Hiperprolaktynemia – częsty problem kliniczny?
I. Przyczyny i obraz kliniczny

Częstym problemem, z którym spotyka się na co dzień lekarz rodzinny, są bóle głowy, na które uskarża się wielu pacjentów. Innym, równie częstym problemem są zaburzenia miesiączkowania, włącznie do braku miesiączki, występujące u młodych kobiet. Po wykluczeniu najbardziej prozaicznej przyczyny tego objawu jakim jest ciąża, należy pamiętać, że wyżej wymienionych objawów nie należy lekceważyć, bowiem mogą u ich podłoża mieć miejsce bardzo poważne zaburzenia endokrynne. Oczywiście istnieje wiele różnorodnych przyczyn wyżej wymienionych objawów, przede wszystkim bólów głowy, jednakże chcielibyśmy zwrócić uwagę na te znacznie rzadziej brane pod uwagę, jakimi są zaburzenia funkcjonowania przysadki mózgowej w zakresie wydzielania hormonu laktogennego – prolaktyny (PRL), a szczególnie jej nadmiaru określanego mianem hiperprolaktynemii.

Hiperprolaktynemię definiuje się gdy stężenie prolaktyny w surowicy krwi przekroczy 20 µg/l (ng/ml), a kliniczne objawy tego stanu pojawiają się zazwyczaj, kiedy stężenie hormonu osiągnie wartości powyżej 50µg/l (> 30ug/l).

MĘŻCZYŹNI < 20 µg/l

KOBIETY

Faza folikularna < 23 µg/l

Faza lutealna < 40 µg/l

Należy pamiętać, że stwierdzenie hiperprolaktynemii jest dopiero początkiem drogi diagnostycznej i może być wyzwaniem dla lekarza podstawowej opieki medycznej, zwłaszcza dzisiaj w dobie liczenia kosztów leczenia, kiedy oznaczenie poziomu PRL nie należy do badań podstawowych.

Kiedy zatem należy oznaczać stężenie PRL?

Wskazaniem są następujące objawy:

– mlekotok,

– pierwotny lub wtórny brak miesiączki,

– zaburzenia miesiączkowania,

– niepłodność,

– impotencja,

– podejrzenie guza przysadki mózgowej,

– powiększenie siodła tureckiego w badaniach obrazowych.

Hiperprolaktynemia jest najczęstszym zaburzeniem endokrynologicznym dotyczącym osi podwzgórzowoprzysadkowej (1, 3). Opisano je i zdefiniowano dopiero w latach 70-tych, kiedy to PRL zidentyfikowano i wyizolowano jako odrębny hormon. Uprzednio efekty jej działania przypisywano hormonowi wzrostu (GH).

Występuje u obu płci ale zdecydowanie dominuje u kobiet.

PRL jest jednym z 6 hormonów produkowanych w przednim płacie przysadki mózgowej i należy do grupy somatomamotropin, łącznie z laktogenem łożyskowym. Jej synteza i sekrecja znajduje się pod regulacyjnym, hamującym wpływem dopaminy podwzgórzowej, która działa głównie poprzez receptory D₂ umiejscowione na powierzchni komórek laktotropowych przysadki. Dopamina z kolei, jest uwalniana przez neurony guzowo-lejkowe jądra łukowatego podwzgórza, a następnie transportowana do przysadki naczyniami krążenia wrotnego (1, 4). Wydzielanie PRL jest pulsacyjne i cechuje się rytmem dobowym, najniższe stężenia obserwuje się w godzinach porannych 8-10, natomiast najwyższe między 1 a 2 w nocy. Jej stężenie jest nieco wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Zwyżki stężenia PRL u kobiet obserwuje się w okresie jajeczkowania.

Wiele substancji w różnorodny sposób wpływa na wydzielanie PRL. I tak, wpływ pobudzający wydzielanie wykazują:

– tyreoliberyna,

– serotonina,

– endogenne opioidy,

– wazoaktywny peptyd jelitowy,

– wazopresyna,

– angiotensyna II,

– neurotensyna,

– bombezyna,

– substancja P.

Natomiast wpływ hamujący:

– dopamina,

– noradrenalina,

– kwas γ-aminomasłowy,

– acetylocholina.

PRL nie spełnia kryteriów hormonu tropowego, bowiem nie pobudza bezpośrednio gruczołu obwodowego do wydzielania innego hormonu, ale działa za pośrednictwem receptorów prolaktynowych, zlokalizowanych głównie w sutkach i gonadach, ale także w nadnerczach, tarczycy, wątrobie, trzustce, gruczole krokowym i tkance limfatycznej (2).

W czasie ciąży PRL, łącznie z estradiolem, progesteronem, laktogenem łożyskowym, insuliną i kortyzolem wywiera działanie:

– mammotropowe, polegające na zwiększeniu masy gruczołu sutkowego,

– laktogenne, w okresie poporodowym inicjując wydzielanie mleka,

– galaktopoetyczne, podtrzymując laktację.

Na gonady PRL oddziaływuje bezpośrednio i pośrednio. Działanie bezpośrednie polega na zmniejszeniu wydzielania testosteronu u mężczyzn i progesteronu u kobiet (1, 4). Działanie pośrednie natomiast odbywa się poprzez obniżenie stężenia gonadoliberyny (GnRH), a konkretnie przez hamowanie jej pulsacyjnego wydzielania i w konsekwencji hamowanie wydzielania hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH). Oddziaływanie PRL na układ odpornościowy dotyczy zarówno odpowiedzi komórkowej jak i humoralnej, bowiem PRL aktywuje proliferację limfocytów T i produkcję cytokin, które stymulują aktywowane limfocyty B do proliferacji i różnicowania w komórki plazmatyczne z następczą produkcją przeciwciał (15, 16, 17).

Wśród najczęstszych przyczyn hiperprolaktynemii możemy wyróżnić kilka grup, a mianowicie:

A. Fizjologiczne:

– ciąża,

– połóg i karmienie piersią,

– drażnienie brodawek sutkowych,

– stymulacja szyjki macicy,

– okres płodowy i noworodkowy,

– sen,

– posiłek białkowy,

– wysiłek fizyczny.

B. Patologiczne:

1. hiperprolaktynemia organiczna:

– gruczolaki przysadki mózgowej,

– choroby podwzgórza i szypuły przysadki.

2. endokrynopatie:

– pierwotna niedoczynność tarczycy,

– pierwotna niedoczynność kory nadnercza.

3. hiperprolaktynemia w chorobach ogólnoustrojowych:

– marskość wątroby,

– niewydolność nerek,

– rak oskrzela,

– rak nerki.

C. Farmakologiczne:

– neuroleptyki typowe:

a. pochodne fenotiazyny,

b. tioksanteny.

– neuroleptyki atypowe (Sulpiryd, Rispolept),

– trójpierścieniowe leki antydepresyjne,

– leki przeciwwymiotne i pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego (Torecan, Metoclopramid),

– leki wpływające na układ krążenia (Werapamil, Metyldopa),

– leki przeciwhistaminowe (Cymetydyna),

– estrogeny,

– antyandrogeny,

– narkotyczne leki przeciwbólowe,

– inhibitory MAO.

D. Czynnościowe:

– stres (psychiczny, zabieg operacyjny, uraz),

–choroby obejmujące ścianę klatki piersiowej (np.półpasiec).

Według autorów amerykańskich najczęstszą nie fizjologiczną przyczyną jest przyjmowanie leków psychotropowych, ale wydaje się, że w polskich warunkach dominuje hiperprolaktynemia czynnościowa, przez którą rozumiemy okresowe lub stałe nadmierne wydzielanie PRL w odpowiedzi na bodźce stymulujące u osób bez patologii podwzgórzowo-przysadkowej (9, 18). Szeroko rozumiany stres (fizyczny i psychiczny) powoduje wzrost wydzielania β-endorfin, które przez swoiste receptory opioidowe typu µ, δ i ε zwiększają aktywność opioidową mózgu i podwzgórza co daje depresję czynności neuronów dopaminergicznych i w konsekwencji prowadzi do wzrostu wydzielania PRL, ale też hamowania pulsacyjnego wydzielania gonadotropin LH, FSH (12, 13).

Dopiero dalej należy wymienić leki, które na drodze różnych mechanizmów działania, mogą być przyczyną diagnozowanej hiperprolaktynemii. Neuroleptyki antagonizując receptory dopaminergiczne powodują stałą, klinicznie jawną hiperprolaktynemię (5, 6). Zawsze w porozumieniu z lekarzem psychiatrą można próbować zmienić dotychczasową terapię, tym bardziej że zostały zarejestrowane w Polsce nowe leki antypsychotyczne II generacji, jak olanzapina, pozbawione tego objawu ubocznego (23). Nieco podobny mechanizm działania posiada metoclopramid, bloker receptorów dopaminowych w ośrodkowym układzie nerwowym, który działa bezpośrednio bądź za pośrednictwem swoich metabolitów (7).

Znacznie rzadziej do podwyższenia poziomu PRL prowadzi stosowanie leków przeciwdepresyjnych, które są inhibitorami wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników, głównie serotoniny i noradrenaliny (8). Z kolei α-metyldopa, lek z wyboru w H-gestozie ciężarnych powoduje wypłukiwanie dopaminy z zakończeń postsynaptycznych, zaś cymetydyna antagonizuje receptory histaminowe typu H2. Narkotyczne leki przeciwbólowe poprzez pobudzanie receptorów opioidowych także sprzyjają tej patologii (12).

Znanym czynnikiem powodującym hiperprolaktynemię jest hiperestrogenizm zarówno egzogenny, jak i endogenny, spowodowany nadmierną produkcją bądź zaburzonym metabolizmem tych hormonów. Obecnie stosowane doustne środki antykoncepcyjne o zmniejszonej dawce estrogenów nie powodują tej patologii. W zespole policystycznych jajników także dochodzić może do wzrostu stężenia estrogenów, ponieważ nadmierne ilości androgenów są metabolizowane głównie do estronu (1, 14).

Wśród patologicznych przyczyn hiperprolaktynemii najczęstszą stanowią gruczolaki przysadki, ponieważ okazuje się, że 10% wszystkich guzów wewnątrzczaszkowych to właśnie guzy przysadki. Najczęstszym z nich jest guz z komórek laktotropowych przysadki (prolaktinoma). Podział przyczynowy guzów przysadki ilustruje rycina 1. Jednakże, około 25 % gruczolaków przysadki hormonalnie czynnych wydziela więcej niż jeden hormon stając się guzami mieszanymi. I tak, najczęściej wydzielane razem są GH i PRL oraz hormon adrenokortykotropowy (ACTH) i PRL. To ostanie połączenie występuje w przebiegu ośrodkowej postaci zespołu Cushinga. Gruczolaki te mogą przyjmować formę mikrogruczolaka, gdy jego średnica nie przekracza 10 mm, bądź makrogruczolaka, gdy ta średnica jest większa od 10 mm.

Kolejną patologiczną przyczyną hiperprolaktynemii są choroby podwzgórza i szypuły przysadki, które powodują upośledzenie syntezy dopaminy lub jej transportu z podwzgórza do przysadki. Zaliczamy do nich:

– guzy okolicy podwzgórza (czaszkogardlak, glejak),