Czytelnia Medyczna » Farmakoekonomika » 3/2003 » Analiza kosztów i efektów stosowania gemcytabiny w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z winorelbiną w połączeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca w Polsce: retrospektywna analiza ekonomiczna badań klinicznych
- reklama -
© Borgis - Farmakoekonomika 3/2003
Tilden D1, Aristides M1, Stynes G1, Orlewska E2, Krzakowski M3, Jassem J4, Załuski J5, Włodarczyk H5
Analiza kosztów i efektów stosowania gemcytabiny w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z winorelbiną w połączeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca w Polsce: retrospektywna analiza ekonomiczna badań klinicznych
1 M-TAG Hammersmith, United Kingdom
2 Centrum Farmakoekonomiki, Warszawa, Polska
3 Instytut Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie, Klinika Nowotworów Płuc i Klatki Piersiowej, Warszawa, Polska
4 Klinika Onkologii i Radioterapii, Akademia Medyczna, Gdańsk, Polska
5 Wielkopolskie Centrum Onkologii, Klinika Chemioterapii, Poznań, Polska
2 Centrum Farmakoekonomiki, Warszawa, Polska
3 Instytut Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie, Klinika Nowotworów Płuc i Klatki Piersiowej, Warszawa, Polska
4 Klinika Onkologii i Radioterapii, Akademia Medyczna, Gdańsk, Polska
5 Wielkopolskie Centrum Onkologii, Klinika Chemioterapii, Poznań, Polska
Streszczenie
Cel: Ocena kosztów i efektywności gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (Gem/Cis) oraz winorelbiny w skojarzeniu z cisplatyną (Vin/Cis) w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) w Polsce.
Metody: Koszty i efektywność Gem/Cis i Vin/Cis oceniono, biorąc pod uwagę dane o skuteczności i toksyczności pochodzące z opublikowanych międzynarodowych badań klinicznych bezpośrednio porównujących względem siebie strategie brane pod uwagę w analizie oraz polskie dane o zużytych zasobach i kosztach jednostkowych. Analizę przeprowadzono z punktu widzenia płatnika za świadczenia medyczne, uwzględniając wyłącznie bezpośrednie koszty medyczne (koszty chemioterapii, leczenia towarzyszącego i leczenia działań niepożądanych) w 1-rocznym horyzoncie czasowym. Informacje na temat zasobów zużytych w związku z występowaniem działań niepożądanych cytostatyków uzyskano od polskich ekspertów z 3 ośrodków onkologicznych (Warszawa, Gdańsk i Poznań). Przeprowadzono jednokierunkowe analizy wrażliwości.
Wyniki: Wyniki badań klinicznych nie wykazują statystycznie istotnych różnic w całkowitym czasie przeżycia chorych, u których stosowano Gem/Cis lub Vin/Cis. Całkowite bezpośrednie koszty medyczne oszacowano na 17 132 PLN dla Gem/Cis i 17 023 PLN dla Vin/Cis. Głównym składnikiem kosztów był koszt nabycia cytostatyków, który stanowił odpowiednio 64% i 50% całkowitych kosztów Gem/Cis i Vin/Cis. Wyższy koszt nabycia gemcytabiny kompensowany jest przez niższy koszt podawania leków i niższy wskaźnik hospitalizacji chorych leczonych Gem/Cis. Wyniki analiz wrażliwości wskazują, że w większości przypadków koszty Gem/Cis i Vin/Cis są podobne.
Wniosek: przeprowadzona analiza ekonomiczna, w której przyjęto udowodnioną jednakową skuteczność Gem/Cis i Vin/Cis oraz większą toksyczność winorelbiny, dostarcza argumentów na opłacalność stosowania gemcytabiny w leczeniu NDRP.
Cel: Ocena kosztów i efektywności gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (Gem/Cis) oraz winorelbiny w skojarzeniu z cisplatyną (Vin/Cis) w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) w Polsce.
Metody: Koszty i efektywność Gem/Cis i Vin/Cis oceniono, biorąc pod uwagę dane o skuteczności i toksyczności pochodzące z opublikowanych międzynarodowych badań klinicznych bezpośrednio porównujących względem siebie strategie brane pod uwagę w analizie oraz polskie dane o zużytych zasobach i kosztach jednostkowych. Analizę przeprowadzono z punktu widzenia płatnika za świadczenia medyczne, uwzględniając wyłącznie bezpośrednie koszty medyczne (koszty chemioterapii, leczenia towarzyszącego i leczenia działań niepożądanych) w 1-rocznym horyzoncie czasowym. Informacje na temat zasobów zużytych w związku z występowaniem działań niepożądanych cytostatyków uzyskano od polskich ekspertów z 3 ośrodków onkologicznych (Warszawa, Gdańsk i Poznań). Przeprowadzono jednokierunkowe analizy wrażliwości.
Wyniki: Wyniki badań klinicznych nie wykazują statystycznie istotnych różnic w całkowitym czasie przeżycia chorych, u których stosowano Gem/Cis lub Vin/Cis. Całkowite bezpośrednie koszty medyczne oszacowano na 17 132 PLN dla Gem/Cis i 17 023 PLN dla Vin/Cis. Głównym składnikiem kosztów był koszt nabycia cytostatyków, który stanowił odpowiednio 64% i 50% całkowitych kosztów Gem/Cis i Vin/Cis. Wyższy koszt nabycia gemcytabiny kompensowany jest przez niższy koszt podawania leków i niższy wskaźnik hospitalizacji chorych leczonych Gem/Cis. Wyniki analiz wrażliwości wskazują, że w większości przypadków koszty Gem/Cis i Vin/Cis są podobne.
Wniosek: przeprowadzona analiza ekonomiczna, w której przyjęto udowodnioną jednakową skuteczność Gem/Cis i Vin/Cis oraz większą toksyczność winorelbiny, dostarcza argumentów na opłacalność stosowania gemcytabiny w leczeniu NDRP.
Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:
 Ostre stany zagrożenia życia w chorobach wewnętrznych |
 Ostra niewydolność nerek |
 Grypa i przeziębienie |
Wstęp
Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) jest trudną i kontrowersyjną dziedziną onkologii. Problem ten jest bardzo istotny, ponieważ w większości krajów nowotwory złośliwe płuca stanowią jedną z głównych przyczyn zgonów, a zapadalność na nie wciąż wzrasta. Niniejsze badanie dotyczy leczenia chorych w zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), czyli grupy, do której należy większość chorych na NDRP. Ze względu na coraz wyższe koszty związane z leczeniem NDRP na świecie w wyborze sposobu terapii brane są pod uwagę wyniki analiz ekonomicznych. Na ich podstawie można ocenić opłacalność nowych metod terapeutycznych, uwzględniając ich skuteczność, toksyczność oraz koszt w porównaniu do standardowego postępowania klinicznego.
Przedstawione badanie jest adaptacją oceny ekonomicznej przeprowadzonej dla National Institute of Clinical Excellence (NICE) w Wielkiej Brytanii. Głównym celem tego badania jest porównanie kosztów i wyników stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (Gem/Cis) oraz winorelbiny w skojarzeniu z cisplatyną (Vin/Cis) w leczeniu zaawansowanego NDRP w Polsce.
Gemcytabina i winorelbina należą do nowej generacji leków o udowodnionej skuteczności w leczeniu NDRP, niewiele jest jednak do tej pory dowodów na względną opłacalność stosowania Gem/Cis i Vin/Cis w NDRP w poszczególnych krajach.
Epidemiologia
Nowotwory złośliwe płuca są w Polsce najczęstszym nowotworem złośliwym u mężczyzn (29,4%), a u kobiet stanowią drugą lokalizację nowotworową (7%) (1-3). U mężczyzn są co trzecią, a u kobiet co 10 przyczyną zgonu z powodu nowotworów złośliwych (1, 2). Liczba zarejestrowanych zachorowań na raka płuca w skali całej Polski wynosi rocznie około 20 000, w czym 80% stanowią zachorowania na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) (4). U około 50-55% chorych na NDRP w chwili ustalenia rozpoznania stwierdza się obecność przerzutów (stopień IV zaawansowania) (5). Rokowanie u tych chorych jest bardzo złe – praktycznie wszyscy chorzy umierają w ciągu 2 lat od chwili rozpoznania. Mediana przeżycia chorego z nieleczonym NDRP z przerzutami wynosi tylko 4-5 miesięcy, a zaledwie 10% chorych przeżywa 1 rok (6).
Rola chemioterapii w leczeniu NDRP
Dane uzyskane w randomizowanych badaniach klinicznych jednoznacznie pokazują, że zastosowanie chemioterapii powoduje znaczącą, chociaż umiarkowaną poprawę czasu przeżycia we wszystkich fazach NDRP (6-9). Współczynnik ryzyka pooperacyjnej chemioterapii wspomagającej opartej o cisplatynę, stosowanej we wczesnej fazie choroby, wynosi 0,87, co odpowiada bezwzględnemu wzrostowi współczynnika przeżycia o 5% po 5 latach. W przypadku pacjentów z bardziej zaawansowanym nowotworem, współczynnik ryzyka chemioterapii wynosi 0,73, co odpowiada bezwzględnemu wzrostowi współczynnika przeżycia po roku o 10% (w porównaniu z samym leczeniem podtrzymującym). Ponadto randomizowane badania porównujące chemioterapię z najlepszymi metodami leczenia objawowego wykazały, że chemioterapia zmniejsza objawy i poprawia jakość życia (10, 11).
W chemioterapii NDRP stosuje się wiele leków cytostatycznych o udowodnionej skuteczności (4, 12, 13). Istnieje powszechna zgodność, że programy chemioterapii pierwszego rzutu powinny zawierać cisplatynę (8, 9). Cisplatyna jednak, mimo że pozostaje ważnym składnikiem najaktywniejszych terapii, paradoksalnie może przyczynić się do ograniczenia zastosowania chemioterapii w leczeniu NDRP. W ostatniej dekadzie wprowadzenie do praktyki klinicznej kilku nowych leków o udowodnionym działaniu przeciwnowotworowym u chorych na NDRP oraz obniżonej toksyczności, wzbudziło nadzieję na poprawę wyników chemioterapii NDRP. Najbardziej obiecujące spośród nowych aktywnych leków są: winorelbina, gemcytabina i taksany. Charakteryzują się one aktywnością cytotoksyczną, ogólnie mniejszą toksycznością i jednocześnie zróżnicowanym profilem działań niepożądanych oraz wykazują synergizm z cisplatyną w programach wielolekowych (13). Wyniki uzyskane w badaniach fazy II i III (14-42) wykazują, że w zaawansowanym NDRP:
1) dodanie do cisplatyny nowego leku zarówno wydłuża czas przeżycia, jak i poprawia jakość życia w porównaniu z monoterapią cisplatyną,
2) nowe leki w monoterapii wykazują podobną skuteczność do konwencjonalnych programów wielolekowych,
3) nowe leki w skojarzeniu z cisplatyną (programy trzeciej generacji) w porównaniu do konwencjonalnych programów wielolekowych zawierających cisplatynę co najmniej zwiększają odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz wydłużają czas do postępu choroby,
4) żaden z nowych programów wielolekowych nie wyróżnia się w znamienny statystycznie sposób w zakresie czasu trwania odpowiedzi i ogólnego przeżycia chorych w porównawczych badaniach bezpośrednich, różnią się one jednak między sobą profilem działań niepożądanych.
Potrzeby kliniczne a praktyka
W Polsce większość chorych na NDRP otrzymuje leczenie objawowe i radioterapię paliatywną. Może to częściowo wynikać z panującego wśród lekarzy i pacjentów przekonania o toksyczności chemioterapii i jej nieskuteczności w leczeniu NDRP. Szacuje się, że w Polsce potencjalnie 4000-5000 osób, u których rozpoznano NDRP mogłoby być poddawanych chemioterapii (4). Najczęściej w chemioterapii NDRP stosowane są konwencjonalne programy wielolekowe, takie jak: PE (etopozyd/cisplatyna), MIC (mitomycyna, ifosfamid, cisplatyna) i MVP (mitomycyna, windezyna lub winblastyna i cisplatyna) (4).
Według wytycznych klinicznych gemcytabina, winorelbina i paclitaksel w skojarzeniu z cisplatyną mogą być brane pod uwagę jako jedna z opcji chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentów w zaawansowanym stadium NDRP (stadium III i IV). Monoterapię docetakselem powinno się rozważyć jako leczenie drugiego rzutu u chorych z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami.
Cel badania
Celem badania była ocena opłacalności stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (GemCis) w porównaniu z programem zawierającym winorelbiną i cisplatynę (VinCis) w leczeniu chorych na NDRP w stadium IIIB i IV w Polsce. Program Vin/Cis jest obecnie w Polsce najczęściej stosowanym programem chemioterapii wielolekowej z udziałem nowych leków i cisplatyny.
Metody
Niniejsza analiza oparta jest na oryginalnej analizie przeprowadzonej dla NICE (National Institute of Clinical Excellence). Modyfikacje polegają na zastąpieniu i/lub uzupełnieniu informacji o zużytych zasobach uzyskanych za granicą o polskie dane, w celu skorygowania i zaadoptowania analizy do polskich warunków. Zmiany dotyczą przede wszystkim rodzaju i liczby zużytych zasobów związanych z leczeniem działań niepożądanych oraz kosztów jednostkowych zużytych zasobów.
Źródła danych
Dane o skuteczności (oczekiwane przeżycie) i toksyczności porównywanych strategii, dawkowaniu leków i liczbie cykli chemioterapii pochodzą z opublikowanego randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego, bezpośrednio porównującego alternatywy brane pod uwagę w analizie (41). W badaniu tym chorzy z zaawansowanym NDRP (42% w stadium IIIB, 58% w stadium IV), w wieku 70 lat i stanie sprawności 1 wg skali WHO zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Gem/Cis oraz do grupy przyjmującej Vin/Cis. Wstępną analizę przeprowadzono w momencie, gdy można było dokonać oceny czasu przeżycia u 60 pacjentów z każdej grupy.
Jeżeli w referencyjnym badaniu klinicznym (41) brakowało informacji na temat zużycia określonych zasobów, korzystano z dodatkowych źródeł danych: zaakceptowanej Charakterystyki Produktu oraz innych badań klinicznych: badania Scagliotti´ego i wsp., które porównuje gemcytabinę/cisplatynę, paklitaksel/karboplatynę i winorelbinę/cisplatynę (42), badania Schillera i wsp., które porównuje gemcytabinę/cisplatynę, paklitaksel/karboplatynę, paklitaksel/cisplatynę i docetaksel/cisplatynę (43) oraz nieopublikowanej modelowej oceny gemcytabiny/cisplatyny w porównaniu z paklitakselem/karboplatyną i winorelbiną/cisplatyną (44).
Dane o zużyciu zasobów medycznych odpowiadające specyficznej dla Polski praktyce klinicznej uzyskano za pomocą ankiety przeprowadzonej w 3 ośrodkach onkologicznych w Polsce (Warszawa, Poznań, Gdańsk). Zgromadzone w ten sposób informacje zostały następnie zweryfikowane i potwierdzone przez panel ekspertów klinicznych.
Plan badania
Analizę przeprowadzono z perspektywy płatnika za świadczenia zdrowotne. W związku z tym uwzględniono tylko bezpośrednie koszty medyczne, pomijając koszty utraty produktywności (w ramach pracy zarobkowej, niezarobkowej i tzw. czasu wolnego) oraz koszty opieki społecznej i opieki nieformalnej sprawowanej przez rodzinę lub innych opiekunów. Możliwości zmniejszenia tych kosztów dzięki lepszym metodom leczenia zaawansowanego NDRP powinny być brane pod uwagę jako zysk jakościowy, nawet jeśli analiza ilościowa ich nie uwzględnia.
Kalkulację kosztów przeprowadzono metodą „zamiaru leczenia” (intention-to-treat). W ten sposób uwzględniono wszelkie potencjalne związki między wykorzystaniem zasobów a uzyskanymi wynikami. Kosztów nie dyskontowano ze względu na 12-miesięczny horyzont czasowy badania. Koszty jednostkowe zużytych zasobów pochodzą z 2002 r.
Schemat porównywanych programów, dawkowanie leków i liczbę cykli chemioterapii przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Dawkowanie leków i liczba cykli porównywanych programów chemioterapii wg referencyjnego badania klinicznego (41).
| Gem/Cis | Gemcytabina | Cisplatyna |
| Dawka (wg protokołu badania) | 1000 mg/m2 | 100 mg/m2 |
| Zastosowana dawkaa | 1800 mg | 180 mg |
| Liczba dawek na jeden cykl | 3 | 1 |
| Liczba cykli na jednego pacjentab | 2,6 | 2,6 |
| Długość cyklu | 28 dni | 28 dni |
| Dni podawania leku | 1, 8, 15 | 2 |
| Vin/Cis | Winorelbina | Cisplatyna |
| Dawka (wg protokołu badania) | 30 mg/m2 | 120 mg/m2 |
| Zastosowana dawkaa | 54 mg | 216 mg |
| Liczba dawek na jeden cykl | 5 | 1 |
| Liczba cykli na jednego pacjentab | 2,5 | 2,5 |
| Długość cyklu | 35 dni | 35 dni |
| Dni podawania leku | 1, 8, 15, 22, 29 | 1, 29, następnie co 42 dni |
a Dawka zastosowana przy założeniu, że średnia powierzchnia ciała wynosi 1,8 m2, co odpowiada średniej powierzcni ciała uczestników badania klinicznego
b Średnia liczba cykli na jednego pacjenta w badaniu klinicznym.
b Średnia liczba cykli na jednego pacjenta w badaniu klinicznym.
Wyniki
Wyniki kliniczne
Rycina 1 przedstawia podsumowanie wstępnych wyników klinicznych uzyskanych w referencyjnym badaniu klinicznym. Gem/Cis w porównaniu z Vin/Cis w wydłuża średni czas przeżycia (42 vs 35 tygodni) i zwiększa odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (30% vs 25%). Analiza statystyczna tych wstępnych danych nie została przeprowadzona, ale należy podkreślić, że z powodu niekorzystnego współczynnika przeżycia zakończono wcześniej próbę kliniczną w grupie Vin/Cis. Ponieważ w referencyjnym badaniu klinicznym nie oceniono znamienności statystycznej różnic dla punktów końcowych oceny skuteczności porównywanych programów, w analizie przyjęto konserwatywne założenie takiej samej skuteczności obu metod leczenia. Ocena ekonomiczna przeprowadzona na podstawie referencyjnego badania klinicznego (41) jest więc analizą minimalizacji kosztów.
Ryc. 1. Porównywane strategie i ich wyniki wg referencyjnego badania klinicznego (41).
Koszty
W analizie uwzględniono następujące elementy bezpośredniego kosztu medycznego:
1) koszt nabycia cystostatyków,
2) koszt podania chemioterapii,
3) koszt hospitalizacji spowodowanych działaniami niepożądanymi cytostatyków,
4) koszty innych zasobów medycznych (konsultacje, radioterapia, transfuzje krwi i leki towarzyszące).
Kalkulacja kosztów nabycia leków cytostatycznych
Koszt zakupu leków do chemioterapii w przeliczeniu na 1 chorego obliczono, mnożąc oczekiwany koszt leków w jednym cyklu chemioterapii przez średnią liczbę cykli podanych jednemu choremu w referencyjnym badaniu klinicznym (tab. 2).
Tabela 2. Koszt nabycia cytostatyków na podst. danych o dawce i liczbie fiolek zużytych w referencyjnym badaniu klinicznym (41).
| Terapia | Koszt programua (PLN/pacjenta) | Lek | Koszt leku (PLN/pacjenta) | Dawka | Liczba fiolek/1 pacjenta | Cena fiolki (PLN) |
| Gem/Cis | 10 975,77 | Gemcytabina | 10 790,91 | 1000 mg | 7,8 | 756,85 |
| 200 mg | 31,2 | 156,65 | ||||
| Cisplatyna | 184,86 | 50 mg | 7,8 | 18,20 | ||
| 25 mg | 2,6 | 11,20 | ||||
| 10 mg | 2,6 | 5,30 | ||||
| Vin/Cis | 8558,50 | Winorelbina | 8350,00 | 50 mg | 12,5 | 550,00 |
| 10 mg | 12,5 | 118,00 | ||||
| Cisplatyna | 208,50 | 50 mg | 10 | 18,20 | ||
| 10 mg | 5 | 5,30 |
a Koszt programu na 1 pacjenta = suma (liczba fiolek poszczególnych leków w programie x koszt jednostkowy fiolki)
Kalkulacja kosztów podawania chemioterapii
Koszt podawania chemioterapii (tab. 3) obliczono mnożąc oczekiwaną liczbę podań leków przez koszt jednostkowy podania leku. Koszt jednostkowy jest kosztem ważonym, uwzględniającym odsetek podań dokonanych w warunkach szpitalnych oraz podań dokonanych w warunkach ambulatoryjnych.
Tabela 3. Liczba i koszt podań chemioterapii wg referencyjnego badania klinicznego (41).
| Terapia | Koszt podania na 1 pacjentaa (PLN) | Liczba dni podawania w 1 cyklu | Liczba cykli na 1 pacjenta | Liczba dni podawania na 1 pacjenta | Liczba dni podawania w warunkach szpitalnych | Liczba dni podawania w warunakch ambulatoryjnych | Dzienny koszt podawania ambulatoryjnego (PLN) |
| Gem/Cis | 1287,00 | 3 | 2,6 | 7,8 | 0 | 7,8 | 165,00 |
| Vin/Cis | 2062,50 | 5 | 2,5 | 12,5 | 0 | 12,5 | 165,00 |
a koszt podawania na 1 pacjenta = (liczba dni podawania w szpitalu x koszt jednostkowy podawania w szpitalu) + (liczba dni podawania ambulatoryjnego x koszt jednostkowy podawania ambulatoryjnego);
Kalkulacja kosztów hospitalizacji z powodu działań niepożądanych
Koszty hospitalizacji z powodu działań niepożądanych obliczono, mnożąc oczekiwaną liczbę chorych hospitalizowanych z powodu działań niepożądanych według referencyjnego badania klinicznego (lub innego źródła danych) przez oczekiwany koszt jednej hospitalizacji (tab. 4.)
Tabela 4. Odsetek pacjentów hospitalizowanych z powodu działań niepożądanych i koszty tych hospitalizacji.
| Działanie niepożądane | Koszt jednostkowy (PLN) | Gem/Cis | Vin/Cis | ||
| Odsetek chorych | Koszt (PLN) | Odsetek chorych | Koszt (PLN) | ||
| Neutropenia z gorączką | 4142,00 | 10,7%a | 442,37 | 27,8%b | 1151,48 |
| Małopłytkowość | 1326,00 | 30,0%c | 397,80 | 20,0%c | 265,20 |
| Nudności/wymioty | 613,00 | 30,0%c | 183,90 | 50,0%c | 306,50 |
| Neuropatia | 2321,00 | 3,0%f | 69,63 | 20,0%g | 464,20 |
| Anemia | 831,00 | 1,7%a | 14,13 | 3,4%d | 28,25 |
| Antybiotyki IV | 1454,00 | 25,0%a | 363,65 | 26,5%e | 385,93 |
| Koszt hospitalizacji na pacjentah | 1471,47 | 2601,56 | |||
a Schiller et al. (42); b Informacja o produkcie; c Comella et al. (41); d Scagliotti et al. (43); e Średnia dla innych nowych metod leczenia; f Średnia wyników z badań Comella et al. (41), Rubio Terres et al. (44), Schiller et al. (42); g Średnia wyników z badań Rubio Terres et al. (44), Schiller et al. (42);
h Koszt hospitalizacji na 1 pacjenta = suma (prawdopodobieństwo wystąpienia każdego z działań niepożądanych x koszt jednostkowy każdego działania niepożądanego)
h Koszt hospitalizacji na 1 pacjenta = suma (prawdopodobieństwo wystąpienia każdego z działań niepożądanych x koszt jednostkowy każdego działania niepożądanego)
Koszty innych zasobów medycznych
Koszty innych zasobów medycznych obejmują konsultacje lekarskie i pielęgniarskie (tab. 5), radioterapię (tab. 6), transfuzje krwi i produktów krwiopochodnych (tab. 7) oraz stosowanie leków towarzyszących (tab. 8).
Tabela 5. Koszty konsultacji lekarzy ogólnych udzielanych chorym wg referencyjnego badania klinicznego (41).
| Gem/Cis | Vin/Cis | |
| Czas do postępu choroby | 4,5 miesięcy | 4,0 miesiące |
| Całkowity czas przeżycia | 8,1 miesięcy | 8,1 miesięcy |
| Liczba wizyt u lekarza ogólnego | 11,7 | 12,2 |
| Koszt jednej wizyty | 35,00 PLN | 35,00 PLN |
| Koszt wizyt u lekarza ogólnego na 1 pacjentaa | 409,50 PLN | 427,00 PLN |
a Koszt wizyt u lekarza ogólnego na 1 pacjenta = zakładana liczba wizyt x koszt jednostkowy wizyty
Tabela 6. Koszty pacjentów wymagających radioterapii.
| Gem/Cis | Vin/Cis | |
| Procent pacjentów wymagających radioterapii | 23,3%b | 23,3%b |
| Koszt podawania radioterapii | 7717,00 PLN | 7717,00 PLN |
| Koszt radioterapiia | 1800,63 PLN | 1800,63 PLN |
a Koszt radioterapii na 1 pacjenta = prawdopodobieństwo stosowania radioterapii x koszt kursu radioterapii; b Comella et al. (41)
Tabela 7. Koszt transfuzji krwi w trakcie leczenia (41). Koszty jednostkowe przetaczanych produktów podane są w załączniku (tab. A.2.).
| Gem/Cis | Vin/Cis | |
| Krwinki czerwone | 16%a | 21%a |
| Koszt na 1 pacjentab | 212,00 PLN | 212,00 PLN |
| Płytki krwi | 8%a | 8%a |
| Koszt na 1 pacjentac | 372,00 PLN | 372,00 PLN |
| Oczekiwany koszt na 1 pacjentad | 63,68 PLN | 74,28 PLN |
a Scagliotti et al. (43); b koszt 600 ml krwi do transfuzji (100,00 PLN za 300 ml) i kosztu wykonania transfuzji (12,00 PLN); c koszt 300 ml krwi do transfuzji (60,00 PLN za 50 ml) i kosztu wykonania transfuzji (12,00 PLN); d Koszt transfuzji krwi na 1 pacjenta = (prawdopodobieństwo przetoczenia czerwonych krwinek x koszt krwinek na 1 pacjenta) + (prawdopodobieństwo przetoczenia płytek krwi x koszt płytek krwi na 1 pacjenta)
W badaniach porównujących Gem/Cis i Vin/Cis nie podano liczby konsultacji lekarskich i pielęgniarskich. W analizie przyjęto założenie, że koszty tych konsultacji (z wyjątkiem konsultacji lekarzy ogólnych) były takie same w obu grupach. Na podstawie opinii polskich specjalistów onkologów przyjęto, że w trakcie leczenia chorzy odwiedzają lekarza ogólnego raz w miesiącu (nie licząc chemioterapii i związanych z nią wizyt u onkologa) oraz dwa razy w miesiącu podczas leczenia paliatywnego (kontrola i łagodzenie objawów) – w przypadku postępu choroby.
Tabela 8. Ilość i koszt leków towarzyszących podawanych pacjentom otrzymującym chemioterapię na NDRP w badaniu Comella et al. (41). Koszty jednostkowe leków towarzyszących podane są w załączniku (tab. A.3.).
| Lek | Gem/Cis | Vin/Cis |
| Tropisetron (wlew 5 mg, następnie 5 mg dziennie przez 5 dni) | ||
| Fiolki 5 mg | 3 | 4 |
| Tabletki 5 mg | 15 | 20 |
| Koszt | PLN 1045,32 | PLN 1393,76 |
| Roztwór fizjologiczny (jednostki) | 12 351 | 17 563 |
| Koszt | 53,36 PLN | 75,87 PLN |
| Chlorpromazyna HCl (10 mg, 6 x dziennie, 5 dni) | ||
| Liczba jednostek na 1 pacjenta | 90 | 120 |
| Koszt | 9,00 PLN | 12,00 PLN |
| Środki przeczyszczające | ||
| Liczba jednostek na 1 pacjenta | 30 | 30 |
| Koszt | 16,50 PLN | 16,50 PLN |
| Koszty leków podawanych przed/po chemioterapii(razem)a | 1124,18 PLN | 1498,13 PLN |
a Koszt leków towarzyszących na 1 pacjenta = suma (oczekiwane zapotrzebowanie na każdy lek w jednostkach x koszt jednostkowy każdego leku).
Ponieważ referencyjne badanie kliniczne i inne publikacje nie podają danych dotyczących leczenia towarzyszącego, w analizie uwzględniono wyłącznie leki stosowane przed podaniem chemioterapii oraz stosowane po chemioterapii w celu złagodzenia jej skutków.
Koszty ogółem dla każdego z porównywanych programów
Podsumowanie wyników oceny ekonomicznej przeprowadzonej na podstawie referencyjnego badania klinicznego (41) przedstawione jest w tabeli 9.
Tabela 9. Koszty programów Gem/Cis i Win/Cis w chemioterapii NDRP.
| Składnik kosztów | Gem/Cis | Vin/Cis | Różnica |
| Chemioterapia | 10 976 PLN | 8559 PLN | + 2417 PLN |
| Podawanie leku | 1287 PLN | 2063 PLN | - 776 PLN |
| Hospitalizacja | 1471 PLN | 2602 PLN | - 1130 PLN |
| Inne zasoby medyczne | 3398 PLN | 3800 PLN | - 402 PLN |
| Razem | 17 132 PLN | 17 023 PLN | + 110 PLN |
Koszty leczenia programem Gem/Cis (17 132 PLN/ /1 pacjenta) są podobne do kosztów leczenia programem Vin/Cis (17 023 PLN/1 pacjenta). Wyższe koszty chemioterapii w przypadku Gem/Cis kompensowane są niższymi kosztami podawania leku i zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powodu działań niepożądanych. Zależności te pokazano na rycinie 2, przedstawiającej względny udział poszczególnych składników kosztów w bezpośrednim koszcie medycznym w każdej z badanych grup.
Ryc. 2. Udział poszczególnych składników kosztów w bezpośrednim koszcie medycznym.
Analiza wrażliwości
W celu zbadania wpływu zmian wartości kluczowych zmiennych i założeń na wnioski analizy podstawowej przeprowadzono szereg jednokierunkowych analiz wrażliwości. Ponieważ niniejsza ocena ekonomiczna jest analizą minimalizacji kosztów, analizie wrażliwości poddano przede wszystkim zmienne i założenia dotyczące kosztów (tab. 10, 11). Jest oczywiste, że wpływ zmian wartości poszczególnych zmiennych na końcowy wynik analizy (koszt inkrementalny) zależy od udziału poszczególnych elementów kosztu w bezpośrednim koszcie medycznym. Analizy wrażliwości jednokierunkowe, w których badano wpływ zmian wartości poszczególnych składników kosztów w zakresie ± 10% wartości podstawowej wykazały, że największy wpływ na koszt inkrementalny (różnicę pomiędzy kosztami porównywanych programów) mają zmiany w kosztach nabycia cytostatyków (tab. 10). Ponieważ koszt nabycia leków cytostatycznych ma największy udział w bezpośrednim koszcie medycznym, największą zmianę wartości kosztu inkrementalnego zaobserwowano wtedy, gdy w analizie brano pod uwagę tylko koszty nabycia leków cytostatycznych (tab. 11).
Tabela 10. Analiza wrażliwości jednokierunkowa: wpływ zmian wartości poszczególnych składników bezpośredniego kosztu medycznego na różnice pomiędzy bezpośrednimi kosztami medycznymi porównywanych programów.
| Parametr | Gem/Cis | Vin/Cis | Koszt inkrementalny (Gem/Cis - koszt Vin/Cis) |
| Analiza podstawowa | 17132 PLN | 17023 PLN | + 110 PLN |
| Koszty chemioterapii: | |||
| + 10% | 18 230 PLN | 17 878 PLN | + 351 PLN |
| - 10% | 16 035 PLN | 16 167 PLN | - 132 PLN |
| Podawanie leku: | |||
| + 10% | 17 261 PLN | 17 229 PLN | - 32 PLN |
| - 10% | 17 004 PLN | 16 816 PLN | + 187 PLN |
| Hospitalizacje: | |||
| + 10% | 17 279 PLN | 17 283 PLN | - 3 PLN |
| - 10% | 16 985 PLN | 16 762 PLN | + 223 PLN |
| Inne zasoby medyczne: | |||
| + 10% | 17 472 PLN | 17 403 PLN | + 69 PLN |
| - 10% | 16 792 PLN | 16 643 PLN | + 150 PLN |
Tabela 11. Analiza wrażliwości jednokierunkowa: wpływ zmian wartości parametrów i założeń dotyczących kosztów na różnice pomiędzy bezpośrednimi kosztami medycznymi porównywanych programów.
| Parametr | Gem/Cis | Vin/Cis | Koszt inkrementalny (Gem/Cis - koszt Vin/Cis) |
| Analiza podstawowa | 17 132 PLN | 17023 PLN | + 110 PLN |
| Tylko koszty nabycia cytostatyków | 10,976 PLN | 8,559 PLN | + 2,417 PLN |
| Liczba cykli chemioterapii na 1 pacjenta | |||
| - 20% | 14 679 PLN | 14897 PLN | - 218 PLN |
| + 20% | 19 585 PLN | 19148 PLN | + 437 PLN |
| Koszty jednostkowe hospitalizacji | |||
| - 20% | 16 838 PLN | 16502 PLN | + 336 PLN |
| + 20% | 17 427 PLN | 17543 PLN | - 116 PLN |
| Koszt jednostkowy podania chemioterapii | |||
| - 20% | 16 875 PLN | 16610 PLN | + 265 PLN |
| + 20% | 17 390 PLN | 17435 PLN | - 45 PLN |
| Podanie chemioterapii | |||
| 100% w szpitalu | 18 965 PLN | 19960 PLN | - 995 PLN |
| 100% ambulatoryjnie | 17 132 PLN | 17023 PLN | + 110 PLN |
Analizy wrażliwości jednokierunkowe wykazały, że w większości analizowanych przypadków koszty terapii Vin/Cis są zbliżone do kosztów terapii Gem/Cis. Należy jednak podkreślić, że z powodu niepełnych danych porównawczych dotyczących działań niepożądanych koszty związane z działaniami niepożądanymi Vin/Cis mogły zostać nieco zaniżone, a więc koszt Vin/Cis może być potencjalnie wyższy niż koszt Gem/Cis. Jeśli uwzględnimy wykazaną w referencyjnym badaniu klinicznym tendencję do przedłużenia całkowitego czasu przeżycia oraz wydłużenie czasu przeżycia bez postępu choroby w grupie otrzymujących Gem/Cis, Gem/Cis jest potencjalnie dominującą alternatywą w porówaniu do Vin/Cis w leczeniu zaawansowanego NDRP.
Dyskusja
Ocena ekonomiczna przeprowadzona w oparciu o referencyjne badanie kliniczne (41) wykazuje, że w większości przypadków koszt programu Vin/Cis jest podobny do kosztu programu Gem/Cis. Wyższe koszty nabycia gemcytabiny kompensowane są przez niższe koszty podawania leku i niższy koszt hospitalizacji z powodu działań niepożądanych w grupie chorych otrzymujacych Gem/Cis. Biorąc pod uwagę udowodnioną taką samą skuteczność obu programów oraz wyższy poziom toksyczności winorelbiny w porównaniu do gemcytabiny, przedstawiona ocena ekonomiczna dostarcza argumentów przemawiających za stosowaniem gemcytabiny w leczeniu zaawansowanego NDRP.
Interpretując wyniki przedstawionej powyżej oceny ekonomicznej należy jednak zwrócić uwagę na ograniczenia wynikające z zastosowanych metod oraz danych źródłowych. Dane dotyczące wyników leczenia i wykorzystania zasobów stanowiące podstawę niniejszej analizy pochodzą z opublikowanych badań klinicznych typu head-to-head, które stanowią najlepszy materiał do porównywania działania klinicznego oraz pozwalają zminimalizować potencjalne błędy pomiaru. Metoda ta wiąże się z dwoma głównymi problemami: przeniesienie danych z jednego kraju do drugiego i przeniesienie wyników z badania klinicznego do praktyki klinicznej.
Pacjenci z Polski nie uczestniczyli w badaniach klinicznych, na podstawie których przeprowadzono niniejszą ocenę ekonomiczną. Z powodu braku bezpośrednich danych klinicznych i ekonomicznych uzyskanych w Polsce, wykorzystano dane z międzynarodowego badania klinicznego, zastępując uzyskane za granicą informacje o wykorzystaniu zasobów danymi uzyskanymi w Polsce w celu dostosowania analizy do polskich warunków. Dane dotyczące wyników zdrowotnych i toksyczności można zastosować w polskich warunkach, ponieważ w przypadku większości chorób dane kliniczne można uznać za uniwersalne (45-47). Niezależni specjaliści kliniczni zgodzili się z tym założeniem w przypadku NDRP. Ponieważ dawkowanie leków i liczba cykli leczenia są związane z wynikiem zdrowotnym i toksycznością, dlatego w analizie zastosowano wartości pochodzące z referencyjnego badania klinicznego. W przeciwieństwie do danych klinicznych, dane ekonomiczne są specyficzne dla danego kraju. W analizie uwzględniono więc polskie dane o kosztach jednostkowych zużytych zasobów, a kalkulację kosztów leczenia działań niepożądanych przeprowadzono w oparciu o dane zebrane za pomocą ankiety w reprezentatywnych polskich oddziałach onkologicznych. Dane te odpowiadają polskiej praktyce klinicznej.
W przypadku każdej analizy opartej na randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym istnieje możliwość uwzględnienia także kosztów związanych z protokołem. Wydaje się jednak, że w referencyjnym badaniu klinicznym (41) wykorzystanie zasobów było związane z zaspokojeniem potrzeb zdrowotnych, a nie tylko realizacją protokołu. W przypadku omawianej choroby dotyczy to w szczególności hospitalizacji i wizyt w szpitalu (dwa główne czynniki mające wpływ na koszty), które spowodowane są przede wszystkim działaniami niepożądanymi zastosowanego leczenia.
Ograniczenia dotyczące uogólniania wyników analiz ekonomicznych opartych na badaniach klinicznych są powszechnie znane. Jednak wszelkie ograniczenia takiego podejścia do problemu należy rozważać w kontekście ograniczeń metod alternatywnych, którymi w tej sytuacji są: systematyczne „dopasowywanie” danych lub badania w przeważającej mierze modelowe. Tego rodzaju „analityczne kompromisy” przedstawiono w australijskich wytycznych przeprowadzania oceny ekonomicznej leków ubiegających się o refundację (48). Według tych wytycznych analizy oparte na randomizowanych badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących oceniane w analizie alternatywy uważane są za kluczowy etap w ocenie opłacalności. Następnym krokiem, uzupełniającym taką ocenę mogą być badania modelowe i badania pragmatyczne.
Podziękowanie
Niniejszą analizę przeprowadzono dzięki grantowi naukowemu Eli Lilly.
Załącznik: KOSZTY JEDNOSTKOWE ZUŻYTYCH ZASOBÓW
Tabela A.1. Koszty jednostkowe leków do chemioterapii.
| Lek | Koszt (PLN)1 | Źródło danych |
| Gemcytabina fiolka 1000 mg | 756,85 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Gemcytabina fiolka 200 mg | 156,65 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Winorelbina fiolka 50 mg | 550,00 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Winorelbina fiolka 10 mg | 118,00 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Cisplatyna fiolka 50 mg | 18,20 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Cisplatyna fiolka 25 mg | 11,20 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Cisplatyna fiolka 10 mg | 5,30 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
Tabela A.2. Koszty jednostkowe innych zasobów medycznych.
| Zasoby medyczne | Koszt (PLN)1 | Źródło danych |
| Podawanie leku | ||
| Podawanie chemioterapii: w szpitalu | 324-500/dzień średnio: 400 | Cennik Usług Medycznych, 2002 (ze szpitali onkologicznych) |
| Podawanie chemioterapii: ambulatoryjnie | 70-260 średnio: 165 | Cennik Usług Medycznych, 2002 (ze szpitali onkologicznych) |
| Hospitalizacje | ||
| Neutropenia gorączkowa | 4142,00 | Dane z 3 ośrodków onkologicznych, uzyskane za pomocąbadania ankietowego |
| Małopłytkowość | 1326,00 | Dane z 3 ośrodków onkologicznych, uzyskane za pomocąbadania ankietowego |
| Nudności i wymioty | 613,00 | Dane z 3 ośrodków onkologicznych, uzyskane za pomocąbadania ankietowego |
| Neuropatia | 2321,00 | Dane z 3 ośrodków onkologicznych, uzyskane za pomocąbadania ankietowego |
| Anemia | 831,00 | Dane z 3 ośrodków onkologicznych, uzyskane za pomocąbadania ankietowego |
| Antybiotyki IV | 1454,00 | Dane z 3 ośrodków onkologicznych, uzyskane za pomocąbadania ankietowego |
| Inne zasoby medyczne | ||
| Konsultacje z lekarzem ogólnym | 35,00 | Cennik Usług Medycznych, 2002 (ze szpitali onkologicznych) |
| Jednostka krwinek czerwonych (300 ml) | 100,00 | Cena z lokalnej stacji krwiodawstwa, wrzesień 2002 |
| Jednostka płytek krwi (50 ml) | 60,00 | Cena z lokalnej stacji krwiodawstwa, wrzesień 2002 |
| Podanie krwi | 12,00 | Cennik Usług Medycznych, 2002 (ze szpitali onkologicznych) |
| Radioterapia | 7717,00 | Cennik Usług Medycznych, 2002 (ze szpitali onkologicznych) |
11 EUR = 4 PLN
Tabela A.3. Koszty jednostkowe innych leków.
| Lek | Koszt (PLN)1 | Źródło danych |
| Tropisetron (fiolki 5 mg) | 58,44 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Tropisetron (tabletki 5 mg) | 58,00 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Roztwór fizjologiczny (1 ml) | 0,00432 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Chlorpromazyna HCl (tabletki 10 mg) | 0,10 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Perfenazyna (tabletki 2 mg) | 0,24 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Środki przeczyszczające (kapsułki 100 mg) | 0,55 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Deksametazon (tabletki 500 mcg) | 0,06 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Chlorfeniramina (tabletki 4 mg) | 1,80 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
| Cimetydyna (tabletki 200 mg) | 1,50 | Cennik apteki szpitalnej (2002) |
11 EUR = 4 PLN
Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:
 Choroby wewnętrzne |
 Zaburzenia gospodarki wodno elektrolitowej i kwasowo zasadowej |
 Wielka interna Kardiologia część 1 z elementami angiologii |
Piśmiennictwo
1. Zatoński W., Przewoźniak K. Palenie tytoniu w Polsce: postawy, następstwa zdrowotne i profilaktyka. Centrum Onkologii - Instytut im. M. Skłodowskiej Curie, Warszawa 1996.
2. Zatoński W. Rozwój sytuacji zdrowotnej w Polsce na tle innych krajów Europy Środkowej i Wschodniej. Wydawnictwo ANTA, Warszawa 2000.
3. Zatoński W., Tyczyński J. (red.). Epidemiologia nowotworów złośliwych w Polsce w piętnastoleciu 1980-1994. Centrum Onkologii - Instytut im. M. Skłodowskiej Curie, Warszawa 1997.
4. Krzakowski M., Siedlecki P. Standardy leczenia systemowego nowotworów złośliwych u dorosłych w Polsce. Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej, Warszawa, 1999.
5. Krzakowski M. (red). Onkologia Kliniczna. Borgis, Warszawa 2001.
6. Rapp E., Pater J.L., Willan A., et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer - a report of a Canadian multicenter randomized trial. J. Clin. Oncol. 1998, 6, 633-41.
7. Marino P., Pampallona S., Preatoni A., et al. Chemotherapy vs. supportive care in advanced non-small-cell lung cancer: results of a meta-analysis of the literature. Chest, 1994, 106, 861-5.
8. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ, 1995, 311, 899-909.
9. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy for non-small cell lung cancer (Cochrane Review). Cochrane Library 2. Oxford, United Kingdom, The Cochrane Collaboration, 2000 (update software).
10. Cullen M., Oxman A.D., Billingham J., Woodraffe C., at al. Mitomycin, ifoisfamide and cisplatyn in unresectabela non-small cell lung cancer: effects on survival and quality of life. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 3188-94.
11. Helsing M., Bergman B., Thaning L., et al. Quality of life and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer receiving supportive care plus chemotherapy with carboplatin and etoposoide or supportive care only: A multicentre randomized phase III trial - Joint Lung Cancer Study Group. Eur. J. cancer, 1998, 34, 1036-1044.
12. Gralla R. New directions in non-small cell lung cancer. Semin. Oncol., 1990, 17 (suppl. 7), 20-29.
13. Lilelbaum R.C., Green M.R. Novel chemotherapeutic agents in the treatment of non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 1993, 11, 1391-1402.
14. Fossella F. V., Devore R., Kerr R.N., Crawford J., Natale M., Dunphy F., Kalman L.A., Miller V., Soo Lee J., Moore M., Gandara D.R., Karp D., Vokes E.E., Kris M.G., Kim Y., Gamza F., Hammershaimb L., and TAX 320 Non-Small-Cell Lung Cancer Study Group. Randomised phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimes. J. Clin. Oncol., 2000, 18(12), 2354-2362.
15. Bokkel-Huinink W.W., Bergman B., Chemaissani A., Dornoff W., Drings P., Kellokumpu-Lehtinen P.L., et al. Single-agent gemcitabine: an active and better tolerated alternative to standard cisplatyn-based chemotherapy in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 1999, 26, 85-94.
16. Manegold C., Bergman B., Chemaissani A., Dornoff W., Drings P., Kellokumpu L.P., et al. Single-agent gemcitabine versus cisplatyn-etoposide: early results of a randomized phase II study in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol., 1997, 8, 525-9.
17. Cardenal F., Lopez-Cabrerizo M.P., Anton A., Alberola V., Massuti B., Carrato A., et al. Randomized phase III study of gemcitabine-cisplatyn versus etoposide-cisplatyn in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 12-8.
18. Crino L., Scagliotti G.V., Ricci S., De Marinis F., Rinaldi M., Gridelli C., et al. Gemcitabine and cisplatyn versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatyn in advanced non-small-cell lung cancer: A randomized phase III study of the Italian Lung CancerProject. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 3522-30.
19. Perng R.P., Chen Y.M., Ming L.J., Tsai C.M., Lin W.C., Yang K.Y., et al. Gemcitabine versus the combination of cisplatyn and etoposide in patients with inoperable non-small-cell lung cancer in a phase II randomized study. J. Clin. Oncol., 1997, 15, 2097-102.
20. Sandler A.B., Nemunaitis J., Denham C., von Pawel J., Cormier Y., Gatzemeier U., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatyn versus cisplatyn alone in patients with 178 locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 2000, 18, 122-30.
21. Bonomi P., Kim K., Fairclough D., Cella D., Kugler J., Rowinsky E., et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatyn versus etoposide with cisplatyn: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J. Clin. Oncol., 2000, 18, 623-31.
22. Chang A.Y., Kim K., Glick J., Anderson T., Karp D., Johnson D. Phase II stud y of taxol, merbarone, and piroxantrone in stage IV non-small-cell lung cancer: The Eastern Cooperative Oncology Group Results J. Natl. Cancer Inst., 1993, 85, 388-94.
23. Ranson M., Davidson N., Nicolson M., Falk S., Carmichael J., Lopez P., Anderson H., Gustafson N., Jeynes A., Gallant G., Washington T., Thatcher N. Randomized trial of paclitaxel plus supportive care versus supportive care for patients with advanced non-small cell lung cancer. J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(13), 1074-1080.
24. Postmus P.E., Giaccone G., Debruyne C., Sahmoud T., Splinter T.A., van Zandwijk N. Results of the phase II EORTC study comparing paclitaxel/cisplatyn with teniposide/cisplatyn in patients with non-small cell lung cancer. EORTC Lung CancerCooperative Group. Semin. Oncol., 1996, 23, 10-3.
25. Gatzemeier U., von Pawel J., Gottfried M., ten Velde G.P.M., Mattson K., DeMarinis F., Harper P., Salvati F., Robinet G., Lucenti A., Bogaerts J., Gallant G. Phase III comparative study of high-dose cisplatyn versus a combination of paclitaxel and cisplatyn in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 2000, 18(19), 3390-3399.
26. Giaccone G., Splinter T.A., Debruyne C., Kho G.S., Lianes P., van Zandwijk N., et al. Randomized study of paclitaxel-cisplatyn versus cisplatyn-teniposide in patients with advanced non-small-cell lung cancer. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group J. Clin. Oncol., 1998, 16, 2133-41.
27. Baldini E., Tibaldi C., Ardizzoni A., Salvati F., Antilli A., Portalone L., et al. Cisplatyn-vindesine-mitomycin (MVP) vs cisplatyn-ifosfamide-vinorelbine (PIN) vs carboplatin vinorelbine(CaN) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NDRP): a FONICAP randomized phase II study. Italian Lung Cancer Task Force (FONICAP). Br. J. Cancer, 1998, 77, 2367-70.
28. Colleoni M., Vicario G., Pancheri F., Sgarbossa G., Nelli P., Manente P. A randomized phase II trial of cisplatynum plus mitomycin-C plus vinorelbine and carboplatin plus vinorelbine in advanced non-small cell lung cancer. Int. J. Oncol., 1997, 10, 619-22.
29. Colucci G., Gebbia V., Galetta D., Riccardi F., Cariello S., Gebbia N. Cisplatyn and vinorelbine followed by ifosfamide plus epirubicin vs the opposite sequence in179 advanced unresectable stage III and metastatic stage IV non-small-cell lung cancer: a prospective randomized study of the Southern Italy Oncology Group (GOIM). Br. J. Cancer, 1997, 76, 1509-17.
30. Comella P., Frasci G., De Cataldis G., Panza N., Cioffi R., Curcio C., et al. Cisplatyn/carboplatin + etoposide + vinorelbine in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre randomised trial. Gruppo Oncologico Campano. Br. J. Cancer, 1996, 74, 1805-11.
31. Crawford J., O´Rourke M., Schiller J.H., Spiridonidis C.H., Yanovich S., Ozer H., et al. Randomized trial of vinorelbine compared with fluorouracil plus leucovorin inpatients with stage IV non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 1996, 14, 2774-84.
32. Depierre A., Chastang C., Quoix E., Lebeau B., Blanchon F., Paillot N., et al. Vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatyn in advanced non-small cell lung cancer: a randomized trial. Ann. Oncol., 1994, 5, 37-42.
33. Furuse K., Fukuoka M., Kuba M., Yamori S., Nakai Y., Negoro S., et al. Randomized study of vinorelbine (VRB) versus vindesine (VDS) in previously untreated stage IIIBor IV non-small-cell lung cancer (NDRP). The Japan Vinorelbine Lung Cancer Cooperative Study Group. Ann. Oncol., 1996, 7, 815-20.
34. Le Chevalier T., Brisgand D., Douillard J.Y., Pujol J.L., Alberola V., Monnier A., et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatyn versus vindesine and cisplatyn versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J. Clin. Oncol,. 1994, 12, 360-7.
35. Lorusso V., Pezzella G., Catino A.M., Guida M., Scoditti S., Lorenzo R., et al. Results of a clinical multicentric randomized phase II study of non-small cell lung cancer treated with vinorelbine-cisplatyn versus vinorelbine alone. Int. J. Oncol., 1995, 6, 65-8.
36. Martoni A., Guaraldi M., Piana E., Strocchi E., Petralia A., Busutti L., et al. Multicenter randomized clinical trial on high-dose epirubicin plus cisplatynum versus vinorelbine plus cisplatynum in advanced non small cell lung cancer. Lung Cancer, 1998, 22, 31-8.
37. Perol M., Guerin J.C., Thomas P., Poirier R., Carles P., Robinet G., et al. Multicenter randomized trial comparing cisplatyn-mitomycin- vinorelbine versus cisplatyn- mitomycin-vindesine in advanced non-small cell lung cancer. "Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie". Lung Cancer, 1996, 14, 119-34.
38. Wozniak A.J., Crowley J.J., Balcerzak S.P., Weiss G.R., Spiridonidis C.H., Baker L.H., et al. Randomized trial comparing cisplatyn with cisplatyn plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J. Clin. Oncol., 1998,16, 2459-65.
39. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group (ELVIS). Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1999, 91, 66-72.
40. Comella P., Frasci G., Panza N., Manzione L., Lorusso V., Di Rienzo G., et al. Cisplatyn, gemcitabine, and vinorelbine combination therapy in advanced non-small-cell lung cancer: a phase II randomized study of the Southern Italy Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 1526-34.
41. Comella P., Frasci G., Panza N., Manzione L., De Cataldis G., Cioffi R., et al. Randomized trial comparing cisplatyn, gemcitabine, and vinorelbine with either cisplatyn and gemcitabine or cisplatyn and vinorelbine in advanced non-small-cell lung cancer: interim analysis of a phase III trial of the Southern Italy CooperativeOncology Group. J. Clin. Oncol., 2000, 18, 1451-7.
42. Scagliotti G.V., De Marinis F., Rinaldi M., et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in non-small cell lung cancer. ASCO 2001: proceedings of the 37th Annual meeting of the American Society of Clinical Oncology.
43. Schiller J.H., Harrington D., et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med., 2002, 346(2), 92-98.
44. Rubio-Terres, et al. An unpublished modeled evaluation of gemcitabine/cisplatyn compared with paclitaxel/carboplatin and vinorelbin/cisplatyn. Eli Lilly on file, 2001.
45. Nuijten M.J.C. Data management in modeling studies: the selection of data sources. Pharmacoeconomics, 1998, 3, 305-16.
46. Weinstein M.C., O´Brien B., Hornberger J., et al. Principles of good practice for decision analytic modeling in health care evaluation: report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices - Modeling Studies. Value in Health, 2003, 6(1), 9-17.
47. Orlewska E., Mierzejewski P. Polskie wytyczne przeprowadzania badań farmakoekonomicznych (projekt). Farmakoekonomika, 2000, Suplement 1, 2-11. Dostępne: http://www.decyzjemedyczne/org.pl
48. Australian Department of Health and Aged Care. Guidelines for the Pharmaceutical Industry on Preparation of Submissions to the Pharmaceutical benefits Advisory Committee: including major submissions involving economic analyses [online]. Available form URL: http://www.health.gov.au/pgs/pubs/pharmpac/gusubpac.htm [Accessed 2002, Mar 28].
- reklama -
