Odra, różyczka i świnka reprezentują grupę zakażeń wirusowych, które zostały objęte powszechnymi programami szczepień ochronnych, co przyniosło szczególnie korzystne efekty z punktu widzenia zdrowia publicznego. Według danych Stowarzyszenia na Rzecz Szczepień u Dzieci (Childrens Vaccine Initiative – CVI), w skali światowej dzięki szczepieniom corocznie zapobiegamy wystąpieniu co najmniej 2,7 mln zgonów z powodu odry, w porównaniu z około 1 mln zgonów z powodu krztuśca, 0,6 mln z powodu nagminnego porażenia dziecięcego oraz 0,3 mln z powodu błonicy. Od około 30 lat stosowane są w Europie i USA szczepionki monowalentne lub skojarzone zawierające żywe, atenuowane szczepy wirusów odry, różyczki iświnki. W wielu krajach szczepienia te zostały włączone do narodowych programów szczepień i są rutynowo stosowane u wszystkich dzieci w drugim oraz szóstym roku życia.

Aktualnie szczepienie skojarzone przeciw odrze, różyczce i śwince nie jest w Polsce obowiązkowe, jednak najprawdopodobniej od 2004 roku zostanie wprowadzone do obowiązkowego kalendarza szczepień. WPolsce zarejestrowane są trzy preparaty skojarzonej szczepionki przeciw odrze, śwince i różyczce: MMR II, Priorix oraz Trimovax. Wszystkie powyższe preparaty posiadają świadectwa rejestracji do 2005 roku i znajdują się w aktualnym wykazie środków farmaceutycznych wpisanych do Rejestru Środków Farmaceutycznych i Materiałów Medycznych Ministra Zdrowia, chociaż zawierają różne antygeny (tab. 1).

Aktualny kalendarz szczepień obowiązujący na 2003 rok w Polsce (jak na razie dostępny w formie elektronicznej na stronach internetowych Głównego Inspektoratu Sanitarnego), wywołał pewne zamieszanie, ponieważ ze względów legislacyjnych zawiera szczepienie przeciw odrze oraz śwince w 13-15 miesiącu życia, natomiast szczepienie skojarzone przeciw odrze, różyczce i śwince zostało wymienione w grupie szczepień zalecanych, realizowanych na koszt pacjenta (tab. 2). Tego rodzaju schemat szczepień wywołuje wśród pediatrów uzasadnione zdziwienie, tym bardziej że nie ma skojarzonej szczepionki dwuskładnikowej przeciw odrze i śwince, a więc w wyniku nowych zaleceń zwiększa się liczba wkłuć oraz rośnie łączny koszt programu szczepień ochronnych. Wydaje się, że główną przyczyną tego nieporozumienia jest nieprecyzyjne sformułowanie w Ustawie o zakażeniach i chorobach zakaźnych z 2001 roku. W wyniku tego, niemożliwe jest bez poprawek w Ustawie, wprowadzenie obowiązkowego szczepienia przeciw odrze, różyczce i śwince udzieci w drugim roku życia. Należy mieć nadzieję, że planowana nowelizacja Ustawy, która ma być uchwalona w drugiej połowie roku pozwoli na wprowadzenie do kalendarza szczepień na 2004 rok skojarzonego szczepienia przeciw odrze, różyczce i śwince (ROS) co najmniej u dzieci w drugim i szóstym roku życia. Wobec powyższych planów wydaje się uzasadnione przeanalizowanie aktualnej sytuacji epidemiologicznej w Polsce w zakresie zachorowań na odrę, różyczkę iświnkę, jak również poszerzenie wiedzy lekarzy realizujących szczepienia ochronne na temat dostępnych na naszym rynku preparatów szczepionek skojarzonych.

ODRA

Odra jest zakażeniem wywołanym przez wirusa RNA z gatunku Morbillivirus serotyp 1 należącego do rodziny Paramyxoviridae. Istotnym z epidemiologicznego punktu widzenia rezerwuarem wirusa są ludzie, co oznacza, że istnieje możliwość eradykacji wirusa w wyniku powszechnych szczepień ochronnych. Szczepienia przeciw odrze monowalentną szczepionką zawierającą żywe atenuowane wirusy odry wprowadzono w Polsce na masową skalę w roku 1976. Spowodowało to drastyczny spadek zapadalności z 600/100 000 w 1976 roku do 0,1/100000 w roku 2002 (ryc. 1). Szczepienie charakteryzuje się 95-98% skutecznością immunologiczną, jednak mimo, że po podaniu pojedynczej dawki odporność poszczepienna jest długotrwała, rewakcynacja jest prowadzona u dzieci w wieku przedszkolnym (4-6 lat), a w niektórych krajach także młodzieży w wieku powyżej 12 lat. Należy podkreślić, że poprzez zapobieganie odrze, w populacjach o wysokim odsetku zaszczepionych dzieci znamiennie obniża się ryzyko zachorowania na podostre stwardniające zapalenie mózgu (SSPE).

Szczepienie przeciw odrze nie jest przeciwwskazane po ekspozycji na odrę, dostępne dane sugerują, że podanie szczepionki w ciągu 72 godzin od kontaktu z chorym może uchronić przed zachorowaniem. Szczepienia przeciw odrze są szczególnie ważnym elementem interwencji w przypadku wystąpienia epidemii w zamkniętych środowiskach np. internatach, szkołach czy przedszkolach. W przypadku osób wrażliwych na zakażenie poza szczepionką możliwe jest podanie nieswoistej immunoglobuliny, ponieważ preparaty te zawierają zwykle wysokie stężenie przeciwciał przeciw odrze. Istotnym problemem jest wygasanie odporności poszczepiennej u osób dorosłych i występowanie zachorowań po 20 roku życia. Z tego względu szczególnie ważne jest monitorowanie sytuacji epidemiologicznej oraz szczepienie osób o niewyjaśnionej lub nieznanej historii szczepień przeciw odrze. Do takich osób należy zaliczyć osoby urodzone przed 1960 rokiem, które nie chorowały na odrę i nie otrzymały szczepionki przeciw odrze oraz nie posiadają badań potwierdzających obecność swoistych przeciwciał przeciw odrze w surowicy. W takich przypadkach zaleca się podanie szczepionki monowalentnej przeciw odrze lub skojarzonej przeciw odrze, różyczce i śwince w dwóch dawkach w odstępie co najmniej 4 tygodni. Szczególnie istotna jest kontrola stanu odporności i zaszczepienia przeciw odrze u młodych dorosłych znajdujących się w zamkniętych środowiskach, np. uczelnie, internaty, koszary. Udokumentowane przechorowanie odry zwalnia z obowiązku szczepienia, jednak w większości przypadków zalecana jest kontrola obecności swoistych przeciwciał przeciwodrowych w surowicy. We wszystkich wskazaniach szczepienie przeciw odrze może zostać zastąpione szczepionką skojarzoną przeciw odrze, różyczce i śwince, zarówno w zakresie profilaktyki pierwotnej jak i poekspozycyjnej.

Różyczka jest zakażeniem wywołanym przez wirusa RNA z gatunku Rubivirus należącego do rodziny Togaviridae. Jedynym znanym rezerwuarem wirusa są ludzie, co oznacza, że podobnie jak w przypadku odry, istnieje możliwość eradykacji wirusa różyczki w wyniku powszechnych szczepień ochronnych. Szczepienia przeciw różyczce monowalentną szczepionką zawierającą żywe atenuowane wirusy różyczki wprowadzono wPolsce w wybranych grupach od roku 1988. W wyniku powszechnych szczepień realizowanych wśród dziewczynek w wieku 13 lat, zaobserwowano zmniejszenie zapadalności na różyczkę we wszystkich grupach wiekowych oraz dramatyczny spadek liczby zachorowań na różyczkę wrodzoną, do 2 przypadków w roku 2002 (ryc. 1). Jednorazowe szczepienie przeciw różyczce podane powyżej pierwszego roku życia charakteryzuje się wysoką skutecznością immunologiczną (około 95%), oraz około 90% skutecznością kliniczną. Jednak mimo, że po podaniu pojedynczej dawki odporność poszczepienna jest długotrwała, ze względów epidemiologicznych w wielu krajach prowadzone są szczepienia przeciw różyczce obejmujące dwie dawki – pierwsza podawana w drugim roku życia oraz rewakcynacja u dzieci w wieku przedszkolnym (4-6 lat).

Szczepienie przeciw różyczce nie wydaje się być skuteczne jako interwencja poekspozycyjna, jednak dostępne dane sugerują, że podanie szczepionki wokresie inkubacji zakażenia nie wiąże się z dodatkowymi działaniami niepożądanymi, a w przypadku wątpliwej lub klinicznie nieistotnej ekspozycji, osoba z kontaktu uzyskuje odporność. Istotnym elementem strategii profilaktycznej jest identyfikacja dorosłych osób wrażliwych na zakażenie, szczególnie wśród pracowników służby zdrowia, nauczycieli i wychowawców oraz wojska. Za wrażliwe na zakażenie uznaje się osoby, które nie otrzymały w ogóle szczepionki ani nie chorowały na różyczkę, jak również nie posiadają swoistych przeciwciał przeciwróżyczkowych w surowicy. W szczególności dotyczy to kobiet planujących ciążę oraz wyżej wymienionych grup ryzyka epidemiologicznego. Rutynowe oznaczanie przeciwciał przeciw różyczce w surowicy u kobiet planujących ciążę nie jest zalecane przed wykonaniem szczepienia. Natomiast szczepienia powinny być wykonywane tylko po uzyskaniu pisemnej deklaracji o świadomym planowaniu ciąży i przyjęciu do wiadomości teoretycznego ryzyka dla płodu związanego z zajściem w ciążę w okresie 3 miesięcy od zaszczepienia. Według danych CDC, ryzyko dla płodu jest teoretyczne i wynosi około 1,6%, jednak wśród ponad 220 kobiet zaszczepionych w pierwszym trymestrze ciąży obserwowanych w USA, w żadnym przypadku nie doszło do uszkodzenia płodu. Stanowi to przekonujący argument do odstąpienia od przerwania ciąży w przypadku nieplanowego zajścia w ciążę w okresie trzech miesięcy po szczepieniu. Podobnie jak w przypadku odry, szczepionka monowalenta we wszystkich powyższych wskazaniach może być zastąpiona szczepionką skojarzoną przeciw odrze, różyczce i śwince.

Świnka jest zakażeniem wywołanym przez wirusa RNA należącego do rodziny Paramyxoviridae. Jedynym znanym rezerwuarem wirusa są ludzie, co oznacza, że podobnie jak w przypadku odry i różyczki, istnieje możliwość eradykacji wirusa świnki w wyniku powszechnych szczepień ochronnych. Szczepienia przeciw śwince monowalentną szczepionką zawierającą żywe atenuowane wirusy nie były dotychczas realizowane wPolsce, obowiązkowe szczepienia wprowadza najnowszy kalendarz szczepień zatwierdzony 21.03.2003 (tab.2). Obecnie w Polsce rejestruje się prawie 40000 przypadków zachorowań na świnkę (dane z 2002 roku)(ryc. 2). Doświadczenia krajów realizujących od wielu lat szczepienia przeciw śwince początkowo szczepionką monowalentną, a następnie skojarzoną, wskazują na znakomitą skuteczność powszechnych szczepień realizowanych w schemacie obejmującym dwie dawki – pierwsza w drugim roku życia oraz druga w 4-6 roku życia. Jednorazowe szczepienie przeciw śwince podane powyżej pierwszego roku życia charakteryzuje się wysoką skutecznością immunologiczną i kliniczną (około 95%). Szczepienie przeciw śwince nie jest zalecane jako postępowanie poekspozycyjne, jednak według opublikowanych danych, podanie szczepionki w okresie inkubacji zakażenia nie wiąże się z dodatkowymi działaniami niepożądanymi, a w przypadku wątpliwej lub klinicznie nieistotnej ekspozycji, osoba z kontaktu uzyskuje odporność. Podobnie jak w przypadku odry i różyczki, ważnym elementem strategii profilaktycznej jest identyfikacja osób po okresie dojrzewania, które są wrażliwe na zakażenie. Za wrażliwe na zakażenie uznaje się osoby, które nie otrzymały w ogóle szczepionki ani nie chorowały na świnkę, jak również nie posiadają swoistych przeciwciał w surowicy. Osoby powyżej 40 lat nie są grupą przewidzianą do szczepienia ze względu na powszechne występowanie swoistych przeciwciał nabytych w drodze naturalnego kontaktu z wirusem lub przechorowania świnki. Istotnym problemem związanym ze szczepieniami przeciw śwince, zarówno preparatami monowalentnymi jak i skojarzonymi są działania niepożądane. Ze względu na dużą różnorodność antygenów stosowanych do produkcji tej szczepionki w różnych krajach, na przestrzeni ostatnich 30 lat obserwowano istotne różnice w występowaniu działań niepożądanych, najczęściej obejmujących centralny układ nerwowy oraz jądra i ślinianki.

Monitorowanie bezpieczeństwa programów szczepień jest, obok wysokiego odsetka zaszczepionej populacji, najważniejszym zadaniem służb medycznych i epidemiologicznych. Poszczepienne działania niepożądane są negatywnie postrzegane przez społeczeństwo oraz wykorzystywane przez przeciwników szczepień do wystąpień przeciw idei czynnej immunoprofilaktyki pierwotnej. Opracowanie monowalentnych i skojarzonych szczepionek przeciw odrze, różyczce i śwince było trudne ze względu na brak modelu zwierzęcego tych zakażeń, a tym samym konieczność prowadzenia pasaży szczepów szczepionkowych w sposób niekontrolowany in vivo. Największe znaczenie w toku badań miały badania prowadzone na ochotnikach, a ponieważ szczepionki oparte są o atenuowane wirusy żywe, najtrudniejsze było wypracowanie optymalnej metody atenuacji. Dodatkowo, ponieważ kilka ośrodków równocześnie prowadziło badania nad wynalezieniem szczepionki, stosowane były różne szczepy pochodzące z materiału klinicznego od różnych chorych, co wpraktyce uniemożliwiało porównania między poszczególnymi preparatami, w szczególności w odniesieniu do reaktogenności. Pierwsza szczepionka skojarzona została zarejestrowana w USA w 1975 roku, następnie w Finlandii w 1982 i Wielkiej Brytanii w 1988 r. Większość obecnie dostępnych preparatów oparta jest na szczepach wielokrotnie pasażowanych w celu pozyskania szczepu o najniższej reaktogenności i zachowanej wysokiej immunogenności. Preparaty skojarzone zawierają inne stężenia antygenów niż preparaty monowalentne, dobrane w takich proporcjach, aby uzyskać maksymalną odpowiedź immunologiczną przy minimalnych działaniach niepożądanych.

Miejscowe działania niepożądane w miejscu podania szczepionki są zwykle krótkotrwałe i dobrze tolerowane, jednak uogólnione reakcje niepożądane są powodem zaniechania lub przerywania szczepień. Bezpieczeństwo szczepionki zależy głównie od rodzaju antygenu użytego do jej produkcji, w niektórych przypadkach istnieje możliwość mutacji wirusa szczepionkowego (wirus poliomyelitis typ 2 i 3, wirus odry, wirus świnki szczep Urabe AM9), w innych – wywołania zakażenia szczepem szczepionkowym u pacjentów z upośledzoną odpornością (gruźlica, odra, różyczka, świnka, nagminne porażenie dziecięce), jak również reakcji nadwrażliwości na białka lub inne śladowe substancje zawarte w szczepionce (neomycyna, sole glinu, związki rtęci).

Trzy wirusy wchodzące w skład szczepionek skojarzonych zawierają jako materiał genetyczny RNA – oznacza to dużą zmienność genetyczną, występowanie licznych tzw. pseudotypów i wariantów różniących się między poszczególnymi pacjentami. W niektórych przypadkach (np. wirus świnki, odry) warianty mogą znacznie różnić się nie tylko immunogennością, ale przede wszystkim reaktogennością, w największym stopniu w odniesieniu do centralnego układu nerwowego.

W przypadku szczepionek monowalentnych oraz skojarzonych przeciw odrze, różyczce i śwince uogólnione odczyny poszczepienne obejmują gorączkę u około 5-15% osób (zwykle między 6 a 12 dniem po szczepieniu), przemijającą wysypkę u około 5% szczepionych, przejściową trombocytopenię zwykle 2-3 tygodnie po szczepieniu (częstość występowania około 1/40000 szczepionych według danych gromadzonych prospektywnie). W wielu badaniach prowadzonych w różnych krajach wykluczono związek szczepionek monowalentnych jak również skojarzonych zautyzmem oraz chorobą zapalną jelita grubego, co sugerowały niewłaściwie przeprowadzone badania w niektórych ośrodkach oraz środowiska związane z ruchami anty-szczepionkowymi. Przejściowe zapalenie stawów jako reakcja immunologiczna po szczepionce przeciw różyczce występuje u dzieci rzadko (poniżej 1%), jednak częstość tego odczynu poszczepiennego wzrasta do 10-25% u osób szczepionych po 13-15 roku życia, szczególnie szczepionych po raz pierwszy w życiu. W niektórych krajach prowadzone są szczepienia kobiet w okresie połogowym, w krótkim czasie po porodzie, jako tzw. immunizacja celowana w przypadku identyfikacji kobiety wrażliwej na zakażenie. Karmienie piersią nie jest przeciwwskazaniem do tego rodzaju szczepień, jak również mimo potencjalnej możliwości przeniesienia wirusa na noworodka, nie stwierdzono występowania zakażeń w tej grupie dzieci.

Najistotniejszym działaniem niepożądanym przypisywanym szczepionce przeciw śwince jest efekt neurotoksyczny. Wieloletnie obserwacje i badania wskazują na istotne różnice między różnymi szczepami szczepionkowymi, właśnie przede wszystkim w zakresie neuroreaktogenności. Ustalono, iż szczepy Jeryl Lynn i RIT 4385 wykazują słabszą reaktogenność niż szczepy Urabe AM9. Jest to związane najprawdopodobniej z genetyczną heterogennością i niestabilnością szczepu Urabe AM9, co może prowadzić w sprzyjających warunkach do jego rewersji i wzrostu zjadliwości. To zjawisko może być odmiennie wyrażone w różnych szczepionkach, ponieważ każdy producent dysponuje oryginalnym genetycznym wariantem wirusa szczepionkowego. Niekorzystne dane epidemiologiczne wskazujące na liczne przypadki poszczepiennego aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych doprowadziły do wycofania w wielu krajach szczepionek zawierających szczep Urabe AM9. Najwięcej przypadków miało miejsce pod koniec lat osiemdziesiątych w Kanadzie, Wielkiej Brytanii i Japonii. Obserwowana wówczas częstość aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu wynosiła około 1:3800 dawek wWielkiej Brytanii i około 1:400-1:1200 dawek w Japonii. Wysoką reaktywność wirusa szczepionkowego wiązano ze zmianami w procesie atenuacji, co doprowadziło do zaprzestania produkcji tej szczepionki wwielu krajach i wycofania szczepionek zawierających szczep Urabe AM9. Jednocześnie oceniana reaktogenność dla preparatów zawierających szczep Jeryl-Lynn lub jego pochodne wynosiła według różnych autorów 1:600000-1:1,8 mln dawek. Dla porównania, częstość występowania aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu w przebiegu świnki jest znacznie wyższa i wynosiła 1-15 przypadków na 100 zachorowań. Aktualny kalendarz szczepień w Polsce nadal zaleca użycie w masowych szczepieniach preparatów zawierających atenuowany szczep wirusa świnki Jeryl Lynn lub RIT 4385, co stwarza pewne trudności w podejmowaniu decyzji przez lekarzy realizujących szczepienia powszechne i zalecane. Wydaje się niezwykle potrzebne wypracowanie jednolitego stanowiska w tym zakresie wśród grona specjalistów, ponieważ wszystkie trzy preparaty są zarejestrowane i dopuszczone do obrotu w naszym kraju, a ze względu na istotne różnice cenowe, wybór może być podyktowany względami ekonomicznymi a nie merytorycznymi. Wybór jest tym trudniejszy, gdyż Światowa Organizacja Zdrowia podtrzymała w 2002 roku rekomendację dla wszystkich trzech szczepów wirusa świnki, stosowanych aktualnie do produkcji szczepionek skojarzonych.

Zastosowanie szczepionek monowalentnych i skojarzonych przeciw odrze, różyczce i śwince przyniosło w ciągu ostatnich 30 lat wymierne pozytywne skutki dla zdrowia populacji. Znacząco spadły wskaźniki zapadalności na wszystkie trzy zakażenia, jak również śmiertelność w ich przebiegu. W wyniku powszechnych szczepień oraz korzystnych właściwości wirusów, w tym jedynego rezerwuaru jakim jest człowiek oraz ich względnej stabilności genetycznej, wydaje się realne osiągnięcie w przyszłości eradykacji odry, różyczki i świnki w określonych obszarach globu. Jak wykazały doświadczenia z dotychczas wprowadzonymi szczepionkami skojarzonymi, połączenie w jednym wstrzyknięciu różnych antygenów nie zmniejsza bezpieczeństwa i immunogenności, zwiększa komfort szczepienia oraz populację zaszczepionych. Kierunek szczepionek skojarzonych jest w dalszym ciągu intensywnie rozwijany, w ostatnich latach prowadzone są badania kliniczne kolejnej fazy szczepionek skojarzonych przeciw odrze, różyczce i śwince w połączeniu ze szczepionką przeciw ospie wietrznej. Rezultaty tych badań stwarzają realną perspektywę wprowadzenia takich preparatów na rynek w ciągu najbliższych pięciu lat.