Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 5/2004, s. 219-226
Izabela Sokoluk
Rola statyn w zapobieganiu i leczeniu chorób układu krążenia
The statins in the treatment and prevention of cardiac diseases
z Oddziału Internistyczno-Kardiologicznego Szpitala Powiatowego, Opole Lubelskie
Ordynator Oddziału: dr n. med. Izabela Sokoluk
Summary
The crucial role in the development of atheromatosis of arteries plays cholesterolemia of LDL fraction. Statines, a group of medicines that has been used for last 17 years, made revolution in treatment and prophylaxis of diseases of circulatory system and contributed to decrease of general mortality and mortality by cardial causes and limited number of serious coronary incidents and necessity of operative intervention. Statines are efficient hipolemisa medicines that have also pleiotrop features. Special benefits achieve patients with diabetes. Statines are easy and safe in usage. Their role and application was confirmed by many scientific researches, including such crucial researches as 4S, HPS, LIPS, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS. Current indications and targets of hipolemic therapy are determined by ATP III. Statines are called a contemporary aspirin.
Miażdżyca tętnic polega na tworzeniu się ogniskowych zmian zapalno-zwyrodnieniowych (blaszek miaż-dżycowych) w ścianie średnich i dużych tętniczych naczyń krwionośnych. Blaszki miażdżycowe zmieniają strukturę i czynność ściany naczyniowej oraz prowadzą do redukcji światła tętnic.
Brunner i von Haller jako pierwsi opisali w XVIII wieku zmiany miażdżycowe. W 1843 r. Vogel stwierdził, że głównym składnikiem blaszek miażdżycowych jest cholesterol. Rolę lipidów w rozwoju miażdżycy podkreślili Rokitansky w teorii inkrustacyjnej (1852) i Virchow w teorii infiltracyjnej (1856) rozwoju miażdżycy. W początkach XX wieku Aniczkow udowodnił, że dieta bogatocholesterolowa wywołuje miażdżycę tętnic. Ross uznający miażdżycę za przewlekły proces zapalny w błonie wewnętrznej tętnic zakłada, że cholesterol jest determinantą tego procesu.
Proces miażdżycowy inicjowany jest przez zaburzenie funkcji śródbłonka, największego „organu” wewnątrzwydzielniczego u człowieka. Aterogenne są lipoproteiny LDL, szczególnie modyfikowane, tzn. oksydowane i glikowane oraz małe gęste LDL, zawierające dużo lipoproteiny B, a także lipoproteiny IDL, lipoproteiny VLDL i lipoproteina (a) (-Lp) (a). Czynnikiem zmniejszającym ryzyko miażdżycy jest wysoki poziom lipoprotein HDL (frakcji HDL2).
Skutki hipercholesterolemii:
– zaburzenie autoregulacji receptorowej wnikania cholesterolu do komórki przez receptory LDL,
– spadek produkcji tlenku azotu NO, tożsamego z EDRF (śródbłonkowym czynnikiem naczyniorozszerzającym),
– wzrost produkcji wolnych rodników tlenowych,
– wzrost ekspresji białek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka (selektyny P i E, ICAM-1, VCAM-1),
– aktywacja białka chemotaksji monocytów (MCP 1),
– wzrost aktywności czynnika aktywacji makrofagów (MCSF),
– zwiększenie aktywności układu renina-angiotensyna w ścianie naczyniowej,
– wzrost syntezy endoteliny 1,
– wzrost wrażliwości skurczowej ściany naczyniowej na endotelinę 1,
– zwiększenie adhezji i agregacji płytek krwi,
– zwiększenie syntezy tromboksanu,
– spadek produkcji prostacykliny,
– zwiększenie liczby receptorów adrenergicznych alfa 2 na płytkach krwi,
– indukcja produkcji czynnika tkankowego przez komórki śródbłonka i makrofagi (czynnik tkankowy aktywuje zewnątrzpochodny układ krzepnięcia),
– zwiększenie stężenia czynnika VII,
– zwiększenie poziomu fibrynogenu,
– hamowanie syntezy tkankowego aktywatora plazminogenu tPA1 w śródbłonku,
– wzrost stężenia inhibitora aktywności plazminogenu PAI1,
– nasilenie procesu krzepnięcia w mechanizmie wiązania się lipoprotein z receptorem płytkowym IIb/IIIa.
Lipoproteina (a) zwiększa aktywność PAI1 i łączy się z fibryną. Hipertrójglicerydemia nasila trombogenezę i obniża fibrynolizę. W hipertrójglicerydemii z reguły wysoki jest poziom małych gęstych LDL i stężenie IDL, a niski poziom HDL. Hipertrójglicerydemii towarzyszy podwyższony poziom fibrynogenu.
Sekwencja zjawisk w miażdżycy przedstawia się następująco;
Pod wpływem molekuł adhezyjnych monocyty w większej liczbie przylegają, a następnie wnikają do błony wewnętrznej tętnic, gdzie przekształcają się w makrofagi. Na makrofagach powstają receptory wymiatające scavanger, poprzez które komórka pobiera bez autoregulacji zmodyfikowane (oksydowane i glikowane) LDL. Makrofagi przekształcają się w komórki piankowate. Komórki piankowate mogą tworzyć się też z komórek mięśni gładkich i fibroblastów.
Makrofagi aktywują limfocyty T, co skutkuje zahamowaniem syntezy kolagenu i indukcją apoptozy komórek mięśni gładkich. Makrofagi są źródłem czynnika tkankowego. Aktywują płytkopochodny (PDGF) i insulinopodobny (ILGF 1) czynnik wzrostu. Pod wpływem PDGF i ILGF 1 komórki mięśni gładkich proliferują i wędrują z błony środkowej do błony wewnętrznej, gdzie mogą również produkować kolagen. Makrofagi są źródłem metaloproteinaz, enzymów proteolitycznych trawiących blaszkę miażdżycową (ryc. 1).
Ryc. 1. Makrofagi w miażdżycy.
Zjawiskom powyższym towarzyszy związane głównie ze spadkiem produkcji NO uszkodzenie śródbłonka, prowadzące do zachwiania równowagi skurczowo-rozkurczowej ściany naczyniowej i zaburzenia równowagi zakrzepowo-fibrynolitycznej. W rezultacie w błonie wewnętrznej tętnic powstają nacieczenia tłuszczowe i pojawiają się komórki mięśni gładkich. Przeładowane cholesterolem komórki piankowate pękają uwalniając do przestrzeni pozakomórkowej złogi cholesterolu krystalicznego i zestryfikowanego. Tworzy się rdzeń lipidowy blaszki miażdżycowej, zawierający dużo czynnika tkankowego. W blaszce obecne są włókna kolagenowe. Powstają zwapnienia. W początkowej fazie blaszka miażdżycowa może nie ograniczać światła naczynia, gdyż rośnie ekstraluminarnie.
Blaszki z dużą zawartością lipidów pękają. Do pęknięć dochodzi najczęściej na obrzeżach blaszki, w tzw. punktach zawiasowych. Powstający zakrzep może zamknąć światło naczynia. Mniejsze zakrzepy ulegają organizacji zwiększając objętość blaszki.
Blaszka miażdżycowa z małą zawartością lipidów, z małym rdzeniem lub bez rdzenia lipidowego, z grubą otoczką i dużą zawartością włókien kolagenowych jest blaszką stabilną, rzadko pękającą.
Lipoproteiny HDL umożliwiają zwrotny transport cholesterolu krystalicznego i jego estrów z komórek do wątroby, która wydala go z żółcią. HDL stabilizują ponadto prostacyklinę, korzystnie wpływają na funkcję śródbłonka i na przebudowę ściany naczyniowej. Zmniejszają ekspresję białek adhezyjnych oraz hamują oksydację cząstek LDL (zawierają m.in. enzymy przeciwutleniające). Na drodze opisanych mechanizmów pełnią ochronną rolę w patogenezie miażdżycy tętnic.
Pierwszoplanowe znaczenie lipidów, w szczególności cholesterolu frakcji LDL w rozwoju miażdżycy zostało udowodnione w licznych badaniach naukowych. Najwięcej wniosków wyciągnięto z Framingham Study. Konsekwencją było poszukiwanie metod i leków poprawiających profil lipidowy krwi, tzn. obniżających poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, trójglicerydów, lipoproteiny (a) i podwyższających poziom cholesterolu HDL.
W hipercholesterolemii korzyści przynosi dieta hipolipemiczna i ubogocholesterolowa, w której:
– tłuszcze nasycone stanowią poniżej 7% zapotrzebowania kalorycznego,
– tłuszcze wielonienasycone do 10% zapotrzebowanie kalorycznego,
– tłuszcze jednonienasycone do 20% zapotrzebowania kalorycznego,
– cholesterol do 200 mg dziennie.
W hipertrójglicerydemii i hiperlipidemii mieszanej konieczna jest ponadto:
– normalizacja podwyższonej masy ciała,
– zwiększenie aktywności fizycznej,
– ograniczenie spożycia węglowodanów,
– restrykcyjne zaprzestanie picia alkoholu,
– zaprzestanie palenia tytoniu.
Polacy mają osiągnięcia na polu prekursorów leków hipolipemicznych. W latach sześćdziesiątych XX wieku profesor Janusz Supniewski odkrył, że kwas 2-metylo-2-buteno-karboksylowy (MBCA) hamuje syntezę cholesterolu i ma silne działanie przeciwmiażdżycowe. Zaplanowane dalsze prace badawcze przerwała śmierć profesora w 1964 r.
Obecnie są znane i używane następujące grupy leków hipolipemicznych:
1. statyny,
2. fibraty,
3. żywice jonowymienne (leki wiążące kwasy żółciowe),
4. kwas nikotynowy i jego pochodne,
5. probukol,
6. ezetimib.
Pracuje się nad inhibitorami ACAT i CETP.
Statyny są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A. Hamują syntezę cholesterolu na wczesnym etapie nie powodując powstawania toksycznych produktów (ryc. 2).
Ryc. 2. Mechanizm działania statyn.
W 1976 r. Endo i Kuroda wyizolowali pierwszą statynę – mewastatynę, która nie znalazła jednak zastosowania klinicznego. Kolejno odkryto lub zsyntetyzowano następujące statyny:
– lowastatynę w 1987 r.,
– simwastatynę i prawastatynę w 1991 r.,
– fluwastatynę w 1993 r.,
– ceriwastatynę i atorwastatynę w 1997 r.,
– rosuwastatynę w 2001 r.
Obecnie w Polsce zarejestrowane są następujące statyny (stan na 31.10.2004 r.):
– Lowastatyna (Mevacor, Anlostin, Liprox, Lovastatinum, Lovasterol, Lovastin, Lowastatyna; w dawkach 10, 20 i 40 mg),
– Simwastatyna (Zocor, Cardin, Simgal, Simredin, Simvachol, Simvacor, Simvahexal, Simvasterol, Vasilip; w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg),
– Prawastatyna (Lipostat w dawkach 10 i 20 mg),
– Fluwastatyna (Lescol w dawkach 20, 40, 80 i 160 mg),
– Atorwastatyna (Sortis, Atoris, Tulip; w dawkach 10, 20 i 40 mg),
– Ceriwastatynę (Lipobay) wycofano z rynku w 2001 r. po przypadkach rabdomiolizy.
Lowastatyna, simwastatyna i prawastatyna są statynami naturalnymi (simwastatyna w zasadzie półsyntetyczna), atorwastatyna i fluwastatyna – syntetycznymi.
Lowastatyna i simwastatyna to proleki metabolizowane w wątrobie do czynnych postaci. Pozostałe statyny mają postać aktywną.
Prawastatyna i fluwastatyna są hydrofilne, inne statyny – lipofilne.
Wszystkie statyny poza prawastatyną silnie wiążą się z białkami osocza (do 95%).
Lowastatyna, simwastatyna i atorwastatyna metabolizowane są przez podjednostkę 3A4 cytochromu P 450, fluwastatyna przez podjednostkę 2C9 cytochromu P 450, a prawastatyna na innej drodze. Ma to znaczenie w odniesieniu do interakcji z lekami, ponieważ bardzo dużo leków jest metabolizowanych przy współudziale podjednostki 3A4 cytochtomu P 450.
Działanie lipidowe statyn:
– obniżają stężenie cholesterolu LDL,
– obniżają stężenie cholesterolu całkowitego,
– obniżają stężenie małych gęstych LDL,
– obniżają stężenie trójglicerydów,
– obniżają stężenie lipoproteiny (a),
– podwyższają stężenie cholesterolu HDL,
– zmniejszają oksydację i glikację LDL.
Działania pozalipidowe statyn:
– wzrost syntezy tlenku azotu NO,
– działanie antyproliferacyjne (mają wszystkie statyny poza prawastatyną),
– zmniejszenie produkcji endoteliny 1,
– zmniejszenie gęstości receptorów angiotensyny II,
– zmniejszenie adhezji monocytów i leukocytów,
– zmniejszenie aktywności metaloproteinaz w blaszce miażdżycowej,
– osłabienie reakcji zapalnej,
– obniżenie poziomu białka C-reaktywnego (CRP),
– zmniejszenie syntezy tromboksanu,
– wzrost produkcji prostacykliny,
– korzystny wpływ na receptor płytkowy II b/III a,
– wzrost zawartości kolagenu w blaszce miażdżycowej,
– wzrost syntezy tkankowego aktywatora plazminogenu tPA1,
– spadek produkcji inhibitora aktywacji plazminogenu PAI1,
– indukcja apoptozy komórek.
Wymienione działania prowadzą do:
– stabilizacji blaszki miażdżycowej,
– nasilenia fibrynolizy,
– osłabienia krzepnięcia,
– zahamowania przebudowy ściany tętnic,
– zmniejszenia masy lewej komory serca,
– korzystnego wpływu na remodeling naczyń i mięśnia serca,
– korekcji niewydolności śródbłonka w cukrzycy i nadciśnieniu tętniczym,
– poprawy podatności naczyń,
– zahamowania szkliwienia kłębuszków nerkowych w cukrzycy.
Inne plejotropowe działania statyn:
– działanie antyarytmiczne,
– zmniejszenie ryzyka udarów mózgu,
– hamowanie progresji cukrzycy,
– działanie immunomodulujące (wydłużenie przeżywalności po przeszczepach),
– pobudzenie osteoblastów i hamowanie osteoklastów (zapobieganie osteoporozie),
– zmniejszenie progresji choroby Alzheimera,
– poprawa nastroju,
– zapobieganie zwapnieniu zastawki aortalnej.
Statyny różnią się pomiędzy sobą siłą i kierunkami działania hipolipemizującego, a także działaniami plejotropowymi. Lowastatyna i fluwastatyna na przykład w największym stopniu wpływają na małe gęste LDL. Atorwastatyna jest wybitnie korzystna w hiperlipidemii mieszanej, gdyż silnie obniża poziom trójglicerydów. Simwastatyna istotnie podwyższa poziom cholesterolu HDL.
Skuteczność statyn w profilaktyce wtórnej i pierwotnej chorób układu krążenia potwierdziły dziesiątki badań naukowych. Przełomowym badaniem było badanie 4S z simwastatyną, w którym po raz pierwszy wykazano 30% redukcję śmiertelności ogólnej, a ponadto stwierdzono 42% redukcję ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, 34% redukcję poważnych incydentów wieńcowych i 37% redukcję zabiegów rewaskularyzacyjnych.
Rolę statyn w zapobieganiu ponownym incydentom wieńcowym potwierdziły, m.in. badania CARE i LIPID, w których prawastatyna zmniejszała liczbę zgonów i poważnych incydentów wieńcowych w profilaktyce wtórnej u osób ze średnimi stężeniami cholesterolu całkowitego.
Najnowsze badania, jak HPS z simwastatyną u chorych wysokiego ryzyka wieńcowego i LIPS z fluwastatyną u pacjentów po przebytej angioplastyce naczyń wieńcowych dowiodły, że korzyści z leczenia statyną odnoszą wszyscy, niezależnie od wyjściowego poziomu cholesterolu całkowitego (w badaniach LIPS i HPS poziom ten przekraczał zaledwie 135 mg/dl). Jeszcze lepsze rezultaty uzyskano dla podgrup chorych z cukrzycą. Cukrzycę traktuje się od niedawna jako równoważnik choroby wieńcowej.
Badania AFCAPS/TexCAPS z lowastatyną i WOSCOPS z prawastatyną wykazały celowość używania statyn w profilaktyce pierwotnej.
Badania naukowe potwierdzają także bezpieczeństwo, łatwość stosowania i dobrą tolerancję terapii statynami. Statyny nie mogą być stosowane jedynie u kobiet w okresie prokreacyjnym bez skutecznej antykoncepcji, u kobiet w ciąży, u dzieci i młodzieży. Jeżeli chodzi o nieletnich pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, to czynione są ostrożne próby leczenia prawastatyną, która jako jedyna pozbawiona jest właściwości antyproliferacyjnych.
Statyny można łączyć z innymi lekami hipolipemizującymi. Zalecana jest ostrożność w łączeniu statyn z fibratami, a w szczególności z gemfibrozilem, ze względu na ryzyko rabdomiolizy. Większość obserwowanych dotąd śmiertelnych przypadków rabdomiolizy wystąpiła przy łącznym podaniu gemfibrozilu z ceriwastatyną lub lowastatyną. Ryzyko rabdomiolizy wzrasta również przy leczeniu skojarzonym statyną i kwasem nikotynowym. Ze względu na metabolizm najbezpieczniejszymi statynami w terapii skojarzonej są fluwastatyna i prawastatyna.
Podczas leczenia statynami, zwłaszcza przy wystąpieniu objawów ubocznych, z których najczęstsze to dolegliwości dyspeptyczne i bóle mięśniowe, należy kontrolować stężenie kinazy fosfokreatyninowej (CPK) i aminotransferaz (ASP, ALT) we krwi. Podstawą do przerwania terapii jest 3-krotny wzrost poziomu ASP i ALT i/lub 10-krotny wzrost poziomu CPK.
Opisane są interakcje statyn z innymi lekami. Należy pamiętać o cyklosporynie, niektórych lekach przeciwgrzybiczych, antybiotykach makrolidowych, inhibitorach pompy protonowej, blokerach receptorów H2, digoksynie, doustnych antykoagulantach i rifampicynie.
Z rezultatów badań epidemiologicznych wypływa wniosek, że obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego o 1% skutkuje zmniejszeniem ryzyka choroby niedokrwiennej serca o 2-3%. Pierwszoplanową rolę odgrywa cholesterol LDL.
Zalecenia odnośnie postępowania w hipercholesterolemii zawarte są w Trzecim Raporcie Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP - National Cholesterol Education Program) w Stanowisku ekspertów na temat wykrywania, oceny i leczenia hipercholesterolemii u osób dorosłych (ATP III – Adult Treatment Panel III). Raport wyznacza obniżenie poziomu cholesterolu LDL jako główny cel leczenia. Drugorzędnym celem leczenia jest zespół metaboliczny. Agresywność leczenia i moment ingerencji farmakologicznej określają lipidowe i nielipidowe czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca (CHNS) oraz indywidualna ocena ryzyka za pomocą formularzy Framingham.
Formularz 1. Ocena 10-letniego ryzyka u mężczyzn (na podstawie badań Framingham).
Formularz 2. Ocena 10-letniego ryzyka u kobiet (na podstawie badań Framingham).
Lipidowe czynniki ryzyka CHNS według ATP III:
Cholesterol LDL
Optymalny <100 mg/dl
Bliski optymalnemu 100-129 mg/dl
Granicznie podwyższony 130-159 mg/dl
Wysoki 160-189 mg/dl
Bardzo wysoki ł 190 mg/dl
Cholesterol całkowity
Pożądany <200 mg/dl
Granicznie podwyższony 200-239 mg/dl
Wysoki ł 240 mg/dl
Cholesterol HDL
Niski <40 mg/dl
Wysoki ł 60 mg/dl
* Cholesterol HDL ł 60 mg/dl jest traktowany jako „negatywny” czynnik ryzyka
Trójglicerydy
Prawidłowy poziom <150 mg/dl
Granicznie wysoki poziom 150-199 mg/dl
Wysoki poziom 200-499 mg/dl
Bardzo wysoki poziom ł 500 mg/dl
Nielipidowe czynniki ryzyka CHNS według ATP III:
– palenie tytoniu,
– nadciśnienie tętnicze (RR ł 140/90 mmHg lub leczenie hipotensyjne),
– rodzinne przedwczesne występowania CHNS (u krewnych pierwszego stopnia płci męskiej przed 55 rokiem życia; u krewnych pierwszego stopnia płci żeńskiej przed 65 rokiem życia),
– wiek (od 45 lat dla mężczyzn i od 55 lat dla kobiet).
Docelowe stężenie cholesterolu LDL według ATP III:
<100 mg/dl, gdy obecna jest CHNS lub odpowiednik ryzyka jak w CHNS (wg zaleceń amerykańskich z 25.07.2004 r. mniej niż 70 mg/dl),
<130 mg/dl, gdy są obecne co najmniej dwa czynniki ryzyka CHNS (ryzyko według formularzy Framingham 10-20%),
<160 mg/dl, gdy jest jeden lub gdy brak czynników ryzyka CHNS (ryzyko według formularzy Framingham poniżej 10%).
Odpowiedniki ryzyka jak w CHNS:
– cukrzyca,
– inne kliniczne formy miażdżycy tętnic (miażdżyca tętnic obwodowych, objawowa miażdżyca tętnic szyjnych, tętniak aorty brzusznej),
– ponad 20% ryzyko wystąpienia CHNS w ciągu 10 lat, określone na podstawie formularzy Framingham.
Zwykle nie ma potrzeby stosowania formularza Framingham u osób bez lub z jednym czynnikiem ryzyka, gdyż u nich 10-letnie ryzyko CHNS nie przekracza 10%.
Leczenie niefarmakologiczne (dieta, normalizacja masy ciała, zmiana trybu życia, m.in. zwiększenie aktywności fizycznej) rozpoczynamy przy poziomach cholesterolu LDL przekraczających poziomy docelowe w poszczególnych kategoriach ryzyka. Z farmakoterapią wkraczamy, gdy stężenie cholesterolu LDL jest o 30 mg/dl wyższe od pożądanego. W wybranych przypadkach od początku stosujemy farmakoterapię. Na przykład u osoby po zawale serca kryterium do leczenia niefarmakologicznego jest poziom cholesterolu LDL przekraczający 100 mg/dl, a przy stężeniu cholesterolu LDL wyższym od 130 mg/dl powinniśmy od razu podać statynę.
Pojawiło się pojęcie cholesterolu nie-HDL.
CHOL nie-HDL = CHOL całkowity – CHOL HDL
Na cholesterol nie-HDL składa się głównie cholesterol LDL i cholesterol VLDL. Głównym składnikiem VLDL są trójglicerydy. Cholesterol stanowi zaś około 1/5 tych lipoprotein, czyli poziom cholesterolu VLDL nie powinien przekraczać 30 mg/dl.
Docelowe stężenie cholesterolu nie-HDL według ATP III:
<130 mg/dl, gdy obecna jest CHNS lub odpowiednim ryzyka jak w CHNS,
<160 mg/dl, gdy są obecne co najmniej dwa czynniki ryzyka CHNS,
190 mg/dl, gdy jest jeden lub gdy brak czynników ryzyka CHNS.
Przy granicznie wysokim poziomie trójglicerydów najczęściej skuteczne są metody niefarmakologiczne. W hipertrójglicerydemii 200-499 mg/dl pierwszorzędowym celem leczenia jest uzyskanie docelowego poziomu trójglicerydów, a celem drugorzędowym – obniżenie cholesterolu nie-HDL. W tym celu trzeba zwykle połączyć statynę z fibratem lub kwasem nikotynowym. Przy bardzo wysokiej hipertrójglicerydemii priorytetem staje się zapobieganie ostrym zapaleniom trzustki, a lekiem pierwszego wyboru są fibraty i/lub kwas nikotynowy. W hipertrójglicerydemii bardzo istotna jest normalizacja masy ciała, zwiększenie aktywności fizycznej, dieta ubogotłuszczowa i ubogowęglowodanowa oraz zaprzestanie picia alkoholu. Hipertrójglicerydemii towarzyszy niski poziom cholesterolu HDL. Hipertrójglicerydemię i hiperlipidemię mieszaną z dyslipidemią HDL szczególnie często obserwujemy w cukrzycy. U chorych na cukrzycę sięgamy w takiej sytuacji (przy poziomie trójglicerydów do 500 mg/dl) najpierw po statynę, a następnie po fibrat lub kwas nikotynowy celem obniżenia stężenia trójglicerydów poniżej 150 mg/dl. Tylko przy hipertrójglicerydemii powyżej 500 mg/dl leczenie rozpoczynamy od fibratu dołączając potem statynę lub kwas nikotynowy. Pamiętać należy, że kwas nikotynowy może pogorszyć kontrolę cukrzycy i zaostrzyć chorobę wrzodową.
ATP III wyznacza zespół metaboliczny jako drugorzędowy cel leczenia. Zespół metaboliczny powiązany jest ściśle z insulinoopornością i istotnie podwyższa ryzyko CHNS.
Na zespół metaboliczny składają się następujące lipidowe i nielipidowe czynniki ryzyka:
– nadciśnienie tętnicze (RR ł 130/85 mmHg),
– glikemia na czczo ł 110 mg/dl,
– cholesterol HDL:
<40 mg/dl u mężczyzn,
<50 mg/dl u kobiet,
– trójglicerydy ł 150 mg/dl,
– otyłość brzuszna (obwód talii u mężczyzn> 102 cm, u kobiet> 88 cm).
Leczenie zespołu metabolicznego opiera się na zwalczaniu otyłości, zwiększeniu aktywności ruchowej, diecie oraz leczeniu nadciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych. Tu również główną rolę w farmakoterapii pełnią statyny, chyba że poziom trójglicerydów 500 mg/dl wyznacza fibrat jako lek pierwszego rzutu.
Celem przypomnienia należy podkreślić, że lipidogram powinien być oznaczany na czczo po co najmniej 12-godzinnym okresie głodzenia, co 5 lat u osób po 20 roku życia. Dzień poprzedzający badanie powinien być dniem typowej aktywności fizycznej i typowej dotychczasowej diety. Ostre incydenty wieńcowe, gorączka, choroby infekcyjne, ciąża, zaburzenia funkcji tarczycy wpływają na stężenie lipidów.
Stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL oznaczamy biochemicznie. Cholesterol LDL przy poziomie trójglicerydów do 400 mg/dl wyliczamy z wzoru Friedewalda:
CHOL LDL = CHOL CAŁK. – CHOL HDL –
Przy wyższej hipertrójglicerydemii trzeba bezpośrednio oznaczyć stężenie cholesterolu LDL, co już nie jest proste, ani tanie.
Przeliczenie stężeń lipidów wyrażonych w mmol/l na wartości w mg/dl odbywa się według reguły:
CHOL w mg/dl = CHOL w mmol/l × 38,76 (" × 40)
TG w mg/dl = TG w mmol/l × 88,57 (" × 90)
Kilkunastoletnia obecność statyn w farmakoterapii i bardzo dobre rezultaty osiągane w leczeniu i zapobieganiu chorobom układu krążenia i udarom mózgu, potwierdzone licznymi badaniami naukowymi oraz nowe perspektywy zastosowania statyn, wynikające z ich szerokich działań plejotropowych skłaniają do przyjęcia poglądu profesora Rory Collinsa, nazywającego statyny nową aspiryną. Konkurencja producentów i obecność na rynku leków generycznych obniża koszty terapii statynami czyniąc ją coraz powszechniejszą i bardziej dostępną w krajach, takich jak Polska i biedniejszych, o bardzo ograniczonych wydatkach na cele zdrowotne.
Piśmiennictwo
1. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. Am. J. Cardiol., 1997, 80, 287-293. 2.Assman G. et al.: Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am. J. Cardiol., 1996, 77/14, 1179-1184. 3.Bainton D. et al.: Plasma triglyceride and HDL cholesterol as predictors of ischaemic heart disease in British men - the Caerphilly and Speedwell collaborative heart disease studies. Brit. Heart. Jnl., 1992, 68(1), 60-66. 4.Bednarska-Makaruk M., Pasierski T.: Statyny. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2000. Wydanie I. 5.Cholesterol and Recurrent Events. N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1001-1009. 6.Cholesterol and Recurrent Events substudy. Circulation 1998, 98, 839-844. 7.Crouse J.R., 3rd et al.: Effects of High Doses of Simvastatin and Atorvastatin on High Density Lipoprotein Cholesterol and Apolipoprotein A - I. Am. J. Cardiol., 1999, 83, 1476-1477. 8.Enas E.A. et al.: Prevalence of coronary artery disease in Asian Indians. Am. J. Cardiol., 1992, 70(9), 945-949. 9.Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment. JAMA 2001, 285, 2486-2497. 10.Filipiak J., Opolski G. (red.): Statyny. Zarys Farmakologii klinicznej. Ośrodek Informacji Naukowej "Polfa" Sp. z o.o., 2001. Wydanie I. 11.Gaziano J.M. et al.: Fasting triglycerides, high density lipoprotein and risk of myocardial infarction. Circulation 1997, 96, 2520-2525. 12.Gotto A.M.: Triglyceride The Forgotten Risk Factor. Circulation 1998, 97, 1027-1028. 13.Haim M. et al.: Elevated serum triglycerides levels and long-term mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1999, 100, 475-482. 14.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 1994, 344, 1383-1389. 15. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003, 361, 2005-2016. 16.Kaplinsky E.: The BIP Study Hot Line 1. XX th ESC Congress, Vienna, August 23 rd 1998. 17.Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 1349-1357. 18.Manson J.E. et al.: The primary prevention of myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1992, 326, 1406-1416. 19.Orłowski W. (red.): Nauka o chorobach wewnętrznych. Tom II, rozdział 10: Jasiński K., Choroba niedokrwienna serca. PZWL, 1988. 20.Scandinavian Simvastatin Survival Study. N. Engl. J. Med., 1997, 336, 332-336, Circulation 1998, 97, 1453-1466. 21.Scandinavian Simvastatin Survival Study. Substudy Ann. Intern. Med., 1999, 59, 2661-2667. 22.Serruys P.W.J.C. et al.: Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneus coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002, 287, 3215-3222. 23.Szostak W.B. (red.): Hiperlipidemia a choroby układu krążenia. Instytut Żywności i Żywienia 1995, Wydanie II. 24.West of Scotland Coronary Prevention Study. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 1301-1307.
Medycyna Rodzinna 5/2004
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna