Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2003, s. 50-53
Krystyna Knypl
Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego: rilmenidyna
Pharmacotherapy of hypertension: rimenidine
Specjalista Europen Society of Hypertention
Summary
The role imidezoline receptor blockers in hypertensive therapy was presented with focus on filmenidine.
Zwiększona aktywność układu współczulnego jest ważnym elementem patogenetycznym w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym. Badania nad rolą układu sympatycznego w nadciśnieniu tętniczym były prowadzone od kilku dziesięcioleci. W ostatnim dziesięcioleciu zwrócono uwagę, że wpływ układu sympatycznego dotyczy nie tylko układu krążenia, ale również wielu aspektów metabolicznych. Obecnie wiadomo, że zwiększone napięcie układu sympatycznego odgrywa dużą rolę w powstawaniu tkankowej oporności na działanie insuliny oraz hiperinsulinemii. Zwiększone napięcie układu współczulnego jest także czynnikiem biorącym udział w przebudowie ściany naczyniowej w przebiegu nadciśnienia tętniczego, a ponadto upośledza czynność śródbłonka, wzmaga zmienność ciśnienia krwi, wzmaga agregację płytek, zwiększa zagrożenie wystąpienia zaburzeń rytmu serca oraz jest czynnikiem przyspieszającym rozwój miażdżycy. Wpływy te powodują, że w istotny sposób wzrasta całkowite ryzyko wieńcowe.
Zmniejszenie napięcia układu współczulnego u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym przez interwencję farmakologiczną ma szersze znaczenie, niż doraźne obniżenie ciśnienia krwi. Znaczenie to wynika z faktu, że zmniejszając napięcie układu współczulnego, zmniejsza się także ryzyko powikłań narządowych.
Leki obniżające aktywność układu współczulnego mają długą tradycję w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Należą do nich leki z dwóch głównych grup: agoniści alfa-2 receptorów oraz leki blokujące receptory imidazolowe.
Agoniści alfa-2 receptorów, do których należą takie leki jak rezerpina, methyldopa oraz klonidyna, były szeroko stosowane w latach sześćdziesiątych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Jednakże z uwagi na często występujące objawy uboczne, takie jak suchość w ustach, senność czy depresja oraz pojawienie się nowych grup leków hipotensyjnych, częstość stosowania agonistów alfa-2 receptorów znacznie się zmniejszyła.
Nowe możliwości terapeutyczne stworzyły natomiast leki blokujące receptory imidazolowe, charakteryzujące się dużą skutecznością oraz dobrą tolerancją.
Rilmenidyna jest lekiem blokującym receptory imidazolowe przez selektywne wiązanie się z receptoramiI-1 w pniu mózgu oraz nerkach. Receptory imidazolowe, zlokalizowane w rdzeniu przedłużonym, zostały odkryte przez Pariniego i wsp. (2, 6). Receptory imidazolowe znajdują się w jądrze bocznym tworu siatkowatego. Jądro boczne oraz jądro tylno-brzuszno-boczne tworu siatkowatego, jądra pasma samotnego należą do ważnych ośrodków rdzenia przedłużonego, które uczestniczą w złożonym procesie regulacji krwi. P. Bousquet i wsp. (2), stosując technikę mikroiniekcji, wykazali, że substancje mające pierścień imidazolowy, podane bezpośrednio do jądra bocznego tworu siatkowatego, u zwierząt doświadczalnych, powodują obniżenie ciśnienia krwi, a efekt ten nie jest usuwany przez podanie katecholamin. Na podstawie tych badań oraz prac własnych Ernbereger wysunął hipotezę, że działanie hipotensyjne substancji mających pierścień imidazolowy odbywa się nie tylko przez blokadę receptorów alfa-2, ale również drogą innego, niezależnego mechanizmu. Tym odrębnym mechanizmem jest blokowanie receptorów imidazolowych. Wyróżnia się trzy typy receptorów imidazolowych:
1) receptory I1, zlokalizowane w błonach komórkowych,
2) receptory I2, zlokalizowane w mitochondriach,
3) receptory I3, zlokalizowane w błonie komókowej.
Terminologię dotyczącą receptorów imidazolowych zaproponował Paul Ernsberger w 1992 roku na Międzynarodowej Konferencji o Receptorach Imidazolowych. Te miejsca, które wiązały się z [3H]-klonidyną lub [3H]-paraaminoklonidyną zostały nazwane receptorami I1, natomiast miejsca, które wiązały się z [3H]-idazoxanem zostały nazwane receptorami I2. Terminologia zaproponowana przez Ernsbergera umożliwiła zaklasyfikowanie związków imidazolowych do I1 lub I2 selektywnych. Do związków imidazolowych blokujących receptory I1 należą: klonidyna, benazolina oraz rilmenidyna. Natomiast blokujące receptory I2 są substancje oznaczone symbolami RS-45041-190, 2-BFI, BU224 oraz BU239.
Obszary występowania receptorów I1 to rdzeń przedłużony, nerki, komórki chromochłonne rdzenia nadnerczy oraz kłębek szyjny. Obszary występowania receptorów I2 to kresomózgowie, kanaliki nerkowe kręte bliższe. Natomiast receptory I3 występują w żyłach, aorcie oraz komórkach beta trzustki.
Rilmenidyna, działając na receptory imidazolowe pnia mózgu, wywiera wpływ na te mechanizmy regulacji ciśnienia krwi, które działają szybko. Natomiast wpływając na receptory imidazolowe zlokalizowane w nerkach, działa na przewlekłe mechanizmy regulacji ciśnienia krwi. Mechanizm działania hipotensyjnego rilmenidyny jest więc związany z obniżeniem aktywności układu współczulnego, obniżeniem aktywności reninowej osocza oraz obniżeniem oporu obwodowego. Działanie rilmenidyny na poziomie nerek powoduje zmniejszenie wchłaniania zwrotnego wody i sodu. Ten aspekt działania rilmenidyny powoduje, że podczas stosowania leku nie występuje retencja sodu i wody, objaw często spotykany przy leczeniu klonidyną (6).
Skuteczność i tolerancja rilmenidyny
Rilmenidyna może być stosowana zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym nadciśnienia tętniczego. Skuteczność działania hipotensyjnego rilmenidyny potwierdzono w wielu kontrolowanych badaniach klinicznych. R. Luccioni (9) przedstawił wyniki monoterapii rilmenidyny oraz leczenia skojarzonego z innymi lekami 18 235 pacjentów. Badanie przeprowadzono we współpracy z 2072 lekarzami ogólnymi. Początkowa dawka rilmenidyny wynosiła 1 mg. Kryterium włączającym do leczenia było ciśnienie rozkurczowe 90-115 mmHg. Spośród całej grupy 81,5% chorych było leczonych przez 12 miesięcy. W całej grupie średnie obniżenie ciśnienia wynosiło -28,7/19,3 mmHg. Normalizację ciśnienia (ciśnienie rozkurczowe = 90 mmHg) uzyskano u 96,2% leczonych; wśród nich u 59,1% efekt ten uzyskano za pomocą 1 mg rilmenidyny na dobę, u 23,7% za pomocą 2 mg rilmenidyny na dobę, 11,6% chorych wymagało stosowania dwu leków hipotensyjnych, a 1,8% chorych – trzech leków hipotensyjnych. Częstość objawów niepożądanych w odniesieniu do całej populacji leczonych pacjentów wynosiła 5,6%, przy czym u pacjentów otrzymujących jeden lek hipotensyjny częstość ta wynosiła 5,2%, a u pacjentów otrzymujących dwa lub trzy leki hipotensyjne 8,3%. Tylko 3,6% chorych zrezygnowało z leczenia rilmenidyną z powodu objawów ubocznych. Podstawowe badania laboratoryjne, takie jak glukoza, lipidogram, potas, kreatynina, kwas moczowy nie wykazywały istotnych zmian w trakcie leczenia rilmenidyną.
W populacji chorych leczonych rilmenidyną, opisanej przez R. Lucioniego, wyodrębniono grupę chorych z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą cukrzycą. Grupa ta była przedmiotem szczegółowej analizy, przeprowadzonej przez O. Dupuy i wsp. (4). Jak wiadomo nadciśnienie tętnicze występuje u 50-60% chorych na cukrzycę powyżej 60 roku życia. U chorych tych nadciśnienie tętnicze powoduje przyspieszenie pogarszania się czynności nerek oraz znacząco zwiększa śmiertelność. Staranna kontrola ciśnienia krwi jest u chorych na cukrzycę tak samo ważna, jak kontrola poziomu glikemii. Ważny jest więc wybór odpowiedniego leku hipotensyjnego. Cytowani autorzy tak piszą o wartości rilmenidyny u pacjentów z cukrzycą: „Mechanizm działania rilmenidyny, polegający na wybiórczym wiązaniu z receptorami imidazolowymi typu I-1, przez co dochodzi do zmniejszenia napięcia układu współczulnego na poziomie opuszki, a także zmniejszenia nadmiernego wchłaniania zwrotnego sodu i wody w proksymalnych kanalikach krętych nerki, wydaje się szczególnie odpowiedni u pacjentów z cukrzycą, u których hiperinsulinemia wiąże się z nadmierną aktywnością układu współczulnego oraz retencją sodu i wody”.
Nefroprotekcyjne działanie rilmenidyny wykazano również w badaniach B. Bauduceau i wsp. (1). Badania te, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby klinicznej, dotyczyły wpływu rilmenidyny oraz kaptoprilu na ciśnienie krwi oraz mikroalbuminurię u chorych z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. Po 6 miesiącach leczenia w grupie otrzymującej rilmenidynę stwierdzono obniżenie ciśnienia krwi ze średnio 159/98mmHg do 141/84 mmHg, a w grupie otrzymującej kaptopril ze średnio 157/101 mmHg do 144/82 mmHg. Mikroalbuminuria w grupie leczonej rilmenidyną zmniejszyła się ze średnio160 do 56 mg na dobę, a w grupie otrzymującej kaptopril ze średnio 144 do 54 mg na dobę.
Często współistnieniu nadciśnienia tętniczego i cukrzycy towarzyszą zaburzenia lipidowe. Skuteczności i tolerancji rilmenidyny wśród takiej grupy wysokiego ryzyka powikłań naczyniowo-sercowych poświęcone są badania G. Pillion i wsp. (10).
Badaniem objęto 2635 chorych z nadciśnieniem tętniczym, wśród których 38,2% miało współistniejące zaburzenia lipidowe; 14,9% chorych współistniejącą cukrzycę; 12,4% chorych współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek; 11,4% chorych współistniejącą chorobę wieńcową i 3,2% chorych współistniejącą przewlekłą niewydolność krążenia. Wszyscy pacjenci otrzymywali rilmenidynę w dawce 1,0 mg na dobę przez pierwsze 6 tygodni i jeżeli ciśnienie rozkurczowe było > 90 mmHg, zwiększano dawkę rilmenidyny do 2 mg na następne 6 tygodni. W dalszym postępowaniu, jeżeli kontrola ciśnienia krwi była niezadowalająca, dodawano inne leki hipotensyjne. Po 12 miesiącach leczenia w obu grupach (zarówno otrzymującej monoterapię, jak i leczenie skojarzone) w 94% uzyskano normalizację ciśnienia krwi.
Efekty metaboliczne
Poza efektem obniżającym ciśnienie krwi ważne są aspekty metaboliczne stosowanego leczenia hipotensyjnego. Badania M. Scemama i wsp. (12) wykazały, że 8-tygodniowe leczenie rilmenidyną w dawce 1 lub 2 mg na dobę nie powodowało znaczących zmian w stężeniu cholesterolu całkowitego, frakcji HDL oraz LDL, trójglicerydów, lipoproteiny (a), apolipoproteiny A-1 oraz B. W badaniach De Luca i wsp. (3) oceniano wpływ rilmenidyny oraz amlodypiny na ciśnienie krwi, metabolizm glukozy, stężenie lipidów oraz wskaźniki fibrynolityczne. Leczenie rilmenidyną przez 4 miesiące, oprócz obniżenia ciśnienia krwi (-13,9/13,5 mmHg), powodowało poprawę metabolizmu glukozy, nie wpływało natomiast w znaczący sposób na wskaźniki fibrynolityczne.
Przerost lewej komory
Przerost lewej komory jest ważnym czynnikiem prognostycznym w nadciśnieniu tętniczym. Częstość występowania tego powikłania narządowego, oceniana echokardiograficznie, może sięgać nawet 90% badanych. Stwierdzenie przerostu lewej komory znacząco zwiększa ryzyko udaru mózgu, miażdżycy, niewydolności nerek oraz nagłego zgonu. Regresja przerostu lewej komory jest możliwa do uzyskania zarówno metodami niefarmakologicznymi, jak i farmakologicznymi. Poszczególne metody powodują cofanie się przerostu lewej komory w różnym stopniu. Ograniczenie spożycia soli powoduje po roku zmniejszenie masy lewej komory o mniej więcej 5%. Lepsze rezultaty osiąga się za pomocą leczenia farmakologicznego, przy czym stopień cofania się przerostu lewej komory jest różny w odniesieniu do poszczególnych grup leków hipotensyjnych.
Leczenie inhibitorami enzymu konwertującego powoduje zmniejszenie masy lewej komory średnio o 12%, blokerami kanału wapniowego – o średnio 11%, lekami moczopędnymi – o 8% i beta-blokerami – o 5% (13). Na tle tych danych interesująco przedstawia się doniesienie Lengyela i wsp. (8), dotyczące cofania się przerostu lewej komory w następstwie leczenia rilmenidyną. Autorzy obserwowali 219 chorych z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, leczonych przez 12 miesięcy rilmenidyną. U 188 z nich stwierdzono w echokardiogramie przerost lewej komory serca. W grupie tej przed rozpoczęciem leczenia rilmenidyną średnia grubość tylnej ściany lewej komory wynosiła 11,8 mm, natomiast grubość przegrody międzykomorowej średnio 12,2 mm, a wskaźnik masy lewej komory 162 g/m2. Po 12 miesiącach leczenia rilmenidyną stwierdzono obniżenie wskaźnika masy lewej komory o 16% (p< 0,001), natomiast pozostałych wskaźników o 12% (p<0,001). Wyniki uzyskane przez Lengyela i wsp. są zgodne zwcześniej publikowanymi badaniami Sadowskiego iwsp. (11) oraz Trimarco i wsp.(14).
Z. Sadowski i wsp. (11) badali 73 pacjentów z nad-ciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali przez 12 miesięcy rilmenidynę v. nifedypina w podwójnie ślepej, randomizowanej próbie klinicznej. Leczenie rilmenidyną wdawce 1 lub 2 mg na dobę spowodowało po 12 miesiącach obniżenie wskaźnika masy lewej komory z 176,9g/m2 do 154,8 g/m2 (p< 0, 001). W grupie chorych leczonych nifedypiną odnotowano obniżenie wskaźnika masy lewej komory z 172,6 g/m2 do 145,6g/m2 (p<0,001).
W opracowaniu „Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego” (15) wyrażono następującą opinię dotyczącą oddziaływania leków blokujących receptory imidazolowe na przerost lewej komory oraz efekty metaboliczne: „Leki tej grupy wykazują porównywalną z podstawowymi grupami skuteczność hipotensyjną, wywołują regresję przerostu lewej komory, nie wpływają na poziom lipidów i nie indukują insulinooporności”.
Jakość życia
Farmakoterapia młodych osób z nadciśnieniem tętniczym wiąże się niekiedy z wystąpieniem objawów niepożądanych, które negatywnie wpływają na jakość życia. Do objawów obniżających jakość życia należą takie dolegliwości, jak poczucie łatwego męczenia, zaburzenia sprawności seksualnej, ogólne osłabienie. Wystąpienie zaburzeń obniża akceptację zaleconej terapii oraz zmniejsza motywację do systematycznego leczenia. Ocena wpływu rilmenidyny na jakość życia była przedmiotem badań między innymi Fletchera i wsp. (5) oraz M. Klocka i wsp. (7). W badaniach Fletchera i wsp., w których porównywano metyldopę oraz rilmenidynę, stwierdzono, że z powodu wystąpienia objawów ubocznych trzykrotnie częściej pacjenci rezygnowali z leczenia metyldopą w porównaniu z rilmenidyną. Badania Klocka M. i wsp. (7) dotyczyły 74 chorych (43mężczyzn o średnim wieku 34,6 lat oraz 31 kobiet o średnim wieku 40,3 lat) leczonych rilmenidyną. Po 4 tygodniach stosowania leku autorzy stwierdzili poprawę jakości życia u 46,5% mężczyzn oraz u 70,9% kobiet. Mężczyźni leczeni rilmenidyną zgłaszali następujące okoliczności, które decydowały o poprawie jakości życia: zmniejszenie częstości oraz intensywności bólów głowy, zmniejszenie senności w ciągu dnia, zmniejszenie intensywności rumienienia się skóry twarzy i szyi oraz wzrost aktywności seksualnej. Kobiety zgłaszały następujące zmiany: zmniejszenie częstości oraz intensywności bólów głowy, zmniejszenie senności w ciągu dnia, zmniejszenie uczucia osłabienia oraz zmniejszenie rumienienia skóry twarzy i szyi. Klocek i wsp., omawiając wyniki wpływu leczenia rilmenidyną na jakość życia, piszą: „Rilmenidyna okazała się lekiem dobrze tolerowanym i bezpiecznym. Na uwagę zasługuje jednak stosunkowo młody wiek badanych osób, które już wyjściowo cechuje wyższa jakość życia. W takiej grupie chorych nie należy spodziewać się bardzo dużych zmian w jakości życia pod wpływem leczenia hipotensyjnego. Z tego powodu oraz ze względu na krótki czas terapii rilmenidyną zdecydowano się na użycie do oceny jakości życia kwestionariusza specyficznego, który jest czuły na małe zmiany w stanie zdrowia. U znacznego odsetka pacjentów monoterapia za pomocą rilmenidyny doprowadziła do uzyskania prawidłowych wartości ciśnienia krwi. Rilmenidyna istotnie poprawiła jakość życia leczonych osób, wyraźniej w grupie kobiet. Poprawa w zakresie objawów związanych z nadciśnieniem – obserwowana podczas leczenia rilmenidyną u obu płci – związana była głównie z efektem hipotensyjnym leku. Odsetek pogorszeń jakości życia po leczeniu rilmenidyną był podobny do odsetka pogorszeń po zastosowaniu placebo”.
Podsumowując można stwierdzić, że rilmenidyna jest skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem hipotensyjnym. Jest on szczególnie przydatny u chorych z nadciśnieniem tętniczym cierpiących na otyłość, z zaburzeniami metabolicznymi, palących papierosy, młodych aktywnych zawodowo, kobiet w wieku okołomenopauzalnym oraz osób narażonych na wysoki poziom stresu w życiu zawodowym i codziennym. Towarzysząca w wymienionych stanach nadciśnieniu nadreaktywność układu współczulnego stanowi istotne zagrożenie powikłaniami narządowymi, które powinny być uwzględnione podczas ustalania terapii hipotensyjnej.
Piśmiennictwo
1. Bauduceau B. et al.: Rilmenidine in the hypertensive type-2 diabetic: a controlled pilot study versus captopril. J. Cardiovasc. Risk. 2000, 7:57. 2. Bousquet P. et al.: Central cardiovascular effects of alpha-adrenergic drugs: difference between catecholamines and imidazolines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 230:230-236. 3. De Luca N. et al.: Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double parallel study versus amlodipine. J. Hypertens. 2000, 18:1515-22. 4. Dupuy O. et al.: Skuteczność rilmenidyny, leku wybiórczo wiążącego się z receptorem imidazolowym typu I-1 u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Am. J. Hypertens. 2000, 13:123 S-126 S (przedruk). 5. Fletcher A. et al.: The effects of two centrally-acting antihypertensive drugs on the quality of life. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1991, 41:397-400. 6. Hudson A.: Imidazoline receptors. www.tocris.com. 7. Klocek M. i wsp.: Wpływ rilmenidyny na jakość życia chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Nadciśnienie Tętnicze. 1999, 3:27-34. 8. Lengyel M. et al.: Regression of left ventricular hypertrophy in mild-moderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. Eur. Heart J. 2000, 21:101 (abstract P633). 9. Luccioni R.: Pharmaco-epidemiologic evaluation of rilmenidine in 18 235 hypertensive patients. Presse med. 1995, 24:1857-64. 10. Pillion G. et al.: Long-term control of blood presssure by rilmenidine in high-risk populations. Am. J. Cardiol. 1994, 74:59A-65A. 11. Sadowski Z. et al.: Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients after a one-year treatment with rilmenidine: a double, blind, randomised, controlled (versus nifedipine) study. J. Hypertens. 1998, 16, (supp. 3):55. 12. Scemama M. et al.: Effects of rilmenidine (hyperium) on lipid balance in hyperlipidemic hypertensive patients. Randomized, controlled, double-blind 8-week study vs. captopril in parallel groups. Ann. Cardiol. Angeiol. 1996, 45:595-601. 13. Schlaich M.P., Schmieder R.E.: Left ventricular hypertrophy and its regression: pathophysiology and therapeutic approach: focus on treatment by antihypertensive agents. Am. J. Hypertens. 1998, 11:1394-404. 14. Trimarco B. et al.: Effects of one-year treatment with rilmenidine on systemic hypertension-induced left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. Am. J. Cardiol. 1994, 74:36A. 15. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2000, 4 (supl. B).
Medycyna Rodzinna 2/2003
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna