Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 8/2008, s. 510-514
*Stanisław Zajączek, Thierry van de Wetering
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1, choroba von Recklinghausena)
Neurofibromatosis I (NF1, von Recklinghausen Disease)
Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych Zakład Genetyki i Patomorfologii Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Jan Lubiński
Streszczenie
NF1 jest stosunkowo częstą chorobą autosomalną dominującą (1:3500 żywych urodzeń) o indywidualnie i wiekowo zmiennej ekspresji. Połowa przypadków jest wynikiem nowych mutacji i nie ma charakteru rodzinnego; dzieci takich osób dziedziczą chorobę z typowym ryzykiem 50%. Ze względu na znaczne rozmiary genu neurofibrominy, diagnostyka molekularna nie jest rutynowo stosowana a rozpoznanie opiera się o zdefiniowane kryteria kliniczne. Obowiązujące kryteria rozpoznawania NF1 zostały sprecyzowane w 1997 r. jako tzw. NF1 NIH Consensus Conference Criteria. Badania molekularne zarezerwowane są obecnie dla pacjentów u których ocena kryteriów nie dała jednoznacznego rozpoznania (NF1 segmentowa, postacie o niepełnej ekspresji). Ekspresja poszczególnych objawów jest indywidualnie zmienna, także u członków tej samej obciążonej rodziny.
Omówiono zasady diagnostyki, opieki i poradnictwa a także oceny ryzyka nowotworowego w rodzinach obciążonych. Oprócz znanych objawów skórnych, u pacjentów pojawiają się glejaki zwłaszcza okolicy drogi wzrokowej i innych okolic mózgu oraz tzw. ogniska zwiększonej intensywności sygnału T2 w badaniu MRI; glejaki zwykle wykazują strukturę astrocytoma pilocyticum. Zmianom tym towarzyszyć może padaczka, dysfunkcje widzenia, zaburzenia hormonalne a także deficyty psychospołeczne. Znaczny odsetek chorych z NF1 wykazuje dysplazje i deformacje kostne. Indywidualne prognozowanie przebiegu choroby nie jest jeszcze możliwe.
NF1 zwiększa ryzyko nowotworowe, jednak precyzyjna charakterystyka ryzyka nie została jeszcze rozpoznana. Ze zwiększoną częstością występują zwłaszcza mięsaki prążkowanokomórkowe, złośliwe guzy otoczki nn. obwodowych (MPNST – Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumours) i białaczki. Te ostatnie opisywane są zwykle jako Iuvenile Onset Non Lymphocytic Laeukemia i w NF1 przebiegają ciężej aniżeli podobne białaczki bez NF1 a także wykazują oporność na leczenie.
Dodatkowo omówiono zespoły pokrewne, które mogą nasuwać trudności diagnostyczne a także własne doświadczenie w analizach molekularnych genu. Mutacje opisanego niedawno genu SPRED są odpowiedzialne za odrębny zespół, łączący niepełne cechy fenotypowe zespołu Noonan i NF1, poprzednio zaliczany do postaci klinicznych NF1.
Summary
Neurofibromatosis 1 is a relatively frequent autosomal dominant disease (1:3500 l.b). A 50% of the cases results from de novo mutations and thus are non – familial, but NF 1 is manifested in next generations with typical 50 % risk.Due to a great span of the neurofibromin gene, molecular analyses are not routinely employed in clinical analysis and reserved primarily to cases with difficult diagnosis (f. e. so called segmental form, mosaics, not fuly penetrant phenotypes, cases without full expression).Disease is routinely diagnosed by analysis of defining clinical features, précised in 1997 yr. as NF1 NIH Consensus Conference Criteria. Clinical expression of the signs is characterized by great individual differences, also within this same family. Here we present the principles of diagnosis, familial care and neoplasia risk determination. Despite well known skin features, patients exhibit also gliomas, localised near optic pathway and diffuse hyperintesive foci of MRI T2 signal in CNS. Gliomas may be described next as astrocytoma pilocyticum. Clinically disease may be associated also with epilepsy, visual and hormonal disturbances, psychosocial deficits. Great percent of the patients manifests skeletal dysplasias an deformations. Early individual prediction is impossible. NF1 mutations increase neoplasia´s risk, but precise values are not known at this time. This high risk is particularly observed in a case of MPNST – Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumours and leukaemias, most frequently described as J uvenile Onset Non Lymphocytic Laeukaemia (with hyporeactivity to therapy and bad prognosis)
Additionally, we present similar rare syndromes with difficulties in their diagnosis and our experiences in molecular analyses of the gene. Mutations of newly discovered gene SPRED are responsible for different syndrome, co-joined some single signs of Noonan S. and NF-1, previously classified as clinical form of NF1.
NF1 należy do stosunkowo częstych chorób autosomalnych dominujących; notowana jest z częstością ok. 1:3000 urodzeń. Choroba zaliczana jest do grupy fakomatoz; (greckie phakos „naznaczony przy urodzeniu”). Zaliczane są do tej grupy rozmaitej natury choroby, obejmujące równocześnie różne listki zarodkowe, których złożona symptomatologia dotyczy skóry, układu nerwowego i narządu wzroku. Zmiany patologiczne w NF1 są głównie pochodzenia neuroektodermalnego (1, 2, 3, 4).
W znaczącej liczbie przypadków choroba pozostaje nierozpoznana. Przyczynia się do tego jej tradycyjne prezentowanie w podręcznikach, w których zazwyczaj opisywani są pacjenci wykazujący krańcowe nasilenie objawów skórnych; w rzeczywistości w większości przypadków NF1 ma dyskretny przebieg a nasilenie objawów wykazuje bardzo dużą rozpiętość tak w obrębie danej rodziny jak i w zależności od wieku u tego samego pacjenta (2).
Objawy i rozpoznanie
Rozpoznanie NF1 jest oparte zazwyczaj o badanie klinicznie oceniające występowanie tzw. dużych i małych objawów. Ich listę przedstawiono w tabeli 1. Przeprowadzenie diagnostyki molekularnej nie jest konieczne do rozpoznania NF1. Zarówno duże jak i małe objawy wykazują znaczną zmienność zarówno konstelacji jak i dynamiki; dotyczy to także poszczególnych chorych w tej samej rodzinie. Zależność charakterystyki klinicznej od wieku jest szczególnie widoczna u dzieci. Wraz z faktem, iż w NF1 prawdopodobnie nie występują jednoznaczne korelacje genotypowo-fenotypowe, powoduje to, że indywidualne prognozowanie przebiegu choroby jest niemożliwe.
Tabela 1. Zmiana w eksonach w genie NF1 oraz ich skutek.
MutacjaSkutek
Ekson 2168C>TSer 56 Ser
Ekson 3239C>ATyr 80 Ser
Ekson 4342 C>TLeu 114 Leu
Intron 4c>tPolimorfizm
Ekson 5492delACTTFrame-shift
499delTGTTFrame-shift
574C>TArg 192 Stop
Ekson 182022 C>TSer 674 Ser
2034 G>APro 678 Pro
Obowiązujące kryteria rozpoznawania NF1 zostały sprecyzowane w 1997 r. jako tzw. NF1 NIH Consensus Conference Criteria (5). Zgodnie z tym ustaleniem NF1 rozpoznajemy u pacjenta, u którego spełnione są przynajmniej dwa z poniższych warunków:
1) sześć lub więcej plam café-au-lait, przekraczających 5 mm przed okresem dojrzewania i 15 mm po okresie dojrzewania;
2) dwa lub więcej nerwiakowłókniaki jakiegokolwiek typu lub jeden nerwiak splotowaty;
3) piegi i/lub przebarwienia w niedostępnych dla światła okolicach ciała (ok. pachowe, wzgórek łonowy);
4) glejak narządu wzrokowego;
5) dwa lub więcej guzki Lisha;
6) charakterystyczne objawy kostne;
7) krewny I° spełniający powyższe kryteria.
[Wg Huson i Korfa (2)].
Pojedyncze plamy café-au-lait występują u ok. 10-15% zdrowych dzieci, nie zawsze u chorych z NF1 i są widoczne zaraz po urodzeniu; ich brak w okresie dojrzewania wyklucza z niemal całkowitą pewnością NF1 (2, 3, 4).
Włókniaki skórne pojawiają się niemal u każdego pacjenta z NF1; leżą w obrębie skóry i naskórka, wykazują „gumowatą” konsystencję i dają się pasywnie w niewielkim stopniu przemieszczać. Są zwykle niebolesne, niekiedy swędzą. U części pacjentów włókniaki mogą z wiekiem ewoluować do form brodawkowatych powodujących dramatyczne deformacje znane z klasycznych opisów choroby. Włókniaki guzowate u 5% pacjentów mogą lokalizować się na przebiegu pni nerwowych stając się powodem powikłań neurologicznych; są wówczas zwykle bolesne (2, 3, 4).
Guzki Lisha są to hamartomata tęczówki; nie są zagrożeniem dla wzroku, stanowią natomiast cenną cechę diagnostyczną. Powinny być oceniane w lampie szczelinowej (2, 3). Włókniaki splotowate mogą obejmować pochewki wielu nerwów i ich odgałęzień.
Duże guzki podskórne osiągające niekiedy rozmiar kilku i więcej cm, rosną szybko w pierwszych latach życia, potem zwykle ulegają stabilizacji. Skóra nad nimi jest zwykle znacznie zmieniona, mogą wywoływać silny ból, świąd i szeroki zakres objawów wynikających z ucisku na nerwy i kości. Mogą one ulegać transformacji złośliwej, chociaż większość opisywanych w NF1 mięsaków powstaje w okolicach niewykazujących typowych dla tej choroby zmian (2).
Glejaki narządu wzrokowego i mózgu oraz tzw. ogniska zwiększonej intensywności sygnału T2 w badaniu MRI występują już w wieku dziecięcym u 15% pacjentów, a glejaki zwykle wykazują strukturę astrocytoma pilocyticum. Mogą być zlokalizowane na całym przebiegu drogi wzrokowej, co wiąże się z pojawianiem się objawów takich jak proptosis, obniżenie ostrości wzroku, ubytki pola widzenia. Stosunkowo częsta jest także ich podwzgórzowa lokalizacja, powodując endokrynopatie, takie jak niedobór hormonu wzrostu (stosowanie lecznicze rh-GH u pacjentów z dysfunkcjami podwgórza w przebiegu NF1 jest nadal przedmiotem dyskusji), czy przedwczesne pokwitanie. Manifestacją niektórych lokalizacji glejaków bywa trudna w leczeniu padaczka.
W przebiegu glejaków nierzadko obserwuje się ich samoistną regresję lub stabilizację; są to jednak zdarzenia nieprzewidywalne a decyzje o podjęciu lub zaniechaniu leczenia należą w takich przypadkach do bardzo trudnych (2).
Znaczny odsetek chorych z NF1 wykazuje dysplazje i deformacje kostne, na których czoło wysuwa się zwykle skolioza w odcinku piersiowym kręgosłupa (6). We własnych badaniach stwierdziliśmy, że zmianom tym z reguły towarzyszy obniżenie masy kostnej.
Ok. 1/3 chorych wykazuje deficyty psychospołeczne; znacznego i średniego stopnia opóźnienie umysłowe dotyczy zazwyczaj jednak mniej niż 1% chorych. U 30-60% pacjentów występują mikropatologie orientacji wzrokowo-przestrzennej, dysleksje, gorsza pamięć krótkoterminowa, gorsze wyniki testów werbalnych w badaniu IQ (1, 2, 4, 7, 8, 9, 10).
Molekularne podłoże NF1
NF1 wykazuje rodowodowe cechy choroby autosomalnej dominującej z penetracją sięgającą 100% i bardzo zmienną ekspresją mutacji genu NF1 (białka neurofibrominy) (2, 9).
Połowa przypadków jest wynikiem nowych mutacji i nie ma charakteru rodzinnego; dzieci takich osób dziedziczą chorobę z typowym ryzykiem 50% (2).
Gen neurofibrominy wykazuje znaczne rozmiary (ponad 350 kpz) i składa się z 60 kodujących białko eksonów. DNA genu NF1 ulega w różnych tkankach odmiennej, charakterystycznej alternatywnej transkrypcji; istnieją przynajmniej cztery różne jego transkrypty. W obrębie genu NF1 opisano u chorych z NF1 wszystkie znane rodzaje mutacji, przytłaczająca ich większość powoduje przedwczesną terminację syntezy białka; nadzieje diagnostyczne budzi zatem test PTT. Lokalizacja mutacji nie wykazuje typowych „hot spots”; zaznaczają się jedynie preferencje lokalizacji w okolicach sekwencji metylowanych i wysoko powtarzalnych.
Obecnie diagnostyka molekularna nie jest stosowana rutynowo w rozpoznawaniu NF1 (2).
Produkt genu NF1 – białko neurofibromina – posiada domenę homologiczną z rodziną białek aktywujących GTP-azę; warunkuje ona jego rolę jako regulatora aktywności onkogenu p21 ras i syntezy niektórych czynników wzrostowych np. z rodziny NGF (11). Na poziomie komórkowym gen NF1 wykazuje także szereg cech typowych dla genów supresorów; opisano m.in. występowanie typowych „dwu trafień” mutacyjnych w nowotworach i neurofibromatach u chorych z NF1. Utrata heterozygotyczności w nerwiakowłókniakach dotyczy zazwyczaj komórek Schwanna (9).
Nowotwory złośliwe a NF1
U chorych z NF1 ze zwiększoną częstością występują nowotwory złośliwe. Są to zwykle mięsaki prążkowanokomórkowe, złośliwe guzy otoczki nn. obwodowych (MPNST – Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumours) i białaczki. Większość zmian OUN to gwiaździaki.
Różnicowanie w MRI łagodnych ognisk T2 zagęszczeń z glejakami wymaga powtarzanych obserwacji ocenianych przez doświadczonego neuroradiologa. MPST są wysoce agresywnymi mięsakami powstałymi zwykle w obszarze włókniaków splotowatych (1, 2, 4).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Friedmann JM. Neurofibromatosis type 1 Gene Clinics, http://www.geneclinics. org/profiles/nf1/details.html
2. Huson SM, Korf B. Phakomatoses In: Emery´s and Rimoin´s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill-Livingstone, London 2002, 3: 3162-202.
3. Riccardi VM. Von Recklinghausen Neurofibromatosis, N Engl J Med 1981, 305: 1617-27.
4. Riccardi VM. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis, 2nd Ed J Hopkins Univ Press, Baltimore 1986.
5. Gutmann DH, Consensus Group. The diagnostic Evaluation and Multidisciplinary Menagement of Neurofibromatosis 1 and Neurofibromatosis 2, J Am Med Ass 1997, 278: 51-7.
6. Goldberg MJ. The Dysmorphic Children - An Orthopedic Perspective: VI. Neurofibromatosis and the Historical Phakomatoses, Raven Press NY, 1987, 225-46.
7. Benjamin CM, et al. NF1: Knowledge, Experience and Reproductive Decisions of affected Patients and Families. J Med Genet 1993, 30: 567-94.
8. Friedmann JM, Birch P, Greene C, NNFF International Database Participants: National Neurofibromatosis Foundation International Database. Am J Med Genet 1993, 45: 88-91.
9. Gusella J. Neurofibromatosis at the Millenium, The National Neurofibromatosis Foundation Millenium Lecture, 2000, http://www.nf.org
10. North K, et al. Specific Learning Disability in Children with Neurofibromatosis type 1: Significance of MRI Abnormalities, Neurology 1994, 44: 878-83.
11. Bernards A. Neurofibromatosis type 1 and Ras - Mediated Signalling: Fitting in the GAP´s, Bioch Bioph Acta 1995, 1242: 43-59.
12. Maris JM, et al. Monosomy 7 Myelodysplastic Syndrome and Other Second Malignant Neoplasms in Children with NF type 1. Cancer 1997, 79: 1438-46.
13. Shannon KM, et al. Monosomy 7 Myeloproliferative Disease in Children with NF Type 1: Epidemiology and Molecular Analyses. Blond 1992, 79: 1311-8.
14. Zajączek S, Peregud-Pogorzelski J, Cybulski C, Lubiński J. Juvenile Onset Chronic Myeloid Laeukemia in a Girl with the Familial Form of NF-1. Clin Genet 1999, 11: 477.
15. Zvulunov A, Barak Y, Metzger A. Juvenile Xanthogranuloma, Neurofibromatosis and Juvenile Chronic Myelogenous Leukemia. Arch Dermatol 1995, 131: 904-8.
16. Brems H, et al. Germline Loss of Function Mutations In SPRED1 Cause Neurofiromatosis 1 Like Phenotype. Nat Genet 2007, 39: 1120-6.
17. Tartaglia M. Gain of Function SOS1 Mutations Cause a Distictive Form of Noonan Syndrome. Nat Genet 2007, 39: 75-9.
18. Griffiths DF, Williams GT, Williams ED. Multiple Endocrine Neoplasia Associated with von Recklinghausen Disease. Br Med J 1983, 287: 1341-3.
19. Ricciardone M, et al. Human MLH1deficiency Predisposes to Hematological Malignancy and NF Type I. Cancer Res 1999, 59: 290-3.
20. Wang Q, et al. Neurofibromatosis and Early Onset of Cancers in hMLH1-Deficient Childrens. Cancer Res 1999, 59: 294-7.
otrzymano: 2008-04-23
zaakceptowano do druku: 2008-07-04

Adres do korespondencji:
*Stanisław Zajączek
Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych,
Zakład Genetyki i Patomorfologii
i Samodzielna Pracownia Cytogenetyki,
Pomorska Akademia Medyczna
ul. Połabska 4, 70-115 Szczecin
tel.: (0-91) 466-15-32
e-mail: blue1945@o2.pl

Postępy Nauk Medycznych 8/2008
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych