywołana nie tylko przez leki, ale przez wiele związków wytwarzanych w przemyśle, takich jak: barwniki anilinowe, benzen, rozpuszczalniki organiczne (np. ksylamid).
Nieprawidłowy metabolizm leków i związków chemicznych odgrywa znaczącą rolę w etiopatogenezie AA i wydaje się, iż ma związek z zaburzeniami genetycznymi. Brak genu GSTM1 i/lub GSTT1 związany jest z niską aktywnością lub całkowitym brakiem transferazy S-glutationowej, co z kolei nasila toksyczne działanie związków chemicznych i zwiększa ryzyko AA. Promienie jonizujące wywołują aplazję szpiku zależnie od dawki – od umiarkowanej supresji szpiku do całkowitego jego zniszczenia. Objawy napromienienia występują zazwyczaj po upływie 2-4 tygodni od ekspozycji. Wcześniejsze ich pojawienie się skorelowane jest z większą dawką promieniowania (1-4, 9-11).
Często u chorych z AA, a zwłaszcza u dzieci, stwierdza się w wywiadzie infekcję wirusową. Najlepiej udokumentowany jest związek AA z wirusowym zapaleniem wątroby (WZW), które może być przyczyną AA w 0,3 do 8%, a w rejonach endemicznych WZW typu B – nawet w 25% (10). W większości przypadków WZW jest seronegatywne (nie – A, B, C, E, G), a czas upływający od wzrostu poziomu transaminaz do wystąpienia AA wynosi zwykle od 2 do 3 miesięcy. Inne zakażenia wirusowe również mogą powodować AA poprzez bezpośrednie działanie cytopatyczne na komórki szpiku lub indukowanie czynników immunologicznych.
Objawy kliniczne, rozpoznanie i stopnie zaawansowania
Obraz kliniczny i główne objawy AA związane są z pancytopenią krwi obwodowej.
1. Niedokrwistość powodująca bladość, męczliwość, osłabienie i utratę łaknienia.
2. Małopłytkowość prowadząca do wybroczyn, łatwego siniaczenia, ciężkich krwotoków, w tym do OUN.
3. Leukopenia powodująca zwiększoną podatność na infekcje i owrzodzenia jamy ustnej, słabo reagujące na antybiotykoterapię.
4. Wątroba, śledziona, węzły chłonne nie są powiększone.
Przebieg AA u dzieci jest cięższy niż u dorosłych. Zazwyczaj uwagę zwraca narastająca powoli bladość skóry oraz łatwe męczenie się, osłabienie i brak łaknienia.
Kryteria rozpoznania
Na podstawie morfologii krwi obwodowej oraz obrazu szpiku ustala się stopień ciężkości choroby. Ogólnie przyjęte kryteria Camitty dla rozpoznania ciężkiej i bardzo ciężkiej postaci (severe AA – SAA i very severe AA – vSAA) są następujące (12-16):
a) hipoplastyczny szpik z komórkowością ≤ 25% normy dla wieku,
b) stwierdzenie co najmniej dwóch z trzech wymienionych parametrów krwi obwodowej:
– granulocyty obojętnochłonne <0,5×109/dl,
– płytki krwi <20×109/dl,
– retikulocyty <20×109/dl.
Postać vSSA rozpoznawana jest wtedy, gdy spełnione są wszystkie kryteria ciężkiej postaci AA i dodatkowo liczba granulocytów obojętnochłonnych jest niższa niż 0,2×109/dl.
Kryteria umiarkowanej AA (moderate aplastic anaemia – MAA) nie są tak dokładnie sprecyzowane jak postaci ciężkiej. Można powiedzieć, że umiarkowana AA jest to taka anemia, która nie odpowiada kryteriom ciężkiej AA.
Rozpoznanie MAA może być postawione, gdy powyższe parametry utrzymują się powyżej 3 miesięcy.
Niezwykle ważne jest różnicowanie AA ze wstępną fazą ostrej białaczki czy chłoniaka, małopłytkowością, zespołem mielodysplastycznym (MDS) oraz nocną napadową hemoglobinurią. Opisywane są przypadki AA u dzieci z obecnością klonów PNH, co z kolei związane jest z dobrą reakcją na leczenie IS. W zależności od ciężkości postaci choroby wybiera się różne metody leczenia AA.
Leczenie nabytej anemii aplastycznej
Przeszczepienie komórek hematopoetycznych (HSCT) od HLA identycznego dawcy rodzinnego jest leczeniem z wyboru ciężkiej AA u dzieci. Dawców rodzinnych ma mniej niż 30% chorych na AA. W pozostałych przypadkach stosowane jest leczenie IS (9, 14-16, 18-22).
Przeszczepianie szpiku od dawcy niespokrewnionego lub od rodzinnego dawcy nie całkowicie zgodnego (haploidentycznego) jest stosowane w razie braku efektu pierwszego kursu IS (ocena remisji w 120 dniu od początku leczenia i rozpoczęcie procedury poszukiwania dawcy).
Najlepsze wyniki HSCT uzyskuje się od bliźniaka jednojajowego (98-99%). Ponad 3-letnie przeżycie po HSCT od dawcy rodzinnego wynosi obecnie od 67 do 80%, średnio 73% (wg rejestru EBMT) i jest porównywalne z wynikami leczenia IS 74-95%, średnio 85% (wg rejestru EBMT) (23).
Poprawa wyników od dawcy niespokrewnionego (wzrost przeżycia z 30-40% do 70%) wiąże się z lepszym doborem dawców (wysoka rozdzielczość DNA), właściwym doborem kondycjonowania oraz leczeniem po przeszczepieniu. W schemacie kondycjonowania uznane miejsce ma: globulina antylimfocytarna i cyklofosfamid. Ostatnio dąży się do zmniejszenia toksyczności związanej z kondycjonowaniem poprzez całkowity brak lub obniżenie dawki napromieniowania, zastosowanie protokołów z fludarabiną, niższymi dawkami cyklofosfamidu, podaniem przeciwciała monoklonalnego anty CD52 (Campath – 1H) zamiast ATG (23).
U pacjentów z AA stosowane są również tzw. mini przeszczepienia oraz, szczególnie gdy dawca nie jest w pełni zgodny, podawanie szpiku z częściowo obniżoną ilością komórek T. W ostatnim czasie do przeszczepień wykorzystuje się również krew pępowinową (24). Według Eurocord (dane nieopublikowane) w okresie 1991-2006 wykonano 19 przeszczepień z użyciem krwi pępowinowej (CB) od dawców rodzinnych u osób z nabytą niewydolnością szpiku (18 SAA i 1 aplazja układu czerwonokrwinkowego). Siedemnastu pacjentów otrzymało pojedynczą jednostkę CB, a dwoje dodatkowo szpik kostny od tego samego dawcy. Po 4 latach 16 z 19 chorych żyje w dobrym stanie (24). Opisywane są również przeszczepienia z użyciem niespokrewniowej krwi pępowinowej (UCBT) u dzieci z oporną SAA (25).
Wcześniejsze transfuzje preparatów krwi i związana z tym immunizacja pacjenta zwiększa ryzyko odrzucenia przeszczepu oraz choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) szczególnie w przypadku dawcy alternatywnego. Dlatego dąży się do maksymalnego ograniczenia przetoczeń preparatów krwiopochodnych i stosowania preparatów napromienianych.
W profilaktyce GVHD nadal stosowana jest cyklosporyna A, ewentualnie z metotreksatem, mycophenolatem mofetilu oraz sterydy. Ostatnie badania retrospektywne CIBMTR/EBMT wykazały gorsze przeżycie i częściej występującą przewlekłą GVHD po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych krwi obwodowej w porównaniu do szpiku kostnego (23).
Leczenie immunosupresyjne jest stosowane u dzieci nie mających zgodnego dawcy rodzinnego. W chwili obecnej za najbardziej skuteczną terapię uważa się opracowany przez Europejską Grupę Roboczą ds. Ciężkiej Anemii Aplastycznej (WPSAA) program skojarzonego leczenia immunosupresyjnego. W tabeli 2 przedstawiono protokół leczenia ciężkiej anemii aplastycznej.
Tabela 2. Protokół leczenia ciężkiej postaci anemii aplastycznej.
Nazwa lekuDawkaOkres stosowania
ATG królicza1,5 amp/10 kg/dobę
3,75 mg/kg/dobę
1-5 dzień leczenia
Cyclosporyna A (Sandimmun Neoral) *5 mg/kg/dobęod 1 do 6 miesięcy i stopniowo odstawiać
Encortolon**1-2 mg/kg/dobę
1 mg/kg/dobę
0,5 mg/kg/dobę
0,25 mg/kg/dobę
1-14 dzień leczenia
14-18 dzień leczenia
19-23 dzień leczenia
24-28 dzień leczenia
G-CSF lub GM-CSF5 ?g/kg/dobętylko gdy ANC < 500x106/l i zakażenie
*w wybranych przypadkach przedłużenie leczenia do 24 miesięcy w przypadku zależności od CSA (PR i spadki wartosci morfologii w czasie odstawiania leku)
**można stosować metylprednizolon w dawce 1-2 mg/kg/dobę w bolusie 30-minutowym przed pierwszą dawką ATG i powtórzyć przez kolejne wlewy z ATG
Przy braku efektu po pierwszej kuracji, gdy dziecko ma całkowicie zgodnego dawcę niespokrewnionego, powinien być wykonany HSCT (12, 14-16, 19, 23, 26-29).
Powtórną kurację globuliną antylimfocytarną (ALG) u dzieci powtarza się obecnie rzadko, gdy nie ma żadnych możliwości przeszczepienia szpiku, najwcześniej po 3 miesiącach od pierwszego kursu. Ze względu na zaprzestanie produkcji immunoglobuliny końskiej, od 2008 roku nie ma możliwości zmiany preparatu i związanych z tym mniejszych reakcji uczuleniowych. Wcześniej w pierwszej linii stosowany był preparat koński ALG, a w następnej kuracji – preparat króliczy.
Poglądy na temat leczenia MAA nie są tak ujednolicone jak w SAA (2). Obecnie stosuje się głównie CSA pojedynczo lub w połączeniu z ATG zgodnie ze schematem leczenia ciężkiej postaci. W przeszłości używane były również androgeny, które obecnie już rzadko są stosowane.
Czynniki wzrostu granulocytarny (G-CSF) i granulocytarno-makrofagowy (GM-CSF) skracają okres neutropenii, zmniejszają częstość i ciężkość zakażeń oraz przyspieszają odradzanie krwinek białych po przeszczepieniu szpiku. Według wcześniejszych badań zastosowanie GM-CSF, czy też G-CSF w trakcie leczenia IS u pacjentów z SAA, nie wpływało na szybsze uzyskanie remisji i dalsze przeżycia chorych, jednak pozwoliło obniżyć wczesną śmiertelność chorych z AA zależną od niskiej liczby krążących granulocytów obojętnochłonnych i ciężkich zakażeń (18, 19). Obecnie na podstawie badań retrospektywnych uważa się, iż zwiększone ryzyko wystąpienia MDS/AML jest wynikiem stosowania G-CSF z ATG i CSA (25). Obecnie w standardzie leczenia SAA używa się tylko ATG i CSA bez czynników wzrostowych.
W okresie głębokiej niedokrwistości i małopłytkowości stosuje się koncentraty krwinek czerwonych i płytek krwi. Jako wielokrotni biorcy chorzy z AA powinni mieć stosowane preparaty krwi napromieniane oraz filtrowane w celu zminimalizowania niebezpieczeństwa powstawania odczynów immunologicznych oraz ryzyka zakażenia cytomegalią. U wielokrotnych biorców koncentratów krwinek czerwonych stosuje się terapię chelatującą (deferoksamina – Desferal lub deferoksazox-Exjade).
Efektu skojarzonego leczenia IS można oczekiwać najwcześniej po 2-4 miesiącach od rozpoczęcia kuracji.
W Polskiej Pediatrycznej Grupie do Spraw Leczenia Nienowotworowych Chorób Układu Krwiotwórczego remisję całkowitą lub częściową po 12,5 latach miało 80 (76,1%) dzieci, a nawroty stwierdzono u 10 (9,5%) dzieci, a EFS po leczeniu immunoablacyjnym wynosił 78,6%. Transformację w AML stwierdzono u 2 dzieci, a PNH i MDS u 1 dziecka. Lepsze wyniki uzyskano u pacjentów z vSAA, uzyskując EFS 80% (25, 26). Przedstawione w niniejszej pracy wyniki są porównywalne z wynikami innych ośrodków leczących dzieci z SAA. W badaniach grupy niemieckiej (Fuhrer M) dzieci z vSAA miały lepszą odpowiedź na leczenie immunosupresyjne niż dzieci z SAA (CR 68 vs. 45%; p = 0,009) i lepsze przeżycie (93 vs. 81%; p < 0,001) (9).
Należy pamiętać, że mimo pomyślnego wyniku leczenia, AA może przejść w ostrą białaczkę mieloblastyczną, zespół mieloproliferacyjny lub nocną napadową hemoglobinurię. Szczególnie transformacją nowotworową obarczeni są pacjenci z monosomią chromosomu 7.
Nadal poszukiwane są skuteczne metody leczenia AA. Cyklofosfamid wykorzystywany jest nie tylko w kondycjonowaniu przed przeszczepem szpiku, ale również w monoterapii leczenia SAA. Prowadzone są badania kliniczne z mycophenolatem mofetilu, sirolimusem, przeciwciałem anty IL-2R i anty-CD52.
Piśmiennictwo
1. Young NS, Barrett AJ: The treatment of severe acquired aplastic anaemia. Blood 1995; 85, 3367-3377. 2. Young NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006; 108, 2509-2519. 3. Marsh JCW: Hematopoietic growth factors in the Pathogenesis and for the treatment of aplastic anaemia. Sem Hematol 2000; 37, 81-90. 4. Pawelec K, Rokicka-Milewska R: Nabyta niedokrwistość aplastyczna. Standardy Med 2002; 5, 303-307. 5. Pawelec K, Jackowska T, Matysiak M: Nabyta niedokrwistość aplastyczna u dzieci. Klin Pediatr 2005; 13, 322-326. 6. Li JP, Zheng CL, Han ZC: Abnormal immunity ans stem/progenitur cell In acquired aplastic anemia. Crit Rev Oncol/Hematol 2009; 75, 79-93 7. Kubicka K, Kawalec W: Pediatria. Podręcznik dla studentów. PZWL 2006, Jackowska T, Pawelec K: Niewydolność szpiku nabyta i wrodzona, 404-415. 8. Bagby GC et al.: Marrow failure. Haematology 2004; 316-336. 9. Fuehrer M et al.: Immunosuppressive therapy for aplastic anaemia in children: a more severe disease predicts better survival. Blood 2005; 106, 2102-2104. 10. Keohane EM: Acquired aplastic anemia. Clin Lab Sci 2004; 17, 167-171. 11. Marsh JC et al.: Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2003; 123, 782-801. 12. Camitta BM et al.: Severe apalstic anemia: a prospective study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality. Blood 1976; 48, 63-70. 13. Camitta BM: What is the definition of cure for aplastic anaemia? Acta Haematol 2000; 103, 16-18, Review. 14. Bacigalipo A: Guidelines for the treatment of severe aplastic anaemia. Working Party on Severe Aplastic Anaemia (WPSAA) of the European Group of Bone Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 1994; 75, 438-444. 15. Marsh JCW, Gordon-Smith EC: Treatment of aplastic anaemia with antylymphocyte globulin and cyclosporin. Int J Haematol 1995; 62, 133-144. 16. Frichofen N, Rosenfeld SJ: Immunosuppressive treatment of aplastic anaemia with antithymocyte globulin and cyclosporine. Sem Hematol 2000; 37, 56-68. 17. Howard SC et al.: Natural history of moderate aplastic anemia in children. Pediatr Blood Cancer 2004; 43, 545-551. 18. Gluckman E et al.: Results and follow-up of phase III randomized study of recombinant human-granulocyte stimulating factor as support for immunosuppressive therapy in patients with severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2002; 119, 1075-1082. 19. Locasciulli A et al.: Treatment of aplastic anaemia with granulocyte-colony stimulating factor and risk of malignancy. Lancet 2001; 357, 43-44. 20. Kojima S et al.: Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children. Blood 2002; 100, 786-790. 21. Socie G et al.: Granulocyte-stimulating factor and severe aplastic anaemia: a survey by the European Group for Blood and Marrow transplantation (EBMT). Blood 2007; 109, 2794-2796. 22. Marsh JC: Treatment of acquired aplastic anemia. Haematologica 2007; 92, 2-5. 23. Locassciulli A et al.: Outcome of patients with acquired aplastic anemia given firts bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 2007; 92, 11-18. 24. MacMillan ML, Walters MC, Glucman E: Transplant outcomes in bone marrow failure syndromes and hemoglobinopathies. Sem Hematol 2010; 47, 37-45. 25. Chan KW et al.: Unrelated cord blond transplantation In childre with idiopathic severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2008; 14, 1057-63. 26. Marsh JCW, Gancer A, Stadler M: Hematopoietic growth factor in the treatment of acquired bone marrow failure stated. Sem Hematol 2007; 44, 138-14. 27. Kojima S et al.: Immunosuppressive therapy using antithymocyte globulin, cyclosporine, and danazol with or without human granulocyte colony-stimulating factor in children with acquired aplastic anemia. Blood 2000; 96, 2049-2054. 28. Pawelec K et al.: Results of immunosuppresive treatment in children with acquired severe aplastic anaemia (SAA). 7th Annual Meeting of the European Haematology Association, Florence, June 6-9, 2002, free papers, International Proceedings Division 2002; 49-53. 29. Pawelec K et al.: Efekty leczenia immunosupresyjnego ciężkiej postaci anemii aplastycznej u dzieci. Raport Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków. Med Wieku Rozw 2006; 10, 832-839.
otrzymano: 2010-11-24
zaakceptowano do druku: 2010-12-13

Adres do korespondencji:
*Katarzyna Pawelec
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM
ul. Marszałkowska 24, 00-569 Warszawa
tel.: (22) 522-74-38
e-mail: katpawelec@poczta.onet.pl

Nowa Pediatria 4/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria