Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 5/2004 » Powierzchowny rak pęcherza moczowego
- reklama -
Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Medycyna Rodzinna 5/2004, s. 231-234
Marek Urban, Krzysztof Bar, Robert Klijer, Radosław Starownik

Powierzchowny rak pęcherza moczowego

Superficial bladder cancer
z Katedry i Kliniki Urologii w Lublinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. Krzysztof Bar
Summary
Bladder cancer, for therapeutic purposes is devided into two groups: superficial and muscle invasive tumor.
Superficial bladder cancer (SBC), which constitutes about 80% of all bladder tumors, is not an uniform group. We can distinguish: papillary tumors confined to the mucosa (Ta), tumors invading lamina propria (T1) and flat, high-grade cancers confined to the mucosa (Tis- tumor in situ or Cis-carcinoma in situ).
The character of SBC is a high tendency to recur. The risk of progression to muscle invasive tumors is different for particular types of SBC. The course of the disease can be predicted with considerable probability by means of analysis of the clinical risk factors of SBC, such as stage, grade, size, multifocality, location and recurrence rate. Based on prognostic factors, SBC can be devided into 3 risk groups: low-risk tumors(single,Ta, G1, <3 cm in diameter), high-risk tumors (T1, G3, multifocal and highly recurrent, Tis) and intermediate (all other tumors).
The standard of treatment of all SBC tumors should be one single bladder instilation with cytostatic administrated within 6 hours after TURBT. Patients with intermediate-risk tumors should also be treated with a course of maintenance instillation with chemotherapeutic agents. The therapeutic method of choice in high-risk tumors is intravesical BCG-therapy. The indications for cystectomy in SBC are: failure of conservative treatment, multifocal tumors, which cannot be removed by means of TURBT. Moreover, many urologists suggest early cystectomy in high-risk T1G3 tumors.
EPIDEMIOLOGIA
Rak pęcherza moczowego jest drugim co do częstości występowania nowotworem w urologii. Stanowi on 3% wszystkich nowotworów złośliwych oraz 70% raków narządów układu moczowego.
Rozpoznawany jest kilka razy częściej u mężczyzn, u których znajduje się na 6 miejscu wśród nowotworów złośliwych, niż u kobiet, u których zajmuje 14 miejsce.
W około 80% przypadków występuje u pacjentów po 50 roku życia (1, 2).
Rocznie liczba nowych zachorowań w Polsce wynosi 2,5 tysiąca.
ETIOLOGIA
Rak pęcherza moczowego jest jednym z nielicznych nowotworów, dla których obserwuje się wyraźną zależność od ekspozycji na karcynogeny. Pierwszymi poznanymi czynnikami rakotwórczymi były aminy aromatyczne, takie jak: beta-naftylamina, 4-aminobifenyl, 4-nitrobifenyl, 4,4-diaminobifenyl (benzydyna) (2).
Szczególnie narażeni na styczność z tymi czynnikami są: pracownicy drukarni, przemysłu barwników, odlewni żelaza i aluminium, gazownictwa i przemysłu gumowego.
Kolejnym szczególnie istotnym czynnikiem ryzyka zachorowania na nowotwór pęcherza moczowego jest palenie tytoniu. Wykazana została także zależność pomiędzy zakażeniem motylicą krwawą a wystąpieniem rzadkiej postaci histologicznej guza pęcherza moczowego – raka płaskonabłonkowego (1).
PODZIAŁ I KLASYFIKACJA
Zdecydowanie najczęściej spotykanym typem histologicznym nowotworu pęcherza moczowego jest rak przejściowokomórkowy, który stanowi ponad 90% raków pęcherza, pozostałe typy to rak płaskonabłonkowy i gruczolakorak (2, 3).
Stopień złośliwości histopatologicznej (G-grading) raka pęcherza moczowego ocenia się na podstawie anaplazji komórkowej (klasyfikacja WHO): G1 – rak dobrze zróżnicowany, G2 – rak średnio zróżnicowany, G3/4 – rak źle zróżnicowany/niezróżnicowany.
Dla celów terapeutycznych guzy pęcherza dzieli się na: powierzchowne i naciekające.
Do raków powierzchownych stanowiących ok. 80% wszystkich nowotworów pęcherza moczowego zalicza się: brodawczakowate guzy ograniczone do błony śluzowej (Ta), śródnabłonkowe raki (Tis) oraz guzy naciekające błonę podstawną (T1).
Pozostałe ok. 20% guzów przekracza błonę podstawną i nacieka warstwę mięśniową ściany pęcherza (T2, T3, T4).
CHARAKTERYSTYKA I CZYNNIKI RYZYKA
Powierzchowne guzy pęcherza charakteryzują się dużą tendencją nawrotów. Wznowę po elektroresekcji tej grupy guzów obserwuje się w około 70% przypadków (4).
Ryzyko progresji do raków naciekających jest generalnie małe, lecz gwałtownie wzrasta w przypadku guzów o dużym potencjale onkologicznym – T1G3 (3). U pacjentów, u których powierzchowne guzy pęcherza leczono wyłącznie przezcewkowymi elektroresekcjami zaobserwowano następujący odsetek progresji: dla guza TaG1 – 2%, TaG2 – 6%, TaG3 – 25%, T1G2 – 21% i T1G3 – 48% (5). Szczególnie dużą zdolnością do progresji charakteryzują się guzy Tis. Ryzyko nawrotów oraz progresji powierzchownych guzów pęcherza moczowego można w znacznym stopniu określić opierając się na pewnych czynnikach, zwanych prognostycznymi. Niektóre czynniki są łatwe do określenia na podstawie obrazu cystoskopowego i wyniku histopatologicznego materiału pochodzącego z TURBT, (Transurethal Resection of Bladder – przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego). Do najważniejszych czynników prognostycznych zalicza się:
– liczbę guzów w chwili rozpoznania (im więcej tym ryzyko progresji i nawrotu większe),
– częstotliwość nawrotów lub wystąpienie nawrotu w ciągu sześciu miesięcy po TURBT,
– wielkość guza (gorsze rokowanie w przypadku średnicy większej niż 3 cm),
– stopień złośliwości histopatologicznej (im gorsze zróżnicowanie tym większa zdolność progresji).
Większość autorów jest zgodnych, że największe znaczenie w określeniu ryzyka progresji mają: stadium T i stopień G guza (3, 6, 7). Ryzyko inwazji warstwy mięśniowej jest większe w przypadku guzów naciekających błonę podstawną (T1) niż ograniczonych do błony śluzowej (Ta) (3, 4, 5, 6, 7).
Również lokalizacja guza jest czynnikiem, który należy brać pod uwagę w odniesieniu do ryzyka przekształcenia raka powierzchownego w postać naciekającą. Wykazano bowiem, że guzy umiejscowione w szyi pęcherza lub cewce sterczowej ulegają progresji szybciej niż w innych miejscach w pęcherzu (5, 6, 8).
Opierając się na powyższych czynnikach prognostycznych można wyodrębnić 3 grupy chorych z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego:
– grupę małego ryzyka – pojedynczy guz o średnicy <3, TaG1, nawracający rzadziej niż raz w roku,
– grupę dużego ryzyka – guz T1G3, wieloogniskowy, rozległy o dużej częstości nawrotów, z towarzyszącym Tis,
– grupę umiarkowanego ryzyka – pozostałe guzy.
Wyżej wymienione czynniki prognostyczne, pomimo iż są powszechnie wykorzystywane w celu wyboru optymalnej metody leczenia, dalekie są od doskonałości. Prawdopodobnie wkrótce dzięki rozwojowi biologii molekularnej i cytogenetyki znalezione zostaną bardzo czułe i obiektywne czynniki pozwalające na precyzyjne określenie potencjału onkologicznego powierzchownego guza pęcherza moczowego.
ROZPOZNANIE
Wywiad
Zasadniczym objawem raka pęcherza moczowego jest krwiomocz, który może wystąpić w różnej postaci: od bezobjawowego krwinkomoczu aż po intensywny krwiomocz ze skrzepami krwi, mogącymi doprowadzić do tamponady pęcherza.
Stopień nasilenia krwiomoczu nie jest proporcjonalny do wielkości i stopnia zaawansowania nowotworu. Krwiomocz może być jedynym objawem choroby lub mogą mu towarzyszyć dolegliwości o charakterze podrażnienia pęcherza moczowego, takie jak: częstomocz, nokturia, parcia naglące.
Objawy podrażnienia dróg moczowych bez współistniejącego krwiomoczu, zwłaszcza gdy występują przez dłuższy czas, a posiewy moczu są ujemne, również powinny budzić podejrzenie nowotworu pęcherza.
Badania obrazowe
Najważniejsze znaczenie we wstępnej diagnostyce raka pęcherza moczowego ma ultrasonografia przezpowłokowa. Pozwala ona, przy wypełnionym pęcherzu moczowym, na ocenę zarysu jego ścian i zobaczenie egzofitycznych zmian w świetle pęcherza oraz wykrycie nieprawidłowości w górnych drogach moczowych. W diagnostyce krwiomoczu uzupełnieniem USG powinno być zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej. Obecnie natomiast poddaje się pod wątpliwość konieczność rutynowego wykonywania urografii w czasie pierwszego rozpoznania guza pęcherza i w diagnostyce nawrotów powierzchownych raków (9, 10).
Badanie cytologiczne osadu moczu
Badanie cytologiczne osadu moczu zaliczane jest do badań obowiązkowych w diagnostyce powierzchownego raka pęcherza moczowego. Badanie to jest szczególnie przydatne w diagnostyce raka śródnabłonkowego (Tis) (1, 3, 10). Materiał do badania powinien pochodzić z drugiej porannej (oddanej po 2 godzinach po pierwszej) porcji moczu lub jeszcze korzystniej z popłuczyn pęcherza (1).
Dodatni wynik badania cytologicznego jest wskazaniem do losowej biopsji ścian pęcherza moczowego wraz ze sterczowym odcinkiem cewki moczowej (10). Ujemny wynik nie wyklucza nowotworu, gdyż badanie to w większości przypadków nie wykrywa raków o niskim stopniu anaplazji komórkowej.
Nowe markery raka pęcherza moczowego
W ostatnim czasie prowadzone są intensywne poszukiwania dokładniejszego znacznika raka przejściowokomórkowego.
Ukazało się wiele doniesień o zastosowaniu w wykrywaniu antygenów guzów pęcherza moczowego, takich testów jak: NMP-22 (Nuclear Matrix Protein), BTA (Bladder Tumor Antigen), Quanticyt, Immunocyt oraz produkty degradacji fibrynogenu. Jednakże żaden z wymienionych testów nie spełnia kryteriów idealnego markera. Większość z nich, mimo iż przewyższa czułością w wykrywaniu raka pęcherza badanie cytologiczne moczu, to wykazuje zbyt małą swoistość.
TURBT
Decydujące znaczenie dla rozpoznania guza pęcherza moczowego ma cystoskopia połączona z przezcewkową resekcją zmiany i badanie histopatologiczne uzyskanego materiału. TURBT powinno być wykonywane odpowiednio głęboko obejmując warstwę mięśniową pęcherza. Ogromne znaczenie dla właściwego sklasyfikowania klinicznego guza ma sposób pobrania materiału tkankowego. Osobno muszą być zbierane wycinki pochodzące z egzofitycznej części guza, szypuły, dna oraz obrzeża po elektroresekcji.
Biopsja losowa
Obecnie za wskazanie do biopsji losowej, czyli pobierania wycinków z różnych miejsc morfologicznie niezmienionej błony śluzowej pęcherza moczowego uznaje się dodatni wynik badania cytologicznego osadu moczu. Natomiast taki „maping” pęcherza nie jest już zalecany jako diagnostyczne uzupełnienie TUR pojedynczego, egzofitycznego guza, gdyż wykazano jego niewielką wartość w odniesieniu do prognozowania oraz stwierdzono ryzyko wszczepienia komórek nowotworowych w miejsca, z których pobrano wycinki (10, 11, 12).
Diagnostyka fotodynamiczna
Większość zmian w pęcherzu moczowym o charakterze nowotworu jest widoczna w świetle białym podczas badania cystoskopowego. Jednakże część zmian, zwłaszcza Tis oraz wczesna wznowa raka pęcherza moczowego może być przeoczona przy zastosowaniu tradycyjnych źródeł światła. W takich przypadkach bardzo cennym narzędziem jest metoda zwana diagnostyką fotodynamiczną (PDD – photodynamic diagnosis) (13). Opiera się ona na zjawisku fotodynamicznym, wywoływanym przez odczynnik – kwas 5 aminolewulinowy (5 – ALA), prekursor porfiryn, które po połączeniu z komórkami nowotworowymi fluoryzują w świetle ultrafioletowym. PDD pozwala nie tylko na uwidocznienie zmian nowotworowych, niewidocznych w świetle białym, lecz także na ocenę radykalności elektroresekcji powierzchownych guzów pęcherza moczowego.
LECZENIE
W chwili obecnej postępowanie terapeutyczne z pacjentami z rozpoznanym powierzchownym rakiem pęcherza moczowego jest bardziej złożone niż jeszcze w niedalekiej przeszłości.
Kwalifikowanie chorych do odpowiedniej metody leczenia odbywa się na podstawie oceny stopnia zaawansowania klinicznego (T) i złośliwości histologicznej (G) oraz po dokładnym przeanalizowaniu czynników prognostycznych. Wydaje się, że standardem postępowania powinna być instylacja chemioterapeutyku (doksorubicyny, epirubicyny lub mitomycyny C) bezpośrednio po TURBT (do 6 godzin). Udowodniono bowiem, że taka pojedyncza wlewka może zmniejszyć ryzyko nawrotu guza o połowę (14, 15). W przypadku guzów o niskim stopniu ryzyka (pojedynczy pierwotny TaG1) takie postępowanie jest wystarczającą formą leczenia adiuwantowego.
Natomiast chorzy, u których po TURBT rozpoznano pozostałe powierzchowne guzy pęcherza moczowego wymagają dalszego dopęcherzowego leczenia uzupełniającego. Celem takiej terapii jest profilaktyka nawrotów i progresji. Stosowane są dwie formy leczenia dopęcherzowego: chemioterapia oraz immunoterapia.
Chemioterapia dopęcherzowa
Chemioterapia dopęcherzowa jest szczególnie zalecana w przypadku powierzchownych raków z grupy pośredniego ryzyka. Do najczęściej stosowanych cytostatyków należą: doksorubicyna, epirubicyna i mitomycyna C. Liczne badania wykazały zbliżoną skuteczność leczniczą wymienionych leków (16).
Instylacje wykonuje się raz w tygodniu przez 4-8 tygodni. Proponowane dawki leków to: 50 mg dla doksorubicyny, 50-80 mg dla epirubicyny oraz 20-40 mg dla mitomycyny C (3). Rozpuszczony w 30-50 ml soli fizjologicznej lub wody cytostatyk powinien pozostawać w pęcherzu przez 1-2 godzin. U części chorych może zachodzić potrzeba zaprzestania leczenia przed zakończeniem kursu ze względu na chemiczne zapalenie pęcherza moczowego, manifestujące się nasilonymi objawami podrażnieniowymi. Jednakże objawy uboczne po chemioterapii występują rzadziej niż po immunoterapii, której toksyczność jest znacznie większa. Skuteczność chemioterapii dopęcherzowej w odniesieniu do zapobiegania nawrotom została wielokrotnie potwierdzona, natomiast nie udowodniono jej wpływu na progresję choroby. Nie wykazano również korzyści z terapii podtrzymującej po kursie indukującym (10).
Immunoterapia dopęcherzowa
Immunoterapia dopęcherzowa z użyciem szczepionek BCG uważana jest za „złoty standard” uzupełniającego TURBT leczenia powierzchownych raków pęcherza moczowego o wysokim ryzyku progresji oraz za metodę z wyboru w leczeniu Tis (bez uprzedniego TURBT). Wysoka skuteczność adiuwantowej BCG-terapii w profilaktyce nawrotów guzów po TURBT była wielokrotnie wykazywana, a ostatnio pojawiają się również doniesienia o zmniejszeniu odsetka progresji po zastosowaniu tej metody leczenia uzupełniającego (19). Wprowadzenie BCG-terapii całkowicie zmieniło strategię leczniczą raka in situ pęcherza moczowego, dla którego leczeniem z wyboru w przeszłości była cystektomia. Szereg opublikowanych badań potwierdza wysoką skuteczność dopęcherzowo podanych szczepionek BCG w leczeniu tego potencjalnie bardzo złośliwego nowotworu. Całkowitą remisję obserwuje się u 70% chorych z Tis (3, 18).
Dokładny mechanizm działania szczepionek BCG nie został dotychczas wyjaśniony, wiadomo jednak, że indukują one w ścianie pęcherza moczowego lokalną kompleksową komórkową i humoralną odpowiedź immunologiczną (17). Zalecanym schematem leczniczym jest schemat 6+3, na który składa się 6-tygodniowy kurs indukujący oraz 3-tygodniowy kurs podtrzymujący, wykonywany po 3, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 miesiącach po TURBT. Pierwsza wlewka powinna być podana nie wcześniej niż po 14 dniach po elektroresekcji guza. Ograniczeniem do przeprowadzenia pełnej kuracji są objawy uboczne, występujące u znacznej części pacjentów. Najczęściej obserwowanym niepożądanym działaniem BCG-terapii jest podrażnienie pęcherza moczowego, którego objawy przeważnie ustępują szybko po zastosowaniu leków przeciwzapalnych. Szczepionki BCG mogą wywołać również objawy ogólnoustrojowe, takie jak osłabienie, gorączkę a nawet posocznicę.
Cystektomia
Niepowodzenie leczenia zachowawczego powierzchownych raków pęcherza z grupy wysokiego ryzyka progresji (T1G3, Tis) powinno skłaniać do cystektomii. Innym wskazaniem do tej operacji są wieloogniskowe guzy, których nie można usunąć drogą przezcewkowej elektroresekcji. Ciągle kontrowersyjną kwestią pozostaje natomiast konieczność wczesnego (po pierwszym rozpoznaniu) wycięcia pęcherza u chorych z guzem T1G3. Zwolennicy wczesnej cystektomii opierają się między innymi na obserwacji, że 5 lat przeżywa ponad 90% pacjentów z T1G3 poddanych takiemu leczeniu (5). Przeciwnicy natomiast podają, że ponad 60% chorych ma szansę zachować pęcherz.
Obserwacja po leczeniu
Najważniejszym elementem obserwacji po leczeniu jest kontrola cystoskopowa. Pierwszą cystoskopię należy wykonać po 3 miesiącach po przezcewkowej elektroresekcji guza.
W grupie guzów dużego ryzyka zalecana jest wczesna ponowna elektroresekcja (re-TURBT). Kolejne cystoskopie powinny być wykonywane według określonego schematu, uzależnionego od czynników ryzyka. Dla guzów z grupy małego ryzyka drugą kontrolną cystoskopię można wykonać po 6 miesiącach, a następnie co roku (3).
W przypadku guzów umiarkowanego i dużego ryzyka należy oglądać pęcherz co 3 miesiące w ciągu pierwszych 2 lat, co 4 miesiące w trzecim roku, potem co 6 miesięcy przez kolejne 2 lata, a następnie raz w roku (3). Okres obserwacji w grupie małego ryzyka powinien wynosić 5 lat, w grupie umiarkowanego ryzyka 10 lat, a w przypadku guzów o dużym potencjale onkologicznym kontrole należy przeprowadzać przez całe życie. Pojawienie się wznowy zmusza do zastosowania powyższego schematu od początku.
Piśmiennictwo
1. Zieliński J. i wsp.: Klinika nowotworów narządów układu moczowo- płciowego. W: Zieliński J, Leńko J. (red). Urologia Kliniczna. PZWL Warszawa. 1993, 382-500. 2.Macfarlane M.T.: Urologia. Urban & Partner. Wrocław 1997, 160-171. 3.Oosterlinck W. i wsp.: Zasady postępowania u chorych na raka pęcherza moczowego. PTU. Warszawa 2002, 3-24. 4. Kołoziej A.: Rola i miejsce chemioterapii dopęcherzowej w leczeniu raków powierzchownych pęcherza moczowego. Przegląd Urologiczny 2001, 6 (10), 30-35. 5.Borkowski A.: Miejsce cystektomii w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego. Przegląd Urologiczny 2002, 4 (14), 29-30. 6.Kurth K.H. et al.: Factors affecting recurrence and progression in superficial bladder tumors. Eur. J. Cancer., 1995, 31a(11), 1840-1846. 7.Herr H.W.: Tumor progression and survival in patients with T1G3 bladder tumors: 15 year outcome. Br. J. Urol. 1997, 80, 152-165. 8.Fuji V. et al.: Significance of bladder neck involvement on progression in superficial bladder cancer. Eur. Urol., 1998, 33, 464-468. 9.Goessl C et al.: Is routine excrectory urography necessary at first diagnosis of bladder cancer? J. Urol., 1997, 157, 480-481. 10.Oosterlinck W.: Leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego. BJU International (polskie wydanie). 2001, 2 (1), 5-11. 11.Kiemeney L. et al.: Should random urothelial biopsies be taken from patients with primary superficial bladder cancer? A decision analysis. Members of the Dutch South-East Co-operative Urological Group. Br, J, Urol,. 1994, 73, 164-171. 12.Van der Meijden A. et al.: Significance of bladder biopsies in Ta, T1 bladder tumors: a report from the EORTC-GU Group. Eur. Urol., 1999, 35, 267-271. 13.Lipiński M., Jeromin L.: Wartość metody fodynamicznej w rozpoznawaniu nowotworów pęcherza moczowego oraz w ocenie skuteczności elektroresekcji gazów powierzchownych. Urol. Pol., 2001, 54, 1, 34-38. 14.Metody fotodynamicznej w rozpoznawaniu nowotworów pęcherza moczowego oraz w ocenie skuteczności elektroresekcji guzów powierzchownych. Urol. Pol., 2001, 54, 1, 34-38. 15.Tolley D.A. et al: The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of follow-up. J. Urol., 1996, 155, 1233-1238. 16.Oosterlinck W. et al.: Menbers of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instilation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J. Urol., 1993, 149, 749-752. 17.Kołodziej A., Dembowski J.: Chemioterapia dopęcherzowa w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego. Urol. Pol., 2002, 55, 1, 9-14. 18.Kołodziej A., Dembowski J.: Immunoterapia BCG powierzchownych raków pęcherza moczowego. Urol. Pol., 2001, 54, 3, 15-18. 19.Lamm D.: Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for bladder cancer. J. Urol., 1985, 134, 40-46. 20.Lamm D., et al.: Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: A randomised, South-West Oncology Group study. J Urol., 2000, 163, 1124-1129.
Medycyna Rodzinna 5/2004
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies