Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Nowa Pediatria 4/2010, s. 128-132
*Katarzyna Pawelec1, Dariusz Boruczkowski2
Nabyta anemia aplastyczna choroba immunologiczna
Acquired aplastic anemia as the immunological disorder
1Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak
2NZOZ Polski Bank Komórek Macierzystych S.A.
Kierownik: dr n. biol. Tomasz Ołdak
Summary
Aplastic anemia is a clonal diseases of stem cell characterized by peripheral blood pancytopenia with hypocellular bone marrow. In most cases aquired aplastic anemia is an autoimmune, T-cell mediated diseases. Hematopoiesis is mediated by a population of CD8+ T-cells with produce inhibitory cytokines – TNF-α, IFN-γ, IL-6 with suppress hematopoiesis by affecting the mitotic cycle and cell killing by inducing apoptosis. In some cases radiation, medical drugs and chemicals, viruses induce depletion of hematopoietic stem cells by direct toxicity or immune diseases complex immune reactions leading to bone marrow failure. Symptoms and sing are represented by fatigue, pallor induced by anemia, infection induced by neutropenia, and bleedings induce by thrombocytopenia. In peripheral blood is present pancytopenia and bone marrow are characterized by hypocellularity, fat cells hyperplasia, residual lymphocytosis, plasmocytosis and mastocytosis. Allogeneic stem cell transplantation from HLA sibling donors is curative in the great majority of young patients. This type of therapy is chosen for children with severe aplastic anemia. When no donor is available, combined immunosuppressive therapy is given. Immunosuppression with antithymocyte globulin and cyclosporine is effective at restoring blood cell production in majority of patients, but relapse and evolution of clonal hematologic diseases remain problematic. Resent results with alternative sources of stem cell and variety of conditioning regiments to achieve their engraftment have been promising.
Wprowadzenie
Nabyta niedokrwistość aplastyczna (acquired aplastic anaemia – AA) jest stosunkowo rzadko rozpoznawaną chorobą układu krwiotwórczego u dzieci. Pancytopenia krwi obwodowej jest wynikiem hipoplazji lub całkowitej aplazji szpiku. Częstość występowania AA ocenia się na 0,7-4,1/milion/rok w Europie i USA. W Azji spotykana jest 2-3 razy częściej, co może być związane z zakażeniami wirusami hepatotropowymi. Nabyta AA u dzieci rozpoznawana jest po wykluczeniu wrodzonych niewydolności szpiku najczęściej między 6 a 9 r.ż., rzadko u młodszych poniżej 3. r.ż. (1-5).
Patogeneza
U pacjentów z ciężką postacią anemii plastycznej SAA ulega zmniejszeniu objętość szpiku kostnego, zwiększa się liczba komórek tłuszczowych, jest nieprawidłowe krążenie w zatokach szpiku, zmniejsza się ilość krwi krążącej w naczyniach włosowatych, co powoduje obrzęk i zanik podścieliska (6). Bardzo ważną rolę w patomechanizmie SAA odgrywają zaburzone funkcje immunologiczne poprzez nieprawidłowe wartości oraz funkcje krwinek białych, cytokin oraz komórek progenitorowych. Tabela 1 pokazuje najważniejsze zaburzenia immunologiczne w AA, które ulegają zmianie po leczeniu za pomocą globuliny antytymocytarnej (ATG).
Tabela 1. Zaburzenia immunologiczne w anemii aplastycznej.
Komórki odpornościowe/cytokinyKrew obwodowa, przed leczeniemSzpik przed leczeniemPo leczeniu
GranulocytyObniżonyObniżonyWzrost
MonocytyObniżonyObniżonyNie wiadomo
Komórki NKObniżonyObniżonyWzrost
Komórki T NKObniżonyObniżonyNie wiadomo
DCPodwyższonyPodwyższonySpadek
INF aPodwyższonyPodwyższonySpadek
TNF gPodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 1ObniżonyPodwyższonyWzrost
IL 2PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 3ObniżonyObniżonyWzrost
IL 4ObniżonyObniżonyWzrost
IL 6PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 8PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 11ObniżonyObniżonyWzrost
IL 12PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 15PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 17PodwyższonyPodwyższonySpadek
IL 23PodwyższonyPodwyższonySpadek
Efektywne leczenie immunosupresyjne (IS) sugeruje immunologiczny mechanizm AA. Po ekspozycji na antygen komórki i cytokiny układu immunologicznego powodują uszkodzenie komórek szpiku, efektem czego jest pancytopenia krwi obwodowej. Zarówno badania laboratoryjne, jak i kliniczne potwierdzają znaczącą rolę interferonu gamma (IFN-γ) w patogenezie AA. IFN-γ, czynnik martwicy nowotworów (TNF) oraz interleukina 2 (IL-2) uwalniane są przez aktywowane limfocyty T (1-8). Cytokiny te uruchamiają niszczenie komórek progenitorowych w szpiku na drodze aktywowanej apoptozy poprzez receptor Fas. Dodatkowo IFN-γ działa supresyjnie przez działanie interferonowego czynnika regulacyjnego 1 (IRF-1), który hamuje transkrypcję genów komórkowych. IFN-γ ma również toksyczny wpływ na komórki szpiku, ponieważ indukuje produkcję tlenku azotu (nitric oxide). Immunologiczny patomechamizm AA związany jest również z funkcją receptorów zmiennych (variable beta chain – Vβ) występujących na cytotoksycznych komórkach T (CTL). Oligoklonalny genotyp receptora Vβ (TCR Vβ) i związana z nim produkcja immunologicznych kompleksów wpływa na niszczenie komórek szpiku. TCR Vβ CDR3 region jest obecnie używany jako marker procesów autoimmunologicznych, a jego poziom ma związek z hematologiczną odpowiedzią na leczenie IS oraz wznową AA. Udokumentowane jest również odwrócenie wskaźnika limfocytów Th1/Th2 we krwi pacjentów z AA oraz jego wpływ prognostyczny na leczenie. Zła prognoza związana jest z obecnością CTL oraz odwróceniem stosunku CD4/CD8. Badania krwi obwodowej i szpiku chorych z AA w cytometrze przepływowym wykazały zwiększony odsetek limfocytów CD8 oraz 10-krotnie mniejszą liczbę limfocytów CD34 w porównaniu do populacji zdrowej (2, 3, 8).
Badania mechanizmu immunologicznego AA in vitro potwierdzają się in vivo:
– IFN-γ mRNA jest stwierdzany w szpiku większości pacjentów z AA, a nie wykrywalny w grupie kontrolnej,
– zwiększona jest liczba komórek szpiku ulegających apoptozie na drodze aktywacji receptora Fas,
– zwiększona jest liczba limfocytów cytotoksycznych we krwi i szpiku u pacjentów z AA,
– korzystne jest leczenie globuliną antylimfocytarną i cyklosporyną w wyniku redukcji komórek cytotoksycznych.
Mechanizmy autoimmunologiczne, które odgrywają rolę w powstawaniu AA, mogą być indukowane poprzez:
– antygeny własne modyfikowane przez leki, związki chemiczne i ich metabolity,
– ekspresję białek receptorowych indukowaną przez wirusy,
– produkcję nowych białek wynikającą z niewykrytych zaburzeń chromosomalnych,
– reakcję krzyżową wywołaną przez leki, związki chemiczne i ich metabolity.
Zaburzenia genetyczne odgrywają również znaczącą rolę w powstawaniu AA. Mutacje genu TERC i odwrotnej transkryptazy TERT powodują zmniejszenie aktywności telomerazy, co również nie pozostaje bez wpływu na hematopoezę. Zaobserwowano, że osoby z takimi zaburzeniami mogą być zdrowe lub mieć niewielką pancytopenię, ale wykazują predyspozycję do zachorowania na AA. Jej wystąpienie wiąże się ze złą odpowiedzią na leczenie IS. AA występuje 1,9 raza częściej u osób dorosłych z obecnością antygenów zgodności tkankowej HLA-DR2 (2, 3, 7). W populacji dziecięcej zaobserwowano związek antygenu HLA-B14 z większą zapadalnością na AA (9).
Obecność antygenu HLA-DR*15 zwiększa predyspozycje do AA i nocnej napadowej hemoglobinurii (PNH), ale jednocześnie jest dobrym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne (2, 3, 8).
Przyczyna nabytej AA jest nieznana w około 50-70% przypadków, ale aktywacja systemu immunologicznego lub bezpośrednio uszkadzającego komórki szpiku może być zapoczątkowana przez infekcję wirusową, bakteryjną, ekspozycję na czynniki chemiczne i fizyczne (leki, związki chemiczne, toksyczne, promieniowanie) (1-7).
Wyróżnia się 2 podstawowe mechanizmy uszkodzenia szpiku przez leki: mechanizm cytotoksyczny i związany z idiosynkrazją.
AA wywołana przez cytotoksyczne działania leku zależy od dawki, występuje u wszystkich osób, u których lek został zastosowany, w czasie podawania lub krótko po przerwaniu jego stosowania. AA w tym przypadku jest zwykle odwracalna.
AA powstająca z powodu idiosynkrazji nie zależy od dawki ani czasu podania leku. Nie można także przewidzieć momentu jej wystąpienia, często bowiem powstaje po upływie wielu tygodni albo miesięcy od podania leku i może być nieodwracalna. Jej mechanizm może być zróżnicowany.
Przewlekła AA może być wywołana nie tylko przez leki, ale przez wiele związków wytwarzanych w przemyśle, takich jak: barwniki anilinowe, benzen, rozpuszczalniki organiczne (np. ksylamid).
Nieprawidłowy metabolizm leków i związków chemicznych odgrywa znaczącą rolę w etiopatogenezie AA i wydaje się, iż ma związek z zaburzeniami genetycznymi. Brak genu GSTM1 i/lub GSTT1 związany jest z niską aktywnością lub całkowitym brakiem transferazy S-glutationowej, co z kolei nasila toksyczne działanie związków chemicznych i zwiększa ryzyko AA. Promienie jonizujące wywołują aplazję szpiku zależnie od dawki – od umiarkowanej supresji szpiku do całkowitego jego zniszczenia. Objawy napromienienia występują zazwyczaj po upływie 2-4 tygodni od ekspozycji. Wcześniejsze ich pojawienie się skorelowane jest z większą dawką promieniowania (1-4, 9-11).
Często u chorych z AA, a zwłaszcza u dzieci, stwierdza się w wywiadzie infekcję wirusową. Najlepiej udokumentowany jest związek AA z wirusowym zapaleniem wątroby (WZW), które może być przyczyną AA w 0,3 do 8%, a w rejonach endemicznych WZW typu B – nawet w 25% (10). W większości przypadków WZW jest seronegatywne (nie – A, B, C, E, G), a czas upływający od wzrostu poziomu transaminaz do wystąpienia AA wynosi zwykle od 2 do 3 miesięcy. Inne zakażenia wirusowe również mogą powodować AA poprzez bezpośrednie działanie cytopatyczne na komórki szpiku lub indukowanie czynników immunologicznych.
Objawy kliniczne, rozpoznanie i stopnie zaawansowania
Obraz kliniczny i główne objawy AA związane są z pancytopenią krwi obwodowej.
1. Niedokrwistość powodująca bladość, męczliwość, osłabienie i utratę łaknienia.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Young NS, Barrett AJ: The treatment of severe acquired aplastic anaemia. Blood 1995; 85, 3367-3377. 2. Young NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006; 108, 2509-2519. 3. Marsh JCW: Hematopoietic growth factors in the Pathogenesis and for the treatment of aplastic anaemia. Sem Hematol 2000; 37, 81-90. 4. Pawelec K, Rokicka-Milewska R: Nabyta niedokrwistość aplastyczna. Standardy Med 2002; 5, 303-307. 5. Pawelec K, Jackowska T, Matysiak M: Nabyta niedokrwistość aplastyczna u dzieci. Klin Pediatr 2005; 13, 322-326. 6. Li JP, Zheng CL, Han ZC: Abnormal immunity ans stem/progenitur cell In acquired aplastic anemia. Crit Rev Oncol/Hematol 2009; 75, 79-93 7. Kubicka K, Kawalec W: Pediatria. Podręcznik dla studentów. PZWL 2006, Jackowska T, Pawelec K: Niewydolność szpiku nabyta i wrodzona, 404-415. 8. Bagby GC et al.: Marrow failure. Haematology 2004; 316-336. 9. Fuehrer M et al.: Immunosuppressive therapy for aplastic anaemia in children: a more severe disease predicts better survival. Blood 2005; 106, 2102-2104. 10. Keohane EM: Acquired aplastic anemia. Clin Lab Sci 2004; 17, 167-171. 11. Marsh JC et al.: Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2003; 123, 782-801. 12. Camitta BM et al.: Severe apalstic anemia: a prospective study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality. Blood 1976; 48, 63-70. 13. Camitta BM: What is the definition of cure for aplastic anaemia? Acta Haematol 2000; 103, 16-18, Review. 14. Bacigalipo A: Guidelines for the treatment of severe aplastic anaemia. Working Party on Severe Aplastic Anaemia (WPSAA) of the European Group of Bone Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 1994; 75, 438-444. 15. Marsh JCW, Gordon-Smith EC: Treatment of aplastic anaemia with antylymphocyte globulin and cyclosporin. Int J Haematol 1995; 62, 133-144. 16. Frichofen N, Rosenfeld SJ: Immunosuppressive treatment of aplastic anaemia with antithymocyte globulin and cyclosporine. Sem Hematol 2000; 37, 56-68. 17. Howard SC et al.: Natural history of moderate aplastic anemia in children. Pediatr Blood Cancer 2004; 43, 545-551. 18. Gluckman E et al.: Results and follow-up of phase III randomized study of recombinant human-granulocyte stimulating factor as support for immunosuppressive therapy in patients with severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2002; 119, 1075-1082. 19. Locasciulli A et al.: Treatment of aplastic anaemia with granulocyte-colony stimulating factor and risk of malignancy. Lancet 2001; 357, 43-44. 20. Kojima S et al.: Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children. Blood 2002; 100, 786-790. 21. Socie G et al.: Granulocyte-stimulating factor and severe aplastic anaemia: a survey by the European Group for Blood and Marrow transplantation (EBMT). Blood 2007; 109, 2794-2796. 22. Marsh JC: Treatment of acquired aplastic anemia. Haematologica 2007; 92, 2-5. 23. Locassciulli A et al.: Outcome of patients with acquired aplastic anemia given firts bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica 2007; 92, 11-18. 24. MacMillan ML, Walters MC, Glucman E: Transplant outcomes in bone marrow failure syndromes and hemoglobinopathies. Sem Hematol 2010; 47, 37-45. 25. Chan KW et al.: Unrelated cord blond transplantation In childre with idiopathic severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2008; 14, 1057-63. 26. Marsh JCW, Gancer A, Stadler M: Hematopoietic growth factor in the treatment of acquired bone marrow failure stated. Sem Hematol 2007; 44, 138-14. 27. Kojima S et al.: Immunosuppressive therapy using antithymocyte globulin, cyclosporine, and danazol with or without human granulocyte colony-stimulating factor in children with acquired aplastic anemia. Blood 2000; 96, 2049-2054. 28. Pawelec K et al.: Results of immunosuppresive treatment in children with acquired severe aplastic anaemia (SAA). 7th Annual Meeting of the European Haematology Association, Florence, June 6-9, 2002, free papers, International Proceedings Division 2002; 49-53. 29. Pawelec K et al.: Efekty leczenia immunosupresyjnego ciężkiej postaci anemii aplastycznej u dzieci. Raport Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków. Med Wieku Rozw 2006; 10, 832-839.
otrzymano: 2010-11-24
zaakceptowano do druku: 2010-12-13

Adres do korespondencji:
*Katarzyna Pawelec
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM
ul. Marszałkowska 24, 00-569 Warszawa
tel.: (22) 522-74-38
e-mail: katpawelec@poczta.onet.pl

Nowa Pediatria 4/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria