– obniżenie poziomu przeciwciał przeciwjądrowych ANA o połowę w stosunku do wartości wyjściowych;
– obecność krwinkomoczu w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu (erytrocyty w liczbie Addisa> 2 mln/dobę);
– obecność białka w porcji moczu, a w dobowej zbiórce moczu białkomocz <30 mg/kg/db.
Brak efektu:
– utrzymywanie się objawów klinicznych: pozanerkowych, niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego;
– nieprawidłowe wartości stężenia mocznika (> 40 mg/dl), kreatyniny (>0,8 mg/dl), GFR <90 mln/min/1,73 m2;
– brak normalizacji poziomu leukocytozy, hemoglobiny i poziomu krwinek płytkowych w morfologii krwi obwodowej;
– brak normalizacji poziomu składowych C3 i C4 dopełniacza;
– utrzymywanie się wyjściowego poziomu przeciwciał przeciwjądrowych ANA;
– obecność krwinkomoczu w porcji moczu i w dobowej zbiórce moczu (erytrocyty w liczbie Addisa> 2 mln/dobę);
– białkomocz w porcji moczu, w dobowej zbiórce moczu białkomocz> 50 mg/kg.
Schemat leczenia
Cyklofosfamid (CYP) (Endoxan firmy Asta, D) stosowano dożylnie w dawce początkowej 750 mg/m2 powierzchni ciała (maksymalnie 1000 mg/wlew), modyfikując ją do poziomu leukocytozy oraz klirensu kreatyniny. Czas wlewu CYP wznosił 5 do 6 godzin. W I okresie leczenia (6 miesięcy) cyklofosfamid podawano dożylnie 1 x 1 miesiąc, w II okresie leczenia – 1 na 3 miesiące (łączny okres leczenia: 12-27 miesięcy, średnio – 18 miesięcy). Zaplanowano maksymalną sumaryczną dawkę cyklofosfamidu nie przekraczającą 10 g/kurację.
W celu oceny bezpieczeństwa stosowanego schematu leczenia u każdego pacjenta wykonywano oznaczenie leukocytozy po 2 tygodniach od podania wlewu z cyklofosfamidu.
Wskazaniem do obniżenia dawki cyklofosfamidu o 250 mg na kolejny wlew była leukocytoza <4 tys./mm3. Przy poziomie leukocytozy <2 tys./mm3 odstępowano od podania wlewu CYP.
Przy klirensie kreatyniny 50-90 ml/min/1,73 m2 podawano CYP w dawce 500 mg/m2 (max. 750 mg/wlew).
Każdy z pacjentów w dniu wlewu z CYP otrzymywał lek przewciwymiotny (ondansteron) oraz lek osłaniający śluzówkę pęcherza moczowego (mesna).
Ondansteron (Zofran, firmy Glaxo Wellcome SA) stosowano dożylnie w dawce 4-8 mg w powolnym wlewie przed dożylnym podaniem CYP. Lek powtarzano co 6-8 godzin, nie przekraczając 3 dawek ondansteronu.
Mesna (Uromitexan, firmy Baxter, D) – podawano 3 dawki co 4 godziny (każda z nich stanowiła 20% dawki cyklofosfamidu): przed rozpoczęciem dożylnego wlewu CYP (godz. 0), w 4 i 8 godz. wlewu CYP. Lek rozpuszczano w 100 ml 0,9% NaCl i podawano w postaci szybkiego wlewu dożylnego.
Pacjentom podawano płyny (dożylnie i doustnie) w ilości 2 l/m2/dobę.
Diurezę wymuszano podając furosemid w dawce 0,3-0,5 mg/kg/dobę, po zakończeniu wlewu z CYP, przy odpowiednim nawodnieniu pacjenta.
Glikokortykosterydy
W okresach pomiędzy pulsami z CYP stosowano prednison (Encorton, firmy Polfa) w dawce 1mg/kg/dobę, zmniejszając dawkę indywidualnie.
Ze względu na ciężki przebieg choroby wszyscy pacjenci w początkowym okresie leczenia, przed uzyskaniem wyników biopsji nerki, otrzymali pulsy z Solu-Medrolu w dawce 10-15 mg/kg/wlew (1-11x) średnio 6 wlewów.
U 2 dzieci (pacjenci numer 1,4 tabela 2) ze względu na ciężki przebieg choroby, 6-8 pulsów z Solu-Medrolu podano w trakcie dożylnego leczenia cyklofosfamidem.
Azatiopryna
Po zakończeniu podawania dożylnego CYP, w leczeniu podtrzymującym stosowano azatioprynę 2 mg/kg/dobę, redukując dawkę w przypadku występowania objawów ubocznych leczenia, takich jak podwyższony poziom transaminaz oraz leukopenia. Czas leczenia, azatiopryną wynosił 12 miesięcy.
Wyniki
Przyjęty schemat leczenia cyklofosfamidem dożylnie zakończyły wszystkie dzieci.
W czasie leczenia trwającego 12-27 miesięcy (średnio – 18 mies.), dzieci otrzymały 6 pulsów CYP co miesiąc oraz od 2 do 7 pulsów co 3 miesiące. Łącznie podano 8-13 pulsów/kurację. Pacjenci otrzymali sumaryczną średnią dawkę CYP 8220 mg/kurację/pacjenta (zakres: 6000-9750 mg/kurację); tj. 150 mg/kg/kurację (zakres: 142-157 mg/kg/kurację).
Zestawienie początkowych objawów klinicznych, immunologicznych i wyników biopsji nerki w leczonej CYP dożylnie grupie dzieci przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Zestawienie objawów klinicznych, laboratoryjnych i biopsji nerki dzieci z nefropatią toczniową w momencie rozpoczynania obserwacji.
| Charakterystyka pacjentów |
Objawy kliniczne:
płeć: dziewczynki/chłopcy
wiek zachorowania - lata
czas trwania choroby (mies.)
czas trwania nefropatii (mies.) | 4:1
13,6?1,35
2-6
2-4 |
Objawy pozanerkowe:
zmiany skórne
zmiany stawowe
zmiany na śluzówkach | 3/5
5/5
2/5 |
Objawy nefropatii:
białkomocz - g/24 h
krwinkomocz
nadciśnienie tętnicze | śr. 5,9 (zakres: 3-9)
5/5
3/5 |
kreatynina w surowicy > 0,8 mg/dl
klirens kreatyniny - ml/min/1,73
m2
hemoglobina < 10 g/dl
leukocytoza < 5 tys./mm3
płytki < 150
tys./mm3
albuminy w surowicy < 2,5 g/dl
poziom C3 w surowicy < 88 mg/dl | 3/5
śr. 65 (zakres: 0-115)
3/5
1/5
1/5
2/5
5/5 |
poziom przeciwciał
ANA
ds-DNA | 1:640 (2/5), 1:1280 (1/5), 1:2560 (2/5)
1:320 (5/5) |
Biopsja nerki (klasa wg WHO)
IVo
Vo | 4/5
1/5 |
U trojga dzieci (pacjenci numer 1,2,5 – tabela 2) w początkowym okresie choroby stwierdzano ostrą niewydolność nerek (GFR: 0-75 ml/min/1,73 m2).
Tabela 2. Objawy niewydolności nerek i zastosowane metody pozaustrojowego leczenia nefropatii toczniowej u dzieci z IV i V stopniem zaawansowania zmian wg WHO.
| Numer pacjenta | Niewydolność nerek | GFR ml/min/1,73
m2 | Leczenie nerkozastępcze | Plazmaferezy |
| 1 | ONN | 0 | HD, HF, HDF | 9x |
| 2 | ONN | 75 | (-) | (-) |
| 3 | (-) | 95 | (-) | (-) |
| 4 | (-) | 115 | (-) | (-) |
| 5 | ONN | 55 | HD, HF | 6x |
ONN – ostra niewydolność nerek, GFR – przesączanie kłębuszkowe/klirens endogennej kreatyniny w oparciu o dobową zbiórkę moczu, HD – hemodializa, HF – hemofiltracja, HDF – hemodiafiltracja.
Dwoje spośród nich (pacjenci nr 1,5) wymagało leczenia nerkozastępczego (hemodializa – HD, hemofiltracja – HF, hemodifitracja – HDF) skojarzonego z plazmaferezami (6-9 zabiegów); u jednego (pacjent nr 2) skuteczne było leczenie zachowawcze niewydolności nerek. Okres utrzymywania się niewydolności nerek wynosił odpowiednio dla pacjenta nr 1-8 tygodni, pacjenta nr 2-4 tygodnie, pacjenta nr 5-6 tygodni. Podawanie cyklofosfamidu u tych dzieci rozpoczęto przy GFR> 70 ml/min/1,73 m2.
W wyniku zastosowanego leczenia aktywność choroby uległa zmniejszeniu.
Uzyskano ustąpienie klinicznych objawów tocznia, normalizację ciśnienia tętniczego oraz GFR u wszystkich dzieci (tab. 3).
Tabela 3. Wyniki badań laboratoryjnych przed leczeniem i na zakończenie leczenia cyklofosfamidem dożylnie dzieci z IV i V klasą nefropatii toczniowej wg WHO.
| Wyniki badań laboratoryjnych | Przed leczeniem (n - liczba dzieci) | Na zakończenie leczenia (n - liczba dzieci) |
hemoglobina < 10 g/dl
leukocytoza < 5 tys./mm3
płytki < 150 tys./mm3
albuminy w surowicy < 2,5 g/dl
poziom C3 w surowicy < 88 mg/dl
kreatynina w surowicy > 0,8 mg/dl
klirens kreatyniny - ml/min/1,73
m2
białkomocz - g/24 h
krwinkomocz
nadciśnienie tętnicze
poziom przeciwciał
ANA
ds-DNA | 3/5
1/5
1/5
2/5
5/5
3/5
śr. 65
śr. 5,9 (5/5)
5/5
3/5
1: 640 (2/5)
1: 1280 (1/5)
1: 2560 (2/5)
1: 320 (5/5) | 0
0
0
0
0
0
śr. 105
śr. 1,2 (1/5)
0
0
1: 40 (2/5)
1: 80 (1/5)
0 (5/5) |
Niedokrwistość: średnio – 9,3 ± 1,2 g/dl (zakres: 6,9-11,2 g/dl) obserwowano u wszystkich dzieci przed rozpoczęciem leczenia CYP. W okresie pierwszych trzech miesięcy leczenia CYP wartości morfotyczne uległy poprawie do średnio 12,5 ± 1,1 g/dl (zakres: 10,3-14,9 g/dl).
Towarzyszącą niedokrwistości leukopenię – 3,9 tys./mm3 i obniżony poziom krwinek płytkowych – 7 tys./mm3 stwierdzono tylko u pacjenta nr 1 przed rozpoczęciem leczenia CYP. Pacjent ten otrzymywał wielokrotne przetoczenia masy erytrocytarnej, masy płytkowej tak, że leczenie dożylne CYP rozpoczął przy prawidłowych wartościach morfotycznych krwi. W trakcie leczenia CYP u tego pacjenta nie obserwowano małopłytkowości, a poziom leukocytozy utrzymywał się w granicach 4,1-8,6 tys./mm3.
Miano ds-DNA u wszystkich dzieci przed rozpoczęciem leczenia CYP wynosiło 1:320. W wyniku zastosowanego leczenia u wszystkich dzieci uzyskano zerowe miano przeciwciał ds- DNA po 6 pulsach z CYP (tab. 3).
Miano ANA przed rozpoczęciem leczenia było wysokie i wynosiło: 1: 2560 (pacjenci nr 1,4), 1:1280 (pacjent nr 5), 1: 640 (pacjenci nr 3,4). Zerowy poziom przeciwciał ANA uzyskano u 2 dzieci (po 10 i 11 pulsie), u 3 pozostałych miano ANA obniżyło się do wartości 1:40-1:80 (po 8 i 9 pulsach).
Wartości składowych C3 i C4 dopełniacza były obniżone u wszystkich dzieci. W wyniku zastosowanego leczenia obserwowano normalizację wartości składowych dopełniacza: C3 u wszystkich dzieci po 3-7 pulsach, C4 u 4 dzieci po 3-8 pulsach. U jednego dziecka (pacjent nr 3) po 9 pulsach poziom C3 jest nadal obniżony.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Tan EM et al.: The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25, 1271-1277. 2. Cameron JS: Lupus nephritis in children and adolescence. Pediatr Nephrol 1994; 8: 230-249. 3. Sieniawska M: Toczeń rumieniowaty układowy [W:] Nefrologia dziecięca. Tom 2. Red. Sieniawska M, Wyszyńska T. Warszawa, Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” 2003; 173-191. 4. Lupus nephritis, lupus-like syndrome, anthiphospholipid antibody syndrome. [W:] Churg J, Bernstein J, Glassock RJ: Reanal disease: classification and atlas of glomerular disease. 2nd ed. New York: Igaku-Shoin 1995; 151-179. 5. Hill GS et al.: A new index for evaluation of renal biopsies in lupus nephritis. Kidney Int 2000; 58: 1160-1173. 6. Schawrtz MM: Lewis EJ: Rewriting the histological classification of lupus nephritis. J Nephrol 2002; 15: S11. 7. Niaudet P: Jreatment of lupus nephritis in children. Pediatr Nephrol 2000; 4: 158-166. 8. Steinberg AD, Steinberg SC: Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis reciving treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with prednisone only. Artritis Rheumatol 1991; 34: 945-950. 9. Boumpas et al.: Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regiments of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992; 34: 741-745. 10. Houssiau et al.: Immunosuppresive Therapy in Lupus Nephritis (the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide). Arthritis Rheum 2002; 40, 8: 2121-2131. 11. Contreras G. et al.: Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350, 10: 971-980. 12. Lehman TJ: Intermittent intravenous cyclophosphamide therapy for lupus nephritis. J Pediatr 1989; 114: 1055-1060. 13. Brogan PA, Dillon MJ: The use of immunosuppressive and cytotoxic drugs in non-malignant disease. Arch Dis Child 2000; 83: 259-264. 14. Barbano G et al.: Childhood-onset lupus nephritis: a single-center experience of pulse intravenous cyclophosphamide therapy. J Nephrol 2002; 15(2): 123-129. 15. Saberi M: Remisson of infantile systemic lupsu erythematous with intravenous cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 1998; 2, 2: 136-138. 16. Opastirakul S, Chartapisak W: Infection in children with lupus nephritis receving pulse and oral cyclophosphamide theraphy. Pediatr Nephrol 2005; 20: 1750-1755. 17. Reiley P et al.: Intravenous cyclophosphamide pulse therapy in juvenile dermatomyositis. A review of efficacy and safety. Rheumathology 2004; 43: 491-496. 18. Laoprasopwattana K, Dissaneewate P, Vachvanichsanong P: Fatal infection in children with lupus nephritis treated with intravenous cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 2009; 12: ePub. 19. Lehman TJ, Edelheit BS, Onel KB: Combined intravenous methotrexate and cyclophosphamide for refractory childhood lupus nephritis for refractory lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 321-323. 20. Alivizatos G et al.: Bladder cancer in a young girl with systemic lupus erythematosus treated with cyclophosphamide. Acta Urol Belg 1991; 59: 133-137. 21. Ginzler EM, Aranow C: Mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Lupus 2005; 14: 59-64. 22. Chan TM et al.: Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephol 2005; 16, 4: 1076-84.
