Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2005, s. 113-116
Leszek Szablewski1, Anna Skopińska2
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów powodowane mutacjami i rola diety jako terapii. Część II. Fruktozemia
Metabolic disorders of saccharides due to mutations and role of a diet as a mode of therapy. part Ii. Fructosemia
1z Zakładu Biologii Ogólnej i Parazytologii
Kierownik Zakładu: dr hab. prof. nadzw. Barbara Grytner-Zięcina 2ze Studenckiego Koła Naukowego przy Zakładzie Biologii z Centrum Biostruktury Akademii Medycznej w Warszawie Opiekun Koła: dr n. med. Monika Turkowicz
Summary
Fructosemia and congenital fructose intolerance are disorders in metabolism, caused by mutations in genes coding enzymes involved in biochemical pathway of fructose. These are autosomal recessive diseases. Depending on type of mutation, different symptoms are observed. The elimination of fructose and sucrose from the diet is, at yet, only mode of therapy for these diseases.
Key words: galactosemia, mutations, diet.
Wstęp
Fruktoza, cukier owocowy, może być dostarczana do organizmu w formie wolnej (jest podstawowym cukrem w owocach i miodzie) oraz w formie związanej, jako składowa sacharozy. Sacharoza ulega w jelicie hydrolizie enzymatycznej, w wyniku czego powstaje glukoza i fruktoza. Istnieją dwie drogi metabolizmu fruktozy. Jeden ze szlaków zachodzi w mięśniach i tkance tłuszczowej, a drugi w wątrobie (główna droga zużytkowania fruktozy).
W mięśniach i tkance tłuszczowej fruktoza może ulec fosforylacji do fruktozo-1-fosforanu (metabolit glikolizy) pod wpływem heksokinazy. Heksokinaza może fosforylować zarówno glukozę, jak i fruktozę. Jednak powinowactwo enzymu do glukozy jest znacznie wyższe w porównaniu z fruktozą, dlatego reakcja ta zachodzi z małą wydajnością (1).
Zdecydowana większość fruktozy włączana jest do glikolizy przez fruktozo-1-fosforan. Fosforylacja fruktozy do fruktozo-1-fosforanu zachodzi pod wpływem fruktokinazy, enzymu funkcjonującego w wątrobie, który nie fosforyluje glukozy (2). Fruktozo-1-fosforan zostaje następnie rozłożony przez aldolazę fruktozo-1-fosforanową na aldehyd glicerynowy i fosfodihydroksyaceton. Aldehyd glicerynowy pod wpływem triokinazy ulega fosforylacji do aldehydu 3-fosfoglicerynowego, po czym jest włączany do glikolizy. Fosfodihydroksyaceton i aldehyd 3-fosfoglicerynowy mogą być katalizowane w procesie glikolizy, bądź łączyć się ze sobą pod wpływem aldolazy, tworząc w ten sposób glukozę. Drugi szlak dotyczy większości fruktozy metabolizowanej w wątrobie (1).
Wrodzony niedobór fruktokinazy jest przyczyną samoistnej fruktozurii bezobjawowej, niewymagającej leczenia. Część tej heksozy jest metabolizowana poprzez fruktozo-6-fosforan na drodze glikolizy, jednak większość cukru jest usuwana wraz z moczem. Natomiast niedobór drugiego enzymu, aldolazy fruktozo-1-fosforanowej, jest przyczyną wrodzonej nietolerancji fruktozy. Te dwa zaburzenia są najczęściej występującymi defektami metabolizmu fruktozy (3).
Fruktozemia
Dotychczas poznano trzy dziedzicznie uwarunkowane zaburzenia metabolizmu fruktozy. Dwa z nich spowodowane są przez niedobór enzymów odpowiedzialnych za metabolizm fruktozy: samoistna fruktozuria (niedobór fruktokinazy) oraz wrodzona nietolerancja fruktozy (niedobór aldolazy fruktozo-1-fosforanowej). Trzecie zaburzenie, powodowane niedoborem wątrobowej fruktozo-1,6-bifosfatazy, mimo iż nie dotyczy enzymu przemiany fruktozy, jest klasyfikowane jako błąd metabolizmu tego monosacharydu (4). Z tych trzech defektów metabolizmu fruktozy jedynie łagodna (samoistna) fruktozuria jest zaburzeniem klinicznie obojętnym (5). Wszystkie trzy zaburzenia nazywane są fruktozemią, mimo iż prawidłowo tym mianem jest określana wrodzona nietolerancja fruktozy wywołana deficytem aldolazy fruktozo-1-fosforanowej.
Każde z wymienionych zaburzeń jest dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Częstość występowania poszczególnych zaburzeń jest następująca: wrodzona nietolerancja fruktozy – 1:40 000, łagodna fruktozuria – 1:120 000 (6). Natomiast zaburzenie spowodowane deficytem fruktozo-1,6-bifosfatazy występuje jeszcze rzadziej. W literaturze opisano 85 przypadków ujawnienia choroby (5).
Samoistna fruktozuria – ogólne objawy choroby
Samoistna fruktozuria została opisana po raz pierwszy w roku 1876, niezależnie przez Czapek i Zimmer u mężczyzny, który ponadto chorował na cukrzycę. Dotychczas znanych jest kilkadziesiąt publikacji dotyczących pacjentów z samoistną (łagodną) fruktozurią (4). Choroba występuje zatem niezwykle rzadko. Z uwagi na jej bezobjawowy przebieg, wiele przypadków mogło zostać niewykrytych (6). Oryginalna nazwa choroby, samoistna fruktozuria, mimo iż nieaktualna, odkąd w latach 1961-1962 został wykryty defekt fruktokinazy, jest nadal używana (4).
Do rozpoznania choroby dochodzi zazwyczaj z chwilą przypadkowego stwierdzenia substancji redukujących w moczu u pacjentów, niemających objawów klinicznych (6). Fruktozuria oraz podwyższony poziom fruktozy we krwi, to jedyne objawy biochemiczne choroby. Poza tym nie występują żadne objawy kliniczne – choroba ma przebieg bezobjawowy (6).
Wrodzona nietolerancja fruktozy
Poznane zostały trzy aldolazy (A, B, C), kodowane przez trzy różne geny. Aldolaza B jest obecna w wątrobie, nerkach i jelicie cienkim, aldolaza A w mięśniach, a aldolaza C w mózgu. Aldolaza B oprócz hydrolizy fruktozo-1-fosforanu do aldehydu glicerynowego i fosfodihydroksyacetonu, współuczestniczy ponadto w reakcjach glikolityczno-glukoneogenetycznych (4).
Najbardziej istotny jest deficyt aldolazy w wątrobie, ponieważ narząd ten odgrywa najważniejszą rolę w metabolizmie fruktozy. Skutkiem bloku metabolicznego, w hepatocytach gromadzi się fruktozo-1-fosforan, działając na fosforylazę jako kompetycyjny inhibitor. W rezultacie dochodzi do przejściowego zahamowania przekształcenia glikogenu w glukozę i ciężkiej hipoglikemii (6).
Ogólne objawy choroby
Pierwsze objawy fruktozemii pojawiają się po rozpoczęciu spożywania posiłków zawierających fruktozę. Choroba ujawnia się zwłaszcza u niemowląt żywionych sztucznie, otrzymujących mieszanki słodzone sacharozą. W przypadku niemowląt karmionych piersią, bodźcem do ujawnienia choroby jest próba wprowadzenia soków owocowych. Do tego czasu niemowlę nie wykazuje żadnych objawów (7).
Do głównych objawów fruktozemii należy ciężka hipoglikemia oraz wymioty pojawiające się krótko po spożyciu fruktozy. Dalsze przyjmowanie fruktozy prowadzi do hepatomegalii, żółtaczki, krwotoków, uszkodzenia proksymalnego kanalika nerkowego, apatii, senności i drgawek. Najczęstszym objawem u niemowląt i małych dzieci jest brak łaknienia oraz opóźniony rozwój fizyczny. W moczu pojawia się fruktoza, częstym rozpoznaniem jest zakażenie dróg moczowych z bakteriemią. Jeśli nie wyeliminuje się fruktozy z diety, dochodzi do nawracania epizodów hipoglikemii, postępuje niewydolność wątroby i nerek, co może prowadzić nawet do śmierci. Należy zaznaczyć, że u niektórych niemowląt przebieg choroby jest skąpoobjawowy i łagodniejszy (4, 5, 6).
W związku z plejotropową manifestacją kliniczną, może dojść do przeoczenia rozpoznania choroby. Niesie to ze sobą duże ryzyko śmierci związanej z nieświadomym przyjmowaniem fruktozy. Niezdiagnozowana na tym etapie choroba przybiera uporczywą postać, przebiegającą z dużymi wahaniami. Jednak z wiekiem ostre epizody choroby występują rzadziej, co jest związane z odczuwaną przez dzieci awersją do posiłków i napojów powodujących dyskomfort (4). Zdarza się, że do rozpoznania fruktozemii dochodzi w wieku przedszkolnym lub szkolnym. Niektórzy pacjenci po narzuceniu sobie diety niskofruktozowej, mogą mieć niezdiagnozowaną fruktozemię aż do dorosłości. Do zdiagnozowania choroby może dojść przez przypadek. Zdarza się także, że dorośli pacjenci są diagnozowani podczas rodzinnego badania po odkryciu dotkniętych chorobą młodych krewnych lub własnych dzieci (4).
Genetyczne podłoże fruktozemii
Przyczyną wrodzonej nietolerancji fruktozy (HFI) są mutacje w genie kodującym aldolazę B. Większość przypadków choroby wykryto w Europie Północnej, ale indentyfikowano także przypadki w innych regionach geograficznych oraz wśród innych grup etnicznych (8). Poza Europą, HFI odnotowana była między innymi w Ameryce Północnej, Indiach i Australii (4). Prawdziwe rozmiary choroby nie są znane. Prawdopodobnie wiele osób dorosłych i dzieci żyje niezdiagnozowanych (4).
Gen aldolazy B (aldolazy fruktozo-1-fosforanowej) jest zlokalizowany na chromosomie 9 (4). Fragmenty enzymu, w których stwierdzane były mutacje, często są kodowane przez eksony 5 i 9 (trzy z najczęstszych mutacji znaleziono w tych eksonach) (8).
Do roku 1995 znanych było 21 mutacji w genie aldolazy B. Piętnaście z nich to substytucje zasad, których skutkiem jest zamiana aminokwasu, cztery kodony nonsensowne oraz dwa prawdopodobne defekty procesu składania genu. Stwierdzone zostały dwie delecje czte-rozasadowe, jedna delecja jednozasadowa oraz delecja siedmiu zasad połączona z insercją jednej zasady. Ostatnia z wymienionych mutacji zaburza proces składania genu (8). Dominującymi przyczynami fruktozemii są mutacje A149P, A174D i N334K, które odpowiadają za większość przypadków chorobowych (4).
Mutacja A149P jest najpowszechniejszą mutacją w populacji europejskiej (67% alleli) (4). Z nieco mniejszą, choć także dużą częstością, mutacja ta występuje wśród ludności Ameryki Północnej (55% nieprawidłowych alleli) (9). Z taką samą częstością mutacja ta występuje w populacji Turków (10). Natomiast na podstawie badań w Wielkiej Brytanii, 1,3% noworodków nie ujawnia jednego zmutowanego allela A149P (11).
Drugą pod względem częstości występowania jest mutacja A174D. W populacji europejskiej występuje ona z częstością 16% (4), a wśród ludności Ameryki Północnej mutacja ta dotyczy 11% alleli (9).
Kolejną, uznaną za istotną przyczynę wrodzonej nietolerancji fruktozy, jest mutacja N334K. Dotyczy ona 2% nieprawidłowych alleli wśród ludności Ameryki Północnej (9).
W roku 1999 opisana została kolejna mutacja, sześcionukleotydowa delecja w 6 eksonie genu aldolazy B (D6ex6) prowadząca do delecji dwóch aminokwasów (leu 182, val 183) (12). W roku 2000 opisano dwie nowe mutacje, będące przyczyną HFI. Pierwsza dotyczy zamiany argininy na glutaminę w pozycji 303, druga – zamiany argininy na tryptofan w tej samej pozycji (13). Należy jednak zaznaczyć, że wiedza na temat fruktozemii (wrodzonej nietolerancji fruktozy), prawdopodobnie przez częste niediagnozowanie choroby, jest słabo rozpowszechniona, zarówno w społeczeństwie, jak i w literaturze. Z tego powodu niewiele jest danych dotyczących genetycznego podłoża choroby.
Niedobór fruktozo-1,6-bifosfatazy
Pierwszy przypadek deficytu fruktozo-1,6-bifosfatazy został opisany w roku 1970 przez Baher´a i Winegrad´a. Deficyt tego enzymu prowadzi do poważnego zaburzenia procesu glukoneogenezy, co stanowi zagrożenie życia w okresie noworodkowym i u małych dzieci (4).
Ogólne objawy choroby
Dopóki dieta dziecka jest ograniczona do pokarmu matki, nie występują żadne objawy kliniczne. Po otrzymaniu mieszanek zawierających fruktozę lub sacharozę, dochodzi do okresowych napadów hipoglikemii, wstrząsu, śpiączki, drgawek i kwasicy metabolicznej, spowodowanej dużym stężeniem kwasu mlekowego. Obserwuje się ponadto hiperwentylację, duszność, okresy bezdechu, tachykardię, hipotonię mięśniową oraz umiarkowaną hepatomegalię. Między kolejnymi atakami choroby może minąć kilka tygodni, a nawet miesięcy widocznej poprawy. Epizody pojawiają się zwykle po spożyciu fruktozy, do której nie ma awersji. Czynnikiem sprzyjającym są także infekcje gorączkowe, niechęć do jedzenia i wymioty. W przeciwieństwie do wrodzonej nietolerancji fruktozy, wyjątkiem są zaburzenia w funkcji wątroby. Natomiast funkcje kanalików nerkowych oraz krzepnięcie krwi są prawidłowe.
Większość dzieci dotkniętych tym zaburzeniem przeżywa wiele ostrych ataków przed zdiagnozowaniem choroby. Rozpoznanie choroby i wdrożenie leczenia daje dobre rokowania, natomiast nieleczona choroba prowadzi do opóźnienia psychoruchowego i śmierci (4, 5, 6).
Postępowanie dietetyczne u chorych na fruktozemię
Źródła fruktozy
Fruktoza stanowi 15-30% ogólnej ilości cukrów spożywanych przez człowieka (3). Przeciętne jej spożycie wynosi 40 g/dobę, z czego 27 g jako substancja słodząca, a pozostałe 13 g to fruktoza pochodząca z owoców i warzyw. Według niektórych danych, spożycie tego cuk-ru przez dorosłych w zachodnich społeczeństwach wynosi około 100 g/dobę i ciągle rośnie (4). Cechą charakterystyczną fruktozy jest duża tzw. siła słodzenia w porównaniu z innymi cukrami prostymi (14). Fruktoza bywa określana mianem najsłodszego cukru (15).
Fruktoza jest monosacharydem szeroko rozpowszechnionym w przyrodzie. Występuje zarówno w formie wolnej oraz w formie związanej, jako składnik di-, oligo- i polisacharydów. W formie związanej jest zawarta w sacharozie, która jest rozkładana w jelicie cienkim do glukozy i fruktozy. Sacharoza, podobnie jak fruktoza, jest powszechnie stosowana w żywieniu ludzi jako słodzik dodawany do żywności, lekarstw i mieszanek niemowlęcych. Fruktoza jest ponadto składnikiem trisacharydu rafinozy, czterosacharydu stachiozy oraz polisacharydu inuliny. Jednak cukry te nie odgrywają praktycznie żadnej roli w odżywianiu człowieka, ponieważ nie są trawione w przewodzie pokarmowym z powodu braku enzymów odpowiedzialnych za rozkład tych związków (4).
Kolejnym źródłem fruktozy jest sorbitol (E420), należący do grupy dodatków do żywności określanej jako sztuczne środki słodzące. W Polsce poza sorbitolem stosuje się aspartam, ksylitol, mannitol oraz acesulfam K (16). Szlak sorbitolowy (poliolowy) jest odpowiedzialny za powstawanie fruktozy z glukozy. Najwięcej sorbitolu zawierają soki: jabłkowy, gruszkowy, winogronowy. Występuje ponadto w śliwkach (świeżych i suszonych), wiśniach i brzoskwiniach. Stanowi także dodatek gum do żucia, galaretowatych słodyczy, dżemów, czekolady i słodzików sorbitolowych (15). Ponadto stosuje się go przy produkcji specjalnych produktów dietetycznych dla chorych na cukrzycę (7).
Bogate we fruktozę są także syropy fruktozowe. Wytwarzane są one ze skrobi kukurydzianej w procesach enzymatycznych i wykorzystywane do słodzenia w przemyśle spożywczym (17).
Leczenie dietetyczne chorych na fruktozemię
Podstawą leczenia nietolerancji fruktozy wywołanej niedoborem aldolazy fruktozo-1-fosforanowej oraz deficytem fruktozo-1,6-bifosfatazy jest całkowite wykluczenie fruktozy, sacharozy oraz sorbitolu z diety. Może to sprawiać trudności, gdyż związków tych używa się powszechnie jako dodatku do żywności oraz leków (6). Pomocna w leczeniu jest silna awersja do pokarmów zawierających fruktozę i eliminowanie (niekiedy nieświadome) ich z żywienia (7).
Źródłem wolnej fruktozy jest miód, owoce i warzywa. Miód wymaga bezwzględnego wykluczenia z diety. Podobnie jest w przypadku owoców, soków i przetworów owocowych (dżemy, musy, marmolada, syropy) oraz wszystkich produktów zawierających owoce (4). Dużą ilość fruktozy (> 5 g/100 g owocu) zawierają winogrona, gruszki, jabłka, czarne jagody oraz śliwki. Natomiast znacznie mniej fruktozy (~ 1,5 g/100 g owocu) zawierają ananasy, morele, pomarańcze i mandarynki, jednak należy wyeliminować je z diety z powodu dużej zawartości sacharozy. Podobnie, bezwzględnego wykluczenia z diety wymagają owoce suszone (daktyle, figi, rodzynki, śliwki), gdyż są bogate zarówno we fruktozę jak i sacharozę (7).
Warzywa nie wymagają tak rygorystycznych ograniczeń jak owoce, gdyż zawierają znacznie mniej fruktozy i sacharozy. Dozwolone jest spożywanie szparagów, szpinaku, sałaty, selerów, kalafiora oraz warzyw korzeniowych z wyjątkiem marchwi i pietruszki, ziemniaków, ogórków, rzodkiewek (4, 7). Natomiast należy ograniczyć spożycie pomidorów, porów, kapusty białej i czerwonej, brukselki, dyni, cebuli, fasoli szparagowej, grochu i fasoli. Warzywa te są określane jako dozwolone w niedużych ilościach. Bezwzględnie zabronione jest spożywanie soi, groszku zielonego, puszkowanych warzyw, keczupu oraz sosów zawierających cukier. Do słodzenia potraw i napojów należy używać glukozy, natomiast konieczne jest wyeliminowanie sorbitolu oraz soków owocowych i warzywnych (4, 7).
Ze względu na dużą zawartość sacharozy, z diety osoby chorej na fruktozemię należy wykluczyć te produkty, przy produkcji których wykorzystuje się cukier stołowy (sacharozę), np. napoje, desery, produkty mleczne, pieczywo, płatki zbożowe (7).
Sacharoza, podobnie jak fruktoza, bywa używana jako środek słodzący również w mieszankach dla niemowląt (6). Jeśli niemowlę jest żywione sztucznie (preparaty mlekozastępcze), należy wybierać tylko mieszanki wolne od fruktozy i sacharozy.
Dieta chorych na fruktozemię, z uwagi na brak w niej owoców, wymaga suplementacji witaminy C (4). Zaleca się podawanie witaminy C (tylko tabletki bezcukrowe) w dawce 50-100 mg/dzień.
Dużą trudność w uzyskaniu pełnej równowagi biochemicznej za pomocą leczenia żywieniowego sprawiają śladowe ilości fruktozy, sacharozy lub sorbitolu w różnych produktach żywnościowych. Bardzo często producent nie zamieszcza tej informacji na ulotce. Najczęściej występują śladowe „zanieczyszczenia” tymi produktami w: pastach do zębów, dietetycznych niskokalorycznych napojach wyciskanych z owoców, produktach dla chorych na cukrzycę, większości leków w płynie, lekach w postaci polewanych tabletek itp. (7).
Pacjenci lub ich rodzice powinni informować o nietolerancji fruktozy podczas każdego przyjęcia do szpitala. Jest to niezwykle istotne, ponieważ infuzje roztworów zawierających niedozwolone cukry, są powszechnie stosowane na przykład po zabiegach chirurgicznych. Sytuacje takie stanowią bezpośrednie zagrożenie zdrowia i życia pacjentów z nietolerancją fruktozy (4).
Piśmiennictwo
1. Murray R.K., i wsp.: Biochemia Harpera. PZWL 1995, 189:207-250. 2.Hames B.D., i wsp.: Krótkie wykłady z biochemii. PWN 1999, 251-271. 3.Maśliński S., Ryżewski J. (red.).: Patofizjologia. PZWL 2002, 343-350, 768-770. 4.Scriver C.R., et al.: The metabolic and molecular bases of inherited disease. Mc Grow-Hill 2001, 905-925. 5.Kubicka K., Kawalec W. (red.).: Pediatria. PZWL 2003, 174-179. 6.Behrman R.E., et al.: Podręcznik pediatrii. PWN 1996, 402-405. 7.Socha J. (red.).: Żywienie dzieci zdrowych i chorych. PZWL 1998, 14-19, 266-271. 8.Tolan D.R.: Molecular basis of hereditary fructose intolerance fructose intolerance: mutations and polymorphism in the human aldolase B gene. Hum. Mutat. 1995, 6:210-218. 9.Tolan D.R., Brooks C.C.: Molecular analysis of common aldolase B alleles for hereditary fructose intolerance in North Americans. Biochem. Med. Metab. Biol. 1992, 48:19-25. 10.Dursun A., et al.: Mutation analysis in Turkish patients with hereditary fructose intolerance. J. Inherit. Metab. Dis. 2001, 24:523-526. 11.Ali M., et al.: Hereditary fructose intolerance. J. Med. Genet. 1998, 35:353-365. 12.Santamaria R., et al.: Novel six-nucleotide deletion in the hepatic fructose-1,6-bisphos- phate aldolase gene in a patient with hereditary fructose intolerance and enzyme structure-function implications. Eur. J. Hum. Genet. 1999, 7:409-414. 13.Santamaria R., et al.: Functional and molecular modeling studies of hereditary fructose intolerance – causing mutations at arginine 303 in human liver aldolase. Biochem. J. 2000, 350 Pt3, 823-828. 14.Socha J. (red.).: Zagadnienia żywieniowe w pediatrii. Znaczenie laktozy w diecie niemowlęcia. Inst. Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka 2000. 15.Ciborowska H., Rudnicka A.: Dietetyka. Żywienie zdrowego i chorego człowieka. PZWL 2000, 18-67, 315. 16.Gawęcki J., Hryniewiecki L. (red.).: Żywienie człowieka. Podstawy nauki o żywieniu. PWN 2000, 72-92, 138-147, 381. 17.Parzyszek M., Ciok J.: Węglowodany – dobre czy złe dla zdrowia? Stowarzyszenie Warszawska Szkoła Zdrowia 2003, 13-16.
Medycyna Rodzinna 4/2005
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna