Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Stomatologia 4/2010, s. 180-182
*Jan Kowalski
Lekopochodny przerost dziąseł – przegląd literatury
Drug-induced gingival overgrowth – a literature review
Zakład Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia Instytutu Stomatologii Warszawskiego Uniwerstytetu Medycznego
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Renata Górska
Summary
Paper describes present state of knowledge regarding drug-induced gingival overgrowth. It may be caused by one of the 3 medicaments: phenytoin used in the epilepsy treatment, cyclosporine administered to patients after organ transplants, and calcium channel blockers used in the patients with hypertension. Overgrown tissue is compact and fibrous, opposing to the situation taking place during inflammatory process, when hypertrophic gingiva is characterised by fibrous connective tissue degradation. Drug induced overgrowth may be minimal and affecting interdental papilla only, nut in extreme cases hypertrophic tissues can cover occlusal surfaces of the teeth, making proper eating and speaking impossible. This situation may be also a serious cosmetic issue. Epidemiological data is unequivocal, according to various sources overgrowth may affect several to tens percent of recipients of mentioned drugs. Undoubtedly several endogenous and environmental factors influence that state. Overgrowth occurs more frequently in children and adolescents, more often affects area of central or lateral incisors, usually appears during first three months of administration of medicaments mentioned above, which induce overgrowth. Not to underestimate is the role of oral hygiene state in incidence and progress of gingival hypertrophia. It turns out that bacterial infection influences greatly both occurrence and rate of overgrowth process, though increased dental biofilm accumulation May be als the effect, not the cause. This paper reports potential factors leading to gingival tissue hypertrophy, as well as possible patomechanisms of the overgrowth.
Przerost polekowy dziąseł (z ang. drug-induced gingival overgrowth, DIGO) jest stosunkowo rzadkim efektem ubocznym stosowania jednego z trzech grup leków: fenytony i pochodnych (stosowanych w leczeniu padaczki), cyklosporyny A (używanej po przeszczepieniu narządów) i brokerów kanałów wapniowych (np. diltiazemu, nifedypidny i werapamilu, stosowanych w leczeniu nadciśnienia). Obecność biofilmu nazębnego nie jest konieczna do zapoczątkowania przerostu, ale wpływa na jego nasilenie (1). Pierwsze doniesienia dotyczące DIGO były publikowane jeszcze przed II wojną światową (2). Przerost polekowy występuje z różną częstością, zależnie od stosowanego leku (3, 4). Zmienność ta wynikać może również z wieku pacjenta i uwarunkowań miejscowych. Częściej występuje u dzieci i nastolatków, częściej dotyczy dziąsła zębów przednich i zwykle pojawia się w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia lekoterapii (5). Niebagatelną rolę w występowaniu i nasileniu DIGO ma stan higieny jamy ustnej, i wydaje się, że zakażenie bakteryjne tkanek przyzębia ma duży wpływ na zapoczątkowanie i progres procesu rozrostowego, choć zwiększona akumulacja biofilmu nazębnego może być także skutkiem, a nie przyczyną zmian (6).
Badania in vitro nie wyjaśniły występowania odwrotnie proporcjonalnego związku między wiekiem pacjenta a nasileniem zmian chorobowych. Badania dotyczą pochodnych fenytoiny oraz cyklosporyny, gdyż brak jest wskazań do stosowania blokerów kanału wapniowego w tej grupie wiekowej. Fibroblasty dziąsłowe pochodzące od osób starszych nie wykazują spadku produkcji kolagenu i białek (7). Wydaje się, że nasilenie rozrostu może mieć związek z metabolizmem hormonów kory nadnerczy. Fibroblasty metabolizują testosteron do 5-alfadihydrotestosteronu. Dodanie do metabolizującego testosteron fibroblastu fenytoiny powoduje zwiększenie aktywności wydzielniczej komórki. Przerost dziąseł może być więc spowodowany częściowo aktywacją fibroblastów dziąsłowych w obecności leku i nadprodukcją kolagenu lub zahamowaniem działania kolagenazy (8).
Kolejnym czynnikiem mającym wpływ na DIGO może być predyspozycja osobnicza, mająca podłoże genetyczne. Wykazano, że fibroblasty dziąsłowe reagują w różnym stopniu na bodźce pobudzające metabolizm. W badaniu na bliźniętach jedno- i dwujajowych wykazano znacząco większą zmienność fenotypową pomiędzy bliźniakami dwujajowymi niż jednojajowymi (9). Badania wykazały także zmienność proliferacji fibroblastów dziąsłowych nie tylko pod wpływem rosnących stężeń leków, ale również przy tych samych stężeniach dla różnych kultur komórek (10). Stwierdzono również doświadczalnie różną aktywność fibroblastów dziąsłowych pobranych od zdrowych osób w zakresie produkcji kolagenazy i tkankowego inhibitora metaloproteina, zarówno w kulturze nie modyfikowanej, jak i po dodaniu cyklosporyny (11). Leki powodujące przerost dziąseł są metabolizowane przez enzymy cytochromu p450. Geny kodujące te enzymy charakteryzują się dużą zmiennością, która również może przyczyniać się do zróżnicowanej odpowiedzi proliferacyjnej na zastosowane leki (12). W trakcie badań nad genami kodującymi antygeny leukocytarne (HLA) również zauważono, że w grupie pacjentów ze średnim lub ciężkim przerostem dziąseł znacząco rzadziej występuje genotyp HLA-DR1, a częściej HLA-DR2 (13).
Związek między przyjmowaną dawką leków a stopniem przerostu dziąseł jest dobrze udokumentowany. Wykazano bezpośrednią zależność między stężeniem fenytoiny w ślinie pacjenta a przerostem dziąseł (14). Doniesienia dotyczące cyklosporyny nie są tak jednoznaczne. Istnieją prace donoszące o związku między DIGO a stężeniem cyklosporyny w ślinie (15), są również doniesienia temu przeczące (16). Podejrzewa się, że przyczyną tych rozbieżności jest akumulacja leku w biofilmie nazębnym. Są prace dowodzące o wyższym stężeniu cyklosporyny w złogach nazębnych niż w innych tkankach, włączając w to krew pacjenta (17).
Mikromechanizm przerostu nie jest do końca poznany. Wiadomo, że w przeroście indukowanym fenytoiną dochodzi do zjawiska nasilenia rozrostu fibroblastów w wyniku działania macierzy zewnątrzkomórkowej (18). W wyniku działania leku dochodzi również do produkowania nieaktywnej kolagenazy, a więc zachwiania równowagi metabolizmu tkanki łącznej. Zjawisko to nie ma miejsca przy stosowaniu cyklosporyny, a przy blokerach kanału wapniowego zachodzi efekt odwrotny (19). W badaniach in vitro cyklosporyna powoduje natomiast wzrost syntezy kolagenu, zwłaszcza pro kolagenu typu I. Wzrost stężenia mRNA pro kolagenu był wprost zależny od wzrostu stężenia leku (20). Nowsze badania wskazują, że OL-17, główny metabolit tkankowy cyklosporyny A, wchodzi w reakcję z jedną z subpopulacji fibroblastów dziąsłowych i prowadzi do nadmiernej proliferacji komórek oraz nasilenia syntezy białek (21). Mechanizm przerostu dziąseł u pacjentów przyjmujących blok ery kanału wapniowego może być odmienny. Istnieje hipoteza o zaburzeniu apoptozy komórek dziąsła u tych osób. Jednym z kluczowych mechanizmów autoregulujących ten proces jest wewnątrzkomórkowe stężenie jonu wapnia. Uważa się, że blokowanie kanału błonowego dla Ca2+ przez nifedypinę i inne leki z tej grupy może blokować przejście komórek w apoptozę, a w konsekwencji makroskopowo prowadzić do przerostu tkanki. Niedobór wapnia w komórce nabłonka prowadzi do produkcji białka BCL2, hamującego apoptozę, a nadmiar do produkcji proteiny Bax, działającej przeciwnie (22). W obrazie histologicznym przerost po nifedipinie opisany jest jako zgrubienie warstwy kolczystej nabłonka, hiperkeratoza łagodnego lub średniego stopnia, proliferacja fibroblastów i zwłóknienie błony podstawnej (23). Możliwe, że kluczowe znaczenie w patogenezie DIGO może mieć ilość i skład macierzy pozakomórkowej. Tkanka łączna w przeroście indukowanym fenytoiną ma objętościowo znacząco więcej macierzy niekolagenowej niż kolagenowej (24). Zarówno cyklosporyna, jak i nifedypina zmienia metabolizm 3H-glukozaminy, która łączy się z glikozaminoglikanami w macierzy pozakomórkowej, co zwiększa odkładanie się proteoglikanów i może prowadzić do przerostu (25).
Podsumowując, mechanizm DIGO nie jest do końca poznany. Wiadomo z całą pewnością, że przerost jest ściśle powiązany z przyjmowaniem leku – przerwanie farmakoterapii powoduje cofnięcie zmian, jej ponowienie nawrót (26). Teoretycznie najrozsądniejszym wyjściem wydaje się być więc zmiana protokołu terapeutycznego. Stosunkowo proste bywa to u pacjentów chorych na padaczkę (fenytoina i jej pochodne zastępowane są przez nowe generacje leków). Cięższe lub wręcz niemożliwe jest to u pacjentów cierpiących na nadciśnienie bądź będących biorcami narządów. W takim przypadku należy DIGO traktować jako uciążliwy, ale nie zagrażający życiu efekt uboczny brania leku. Pewnym jest, że wzmożone protokoły higienizujące zawsze prowadzą przynajmniej do zmniejszenia stopnia przerostu, w wielu przypadkach do stopnia akceptowalnego zarówno przez pacjenta, jak i przez stomatologa (23). W pozostałych przypadkach można zastosować resekcyjne leczenie chirurgiczne (gingiwektomię), choć w przypadku dalszego stosowania leku należy liczyć się z możliwością nawrotów (26).
Piśmiennictwo
1. Nishikawa S et al.: Pathogenesis of drug-induced gingival overgrowth. A review of studies in the rat model. J Periodontol 1996; 67: 463-71. 2. Kimball OP: The treatment f epilepsy with sodium diphenyl hydantoinate. J Amer Med Assoc 1939; 112: 1244-1245. 3. Angelpoulous AP, Goaz PW: Incidence of diphenylhydantoin gingival hyperplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1972; 34: 898-906. 4. Seymour RA, Smith DG, Rogers SR: The comparative effect of aziathioprine and cyclosporine on some gingival health parameters of renal transplant patients. J Clin Periodontol 1987; 14: 610-613. 5. Seymour RA, Jacobs DJ: Cyclosporin and the gingival tissues. J Clin Periodontol 1992; 19: 1-11. 6. Barclay S et al.: The incidence and severity of nifedipine-induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol 1992; 19: 311-314. 7. Johnson BD et al.: Effect of cell donor age on the synthetic properties of fibroblasts obtained from phenytoin-induced gingival hyperplasia. J Periodontal Res 1990; 25: 74-80. 8. Sooriyamoorthy M, Gower DB, Eley BM: Androgen metabolism in gingival hyperplasia induced by nifedipine and cyclosporin. J Periodontal Res 1990; 25: 25-30. 9. Cockey GH et al.: Genetic control of variation in human gingival fibroblasts proliferation rate. In Vitro Cell Develop Biol Anim 1989; 25: 255-258. 10. Bartold PM: Regulation of human gingival fibroblasts growth and synthetic activity by cyclosporine-A in vitro. J Periodontal Res 1989; 24: 314-321. 11. Tipton DA, Stricklin GP, Dabbous MK: Fibroblast heterogeneity in collagenolytic response to cyclosporine. J Cell Biochem 1991; 46: 152-165. 12. Gonzales FJ: Human cytochromes p450: problems and prospects. Trends Pharmacol Scienc 1992; 13: 346-352. 13. Pernu EH et al.: Drug-induced gingival overgrowth and class II major histocompability antigens. Transplant 1994; 57: 1811-1813. 14. Babcock JR, Nelson GH: Gingival hyperplasia and dilantin content of saliva: a pilot study. J Am Dent Assoc 1964; 68: 195-198. 15. Hefti AF et al.: Gingival overgrowth in cyclosporine A treated multiple sclerosis patients. J Periodontol 1994; 65: 744-749. 16. King GN et al.: Gingival hyperplasia in renal allograft recipients receiving cyclosporin-A and calcium antagonists. J Clin Periodontol 1993; 20: 286-293. 17. Modéer T et al.: Levels of cyclosporin-A (CsA) in saliva in children after oral administration of the drug in mixture or in capsule form. Scand J Dent Res 1992; 100: 366-370. 18. Modéer T, Dahllöf G, Otteskog P: Potentiation of fibroblast spreading by extracellular matrix from fibroblasts derived from phenytoin-induced gingival overgrowth. Acta Odontol Scand 1988; 46: 101-104. 19. Goultschin J, Shoshan S: Inhibition of collagen breakdown by diphenylhydantoin. Biochim Biophys Acta 1980; 631: 188-191. 20. Schincaglia GP et al.: Cyclosporin-A increases type I procollagen production and mRNA level in human gingival fibroblasts in vitro. J Oral Pathol Med 1992; 21: 181-185. 21. Vardar S et al.: Gingival tissue proteoglycan and chondroitin-4-sulphate levels in cyclosporin A-induced gingival overgrowth and the effects of initial periodontal treatment. J Clin Periodontol 2005; 32: 634-639. 22. Shimizu Y et al.: Nifedipine induces gingival epithelial hyperplasia in rats through inhibition of apoptosis. J Periodontol 2002; 73: 861-867. 23. Hallmon WW, Rossmann JA: The role of drugs in the pathogenesis of gingival overgrowth. A collective review of current concepts. Periodontol 2000 1999; 21: 176-196. 24. Dahllöf G et al.: Proteoglycans and glycosaminoglycans in phenytoin-induced gingival overgrowth. J Periodontal Res 1986; 21: 13-21. 25. Zebrowski EJ et al.: Comparative metabolism of 3H-glucosamine by fibroblast populations exposed to cyclosporine. J Periodontol 1994; 65: 565-567. 26. Lederman D et al.: Gingival hyperplasia associated with nifedipine therapy. Report of a case. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1984; 57: 620-622.
otrzymano: 2010-10-27
zaakceptowano do druku: 2010-11-23

Adres do korespondencji:
*Jan Kowalski
Zakład Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia WUM
ul. Miodowa 18, 00-246 Warszawa
tel.: (22) 502 20 36
e-mail: sluzowki@wum.edu.pl

Nowa Stomatologia 4/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia