Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 4/2006 » Apoptoza – znaczenie w łagodnym rozroście gruczołu krokowego

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Tomasz Drewa^{1, 2}, *Zbigniew Wolski¹

Apoptoza – znaczenie w łagodnym rozroście gruczołu krokowego

THE SIGNIFICANCE OF APOPTOSIS PROCCESS IN BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA

¹Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M. Kopernika w Toruniu
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Wolski
²Zakład Inżynierii Tkankowej, Katedra Biologii Medycznej, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M. Kopernika w Toruniu
p.o. Kierownik Zakładu: dr med. Tomasz Drewa, FEBU
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Gerard Drewa

Summary
The process of apoptosis which can take place in every cell is controled by genetic program. The programmed cell death occurs in physiological condition and also in many pathologies. This paper is a presentation on programmed prostate cell death and pathology of BPH. This review had focused on apoptosis significance in BPH patient treatment and prevention of prostate cancer. The influence of antagonists of alfa-adrenoreceptors and inhibitors of 5alfa-reductase on programmed cell induction in stroma and epithelium was presented. The first observations of longterm treatment using antagonists of alfa-adrenergic receptors drugs was analysed in term of chemoprevention. Authors try to expect advantages coming soon from this knowledge and trends which will in the future.

Key words: benign prostate hyperplasia (BPH), programmed cell death (apoptosis).

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Badanie fizykalne w praktyce pielęgniarek i położnych z płytą CD

Nieinwazyjne metody obrazowania w diagnostyce choroby niedokrwiennej serca

Co mówi ciało Zostań dobrym diagnostykiem własnego organizmu

Apoptoza w komórkach nabłonkowych prawidłowego stercza

Apoptoza (gr. apoptosis) – termin wprowadzony w 1971 roku przez J.F. Kerr oraz A.H. Wyllie i A.A. Curne, oznacza opadanie lub spadanie, porównywane z opadaniem liści z drzew lub płatków z kwiatów pod koniec okresu wegetacji roślin (1, 2). Apoptoza jest procesem przebiegającym w wyniku aktywacji białek zaprogramowanej śmierci komórki (PCD – Programmed Cell Death). Apoptoza zachodzi przy udziale określonych reakcji biochemicznych. Zaprogramowana smiercią komórki nazywana bywa rówież „altruistyczną, samobójczą” lub „czynną śmierć komórki”. Apoptoza przebiega zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych. Śmierć komórki jak i proliferacja jest niezbędna do utrzymania homeostazy organizmu. W odróżnieniu od programowanej genetycznie śmierci komórki, występuje również zjawisko nekrozy, a więc śmierci komórki pod wpływem masywnych czynników uszkadzających, co powoduje utratę równowagii osmotycznej w komórce (3, 4).

Różnice morfologiczne między apoptozą i nekrozą związane są z kształtem komórki – w pierwszym przypadku komórka jest obkurczona, a w drugim napęczniała. W nekrozie występuje liza komórki, błony i organella komórkowe ulegają uszkodzeniu, po czym następuje wyciek enzymów komórkowych na zewnątrz. Komórka nekrotyczna zostaje sfagocytowana. Fagocytozie komórki nekrotycznej towarzyszy reakcja zapalna. W przypadku komórki apoptotycznej organella komórkowe nie zostają uszkodzone, a chromatyna pofragmentowana. Tworzą się ciałka apoptotyczne, które zostają sfagocytowane przez komórki sąsiednie bez wytworzenia stanu zapalnego (5).

Apoptoza odgrywa główną rolę w homeostazie organizmu zarówno w trakcie procesów rozwojowych (embriogeneza, morfogeneza), jak i degeneracyjnych (6). Funkcjonowanie dorosłego organizmu zależy od genetycznie zaprogramowanej śmierci różnych komórek. Zjawisko apoptozy występuje zarówno w czasie atrofii narządów hormonozależnych, jak i podczas normalnego obrotu komórek w każdym narządzie. Dzięki apoptozie usuwane są niepotrzebne i potencjalnie niebezpieczne komórki, m.in. autoreaktywne limfocyty, komórki zainfekowane przez wirusy, a także komórki nowotworowe (7, 8).

Nabłonek wydzielniczy gruczołu krokowego rośnie i dojrzewa pod wpływem androgenów, szczególnie 5-alfa-dihydrotestosteronu, który stymuluje mitozę oraz hamuje zaprogramowaną śmierć komórek stercza. Inhibitory 5-alfa-reduktazy indukują apoptozę w komórkach nabłonka gruczołu krokowego szczura poprzez obniżenie poziomu dihydrotestosteronu (9). Również inne hormony wpływają na regulację apoptozy w nabłonku stercza, przykładem może być prolaktyna, która jest fizjologicznym czynnikiem hamującym apoptozę (10). W komórkach nabłonkowych gruczołu krokowego w badaniach immunohistochemicznych wykazano obecność białka Fas (CD95) oraz innych białek receptorowych z rodziny czynnika martwicy nowotworu, które zapoczątkowują szlaki sygnałowe w komórce prowadzące do apoptozy. Stwierdzono również obecność białek BCL-2 i BAX, które są białkami regulującymi proces zaprogramowanej śmierci komórki (11). Działanie androgenów na komórki podstawne nabłonka wydzielniczego stercza jest związane ze stopniem ekspresji białka antyapoptotycznego BCL-2 (12).

Znaczenie apoptozy w etiologii łagodnego rozrostu stercza

Łagodny rozrost gruczołu krokowego może wynikać ze wzmożonej proliferacji komórek podstawnych i z zahamowanej częstości występowania zaprogramowanej śmierci komórki (13).

Patomechanizm rozwoju przerostu łagodnego stercza wiąże się z mniejszą częstością występowania zaprogramowanej śmierci komórki w kanalikach stercza (14). U podstaw tego zjawiska znajduje się nadekspresja białka BCL-2, które hamuje zaprogramowaną śmierć komórki w gruczole krokowym. Zaburzenia w łagodnym rozroście stercza mogą dotyczyć nieprawidłowej proliferacji komórek warstwy podstawnej, na co wskazywałaby nadekspresja białka BCL-2 w tych komórkach i brak zjawiska apoptozy po blokadzie receptorów androgenowych (15). W nabłonku przerośniętego stercza występują wzmożone procesy proliferacji, zaś mniejsza liczba komórek apoptotycznych w warstwie podstawnej i wydzielniczej nabłonka stercza. Zjawisko apoptozy w gruczole prawidłowym niż w przerośniętym może mieć związek ze wzmożoną ekspresją białka TGF-beta-1 w komórkach przerośniętego gruczołu (16). Indukcja apoptozy poprzez pobudzenie szlaku sygnałowego przez białko TGF-beta-1 w komórkach zrębu stercza leży u podstaw terapeutycznego wpływu blokady receptorów alfa-1-adrenergicznych w leczeniu objawów z dolnego odcinka dróg moczowych (LUTS, lower urinary tract symptomes) w przebiegu łagodnego rozrostu stercza (BPH, benign prostate hyperplasia) (17). Komórki nabłonkowe stercza ulegają apoptozie również pod wpływem finasterydu, co powoduje zmniejszenie masy gruczołu krokowego (18). Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) hamuje proces apoptozy w komórkach mięśniowych zrębu stercza poprzez receptor tego czynnika wzrostu, zaś jednocześnie promuje proliferację komórek zrębu charakterystyczną dla łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (18). Mechanizm ten obejmuje również komórki nabłonkowe stercza (20). Wzrost objętości gruczołu krokowego w łagodnym rozroście stercza jest związany przede wszystkim z proliferacją komórek zrębu przy znacznie obniżonym indexie apoptotycznym (13). Indeks apoptotyczny jest wyższy w rozroście guzkowym stercza, niż w raku gruczołu krokowego (21). Tkanka gruczołowa w łagodnym rozroście stercza nie podlega apoptozie w przypadku pozbawienia jej testosteronu. Odmiennie zachowują się komórki raka stercza oraz komórki w prawidłowym gruczole krokowym (15). Przypuszcza się, iż zjawisko apoptozy podlega innej regulacji w komórkach stercza u chorych z łagodnym rozrostem niż w komórkach raka stercza.

Szlak indukcji apoptozy Fas/ FasL opisany w limfocytach funkcjonuje również w komórkach nabłonka gruczołu krokowego (22). Za indukcję apoptozy komórek nabłonka wydzielniczego w sterczu myszy jest odpowiedzialna rozpuszczalna forma FasL produkowana przy udziale enzymu matrilizyny. Matrilizyna jest metaloproteinazą hydrolizująca białko Fas do jego aktywnej formy rozpuszczalnej. U myszy nie posiadających tego enzymu jest znacznie zahamowany proces apoptozy w komórkach stercza (23).

Znaczenie apoptozy w leczeniu łagodnego rozrostu stercza

Doxazosyna indukuje zjawisko apoptozy w komórkach nabłonka jak i w komórkach śródmiąższowych stercza, zwiększając indeks apoptotyczny od 2 do 15 razy w porównaniu z kontrolą w okresie 3 miesięcy (24). Turkeri i wsp. również oceniają, iż indeks apoptotyczny w tkankach stercza ulega podwyższeniu już po miesiącu leczenia doxazosyną (25). Podobny efekt zaobserwowano w przypadku leczenia pacjentów terazosyną (17). Blokada receptorów alfa-adrenergicznych nie tylko hamuje skurcz mięśniówki gładkiej stercza in vitro, ale również indukuje zjawisko apoptozy w tych komórkach (26, 27). Na tej podstawie można przypuszczać, że terazosyna i doxazosyna indukuje zaprogramowaną śmierć komórki w tkankach stercza. Tamsulosyna tego efektu nie wywołuje. Indukcja apoptozy nie zależy od połączenia leku z receptorem adrenergicznym. Te badania stanowiły podstawy biochemiczne, by badać wpływ leków blokujących receptor alfa-adrenergiczny na komórki dysplstyczne i komórki raka stercza (28).

Wykazano synergistyczny efekt terapii terazosyną oraz finasterydem w indukowaniu zaprogramowanej śmierci komórki u pacjentów z przerostem łagodnym stercza. Wątpliwości budzi jedynie fakt, iż mediatorem związanym z działaniem obu leków miałby być TGFbeta (29). Nie stwierdzono jednak efektu synergistycznego u 49 pacjentów poddanych terapii lekami blokującymi receptor alfa-adrenergiczny i inhibitorem 5-alfa-reduktazy (30). Udowodniono natomiast, że wymienione leki stosowane w łagodnym rozroście stercza nie wpływają na proliferację komórek (31). Istotny wpływ na proliferację komórek stercza wywierają natomiast pochodne witaminy D3. Efekt ten jest wywoływany prawdopodobnie bez udziału receptora androgenowego. Obserwacja ta może mieć istotne znaczenie kliniczne w aspekcie leczenia łagodnego przerostu stercza (32).

Długotrwały wpływ leków blokujących receptor alfaadrenergiczny może mieć również znaczenie w chemoprewencji raka stercza, z powodu zdolności tych leków do indukcji zaprogramowanej śmierci komórki (33). Przypuszczenia te nie są jednak poparte żadnymi dowodami. Stosowanie doxazosyny u szczurów nie wpłynęło na ekspresję białek enzymatycznych indukujących apoptozę w komórkach stercza. Nie zaobserwowano również zmian zachodzących w liczbie komórek stercza szczura po leczeniu doxazosyną. Homeostaza między proliferacją komórek a apoptozą nie uległa zaburzeniu. Wyniki wpływu leku na ludzi i zwierzęta często są odmienne (34).

Ostatnie badania przeprowadzone przez Tahmatzopoulos i Kyprianou dowodzą, iż mechanizm wywoływania apoptozy przez doxazosynę i terazosynę polega na uszkodzeniu połączeń między komórkami stercza a macierzą zewnątrzkomórkową. Doniesienie to rzuca nowe światło na mechanizm indukowania apoptozy w komórkach stercza (35). Mechanizm ten wydaje się na tyle uniwersalny iż mógłby z powodzeniem tłumaczyć zwiększenie indeksu apoptotycznego po leczeniu lekami blokującymi receptory alfaadrenergiczne zarówno w komórkach nabłonkowych jak i zrębu pacjentów leczonych z powodu łagodnego rozrostu stercza. Mechanizm ten nie tłumaczy jednak absolutnie wcześniejszych wyników badań in vitro przedstawionych przez Kyprianou i wsp. (24, 28, 27, 29, 31).

Badacze z Universytetu Stanford po przeanalizowaniu ekspresji 93 białek, w pracy opublikowanej pod koniec 2004 roku uważają, iż mechanizm działania antagonistów receptora alfaadrenergicznego wiąże się z aktywacją szlaków sygnałowych związanych z działaniem czynnika martwicy nowotworu (36). Obserwacje te są zbieżne z badaniami przeprowadzanymi przez autorów pracy. Autorzy przychylają się do opini, iż apoptoza indukowana jest przez któryś ze szlaków receptorowych należących do czynnika martwicy nowotworu. Mechanizm ten jest uniwersalny i mógłby tłumaczyć występowanie zjawiska apoptozy we wcześniejszych badaniach in vitro i in vivo (22).

Podsumowanie

Udowodniono indukujący apoptozę wpływ finasterydu oraz doxazosyny i terazosyny w komórkach nabłonka i zrębu stercza. Synergistyczny efekt działania tych leków należy potwierdzić lub wykluczyć większą liczbą badań. Wyjaśnienia wymaga mechanizm indukcji apoptozy przez leki blokujące receptor alfa-adrenergiczny in vitro oraz in vivo. Nie ustalono również jakie dawki antagonistów receptora alfa-adrenergicznego byłyby odpowiednie celem indukcji zjawiska zaprogramowanej śmierci w komórkach stercza. Istnieją przesłanki o chemoprewencyjnym działaniu leków indukujących apoptozę w komórkach nabłonka stercza.

Łagodny rozrost stercza jest wynikiem zaburzonej homeostazy liczby komórek stercza wynikającej z nieprawidłowej proliferacji jak i apoptozy. Zaburzenia te dotyczą zarówno komórek nabłonka gruczołowego oraz komórek zrębu stercza. Odnosi się wrażenie, iż programy naukowe ignorują zupełnie zjawisko proliferacji komórek nabłonkowych i zrębu stercza. Jedynie Crescioli i wsp. podjęli temat zahamowania proliferacji komórek stercza. Autorzy niniejszej pracy uważają, iż nowoczesne leczenie zachowawcze łagodnego rozrostu stercza powinno opierać się o modulację zarówno proliferacji jak i apoptozy komórek stercza. Nie będzie to prawdopodobnie terapia jednolekowa.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Anatomia radiologiczna Rtg TK MR USG S.C.

Testy kliniczne w badaniu kości stawów i mięśni

Podstawowe procedury diagnostyczno lecznicze

Piśmiennictwo

1. Clark S., Clark P.G.H., 1995.: Historic Apoptosis. Nature, 378, 230. 2. Wyllie A.H., 1997.: Apoptosis represents a stereotyped sequence of structural changs. Brit. Med. Bull, 53(3), 451-465. 3. Ellis H.M., Horvitz H.R., 1986. Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans. Cell, 44, 817-829. 4. McKenna S.L., et al. 1998.: Molecular Mechanisms of Programmed Cell Death. w: Advances in Biochemical Engineering Biotechnology: Apoptosis, red. Al-Rubeai M. Springer – Verlag. Berlin Heidelberg, 3-27. 5. Steller H.: Mechanism and Genes of Cellular Suside. 1995 Science, 267, 1445-1449. 6. Thompson C.B., 1996. A fate worse than death. Nature, 382, 492-493. 7. Golstein P., 1998.: Cell death in us and others. Science, 281, 1283. 8. Drewa T., i wsp.: Programmed cell death in the pathogenesis of human diseases. Pol Merkuriusz Lek. 2002 Apr; 12(70): 336-41. 9. Sun Z.Y., et al.: The mechanism of epristeride against benign prostatic hyperplasia. Eur. J. Pharmacol., 1999, 371(203): 227-33. 10. Ahonen T.J., et al.: Prolaktin is a survival factor for androgen-deprived rat dorsal and lateral prostate epithelium in organ culture. Endocrinol, 1999, 140(11), 5412-21. 11. Lee S.H., et al.: Immunochistochemical analysis of Fas ligand expression in normal human tissues. APMIS, 1999, 107(11): 1013-9. 12. Colombel M., et al.: Zonal variation of apoptosis and proliferation in the normal prostate and in benign prostatic hyperplasia. Br. J. Urol., 1998, 82(3): 380-5. 13. Claus S., et al.: Cell kinetic in epithelium and stroma of benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1997, 158(1): 217-21. 14. Xia S.J., et al.: Apoptosis and hormonal milieu in ductal system of normal prostate and benign prostatic hyperplasia. Asian. J. Androl., 2001 Jun; 3(2): 131-4. 15. Cardillo M., et al.: Resistance to apoptosis and up regulation of Bcl-2 in benign prostatic hyperplasia after androgen deprivation. J. Urol., 1997, 158(1): 212-6. 16. Kyprianou N., et al.: Apoptotic versus proliferative activities in human benign prostatic hyperplasia. Hum. Pathol., 1996, 27(7): 668-75. 17. Chon J.K., et al.: Alpha 1-adrenoceptor antagonists terazosin and doxazosin induce prostate apoptosis without affecting cell proliferation in patients with benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1999, 161(6): 2002-8. 18. Rittmaster R.S., et al.: Evidence for atrophy and apoptosis in the prostates of men given finasteride. J. Clin. Endrocrinol. Metab., 1996, 81(2): 814-9. 19. Grant E.S., et al.: The insulin-like growth type I receptor stimulates growth and suppresses apoptosis in prostatic stromal cells. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83(9): 3252-7. 20. Trojan J., et al.: Immunogenoterapia raka gruczołu krokowego. Urol. Pol. 2003, 56(2), 7-10. 21. Taboga S.R.: Apoptosis as a mediator of hyperplastic recovery in human prostate lesions: cytochemical and immunocytochemical evaluation. Cytobios., 1999, 99(390): 19-26. 22. Wolski Z., et al.: Ocena ekspresji białka błonowego Fas (CD95, Apo-1) w hodowli pierwotnej komórek nabłonka stercza u chorych z łagodnym rozrostem i rakiem przy użyciu cytometru przepływowego. Urol Pol, 2003, 56(2), 23-27. 23. Powell W.C., et al.: The metalloproteinase matrilysin proteolytically generates active soluble fas ligand and potentiates epithelial cell apoptosis. Curr. Biol., 1999, 9(24): 1441-7. 24. Kyprianou N., et al.: Induction of prostate apoptosis by doxazosin in benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1998 Jun; 159(6): 1810-5. 25. Turkeri L.N., et al.: Apoptotic regression of prostatic tissue induced by short-term doxazosin treatment in benign prostatic hyperplasia. Arch. Esp. Urol., 2001 Mar; 54(2): 191-6. 26. Boesch S.T., et al.: Effects of alpha1-adrenoceptor antagonists on cultured prostatic smooth muscle cells. Prostate Suppl. 2000; 9: 34-41. 27. Kyprianou N, Jacobs S.C.: Induction of apoptosis in the prostate by alpha1-adrenoceptor antagonists: a novel effect of „old” drugs. Curr. Urol. Rep., 2000 Aug;1(2): 89-96. 28. Kyprianou N., et al.: Effects of alpha(1)-adrenoceptor (alpha(1)-AR) antagonists on cell proliferation and apoptosis in the prostate: therapeutic implications in prostatic disease. Prostate Suppl. 2000; 9:42-6. 29. Glassman D.T., et al.: Combined effect of terazosin and finasteride on apoptosis, cell proliferation, and transforming growth factor-beta expression in benign prostatic hyperplasia. Prostate. 2001 Jan 1; 46(1): 45-51. 30. Erdogru T., et al.: Apoptotic and proliferative index after Alpha-1-adrenoceptor antagonist and/or finasteride treatment in benign prostatic hyperplasia. Urol Int. 2002; 69(4): 287-92. 31. Anglin I.E., et al.: Induction of prostate apoptosis by alpha1-adrenoceptor antagonists: mechanistic significance of the quinazoline component. Prostate Cancer Prostatic Dis., 2002; 5(2): 88-95. 32. Crescioli C., et al.: Inhibition of spontaneous and androgen-induced prostate growth by a nonhypercalcemic calcitriol analog. Endocrinology. 2003 Jul; 144(7): 3046-57. 33. Kyprianou N.: Doxazosin and terazosin suppress prostate growth by inducing apoptosis: clinical significance. J Urol. 2003 Apr; 169(4): 1520-5. 34. Lujan M., et al.: Prostate apoptosis after doxazosin treatment in the spontaneous hypertensive rat model. BJU Int. 2004 Feb; 93(3): 410-4. 35. Tahmatzopoulos A., Kyprianou N.: Apoptotic impact of alpha1-blockers on prostate cancer growth: a myth or an inviting reality? Prostate. 2004 Apr 1; 59(1): 91-100. 36. Zhao H., et al.: Molecular targets of doxazosin in human prostatic stromal cells. Prostate. 2004 Sep 17; (Epub ahead of print).

otrzymano: 2006-09-05
zaakceptowano do druku: 2006-12-15

Adres do korespondencji:
*Zbigniew Wolski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej
Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu
Szpital Uniwersytecki im. Dr A. Jurasza w Bydgoszczy
ul. M. Skłodowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz
tel. (0-52) 585-45-00, fax (0-52) 585-40-45
e-mail: klurol@aci.amb.bydgoszcz.pl

Medycyna Rodzinna 4/2006
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 4/2006:

- reklama -