Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s2/2013, s. 5-34
*Andrzej Habior1, Marek Hartleb2, Piotr Milkiewicz3, Krzysztof Gutkowski2, Halina Cichoż-Lach4, Tomasz Mach5, Irena Ciećko-Michalska5, Małgorzata Ferenc6, Tomasz Bobiński7, Joanna Raszeja-Wyszomirska3, Andrzej Prystupa8, Włodzimierz Zych1, Ewa Wunsch3, Michał Wasilewicz3 i pozostali członkowie Sekcji Hepatologicznej PTG-E
Rekomendacje Sekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące cholestatycznych chorób wątroby – adaptacja wytycznych europejskich**
Hepatology Group of Polish Society of Gastroenterology recommendations for of cholestatic liver diseases – adaptation of European guidelines
1Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jarosław Reguła
2Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek Hartleb
3Samodzielna Pracownia Hepatologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin
Kierownik Pracowni: prof. dr hab. med. Piotr Milkiewicz
4Klinika Gastroenterologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maria Słomka
5Klinika Gastroenterologii i Chorób Zakaźnych, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Tomasz Mach
6Oddział Gastroenterologii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny, Olsztyn
Ordynator Oddziału: dr med. Tomasz Arłukowicz
7Oddział Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, Wojewódzki Szpital Zespolony, Ostrołęka
Ordynator Oddziału: lek. med. Mirosław Jarema
8Klinika Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1, Lublin
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Mosiewicz
Streszczenie
Celem publikacji jest przybliżenie polskim lekarzom europejskich wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia chorób przebiegających z cholestazą. Wytyczne europejskie przedyskutowano na forum Sekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii pod kątem możliwości ich zastosowania w realiach polskich, a następnie poddano głosowaniu przez członków Sekcji.
W opracowaniu przedstawiono ogólne zasady diagnostyki cholestazy oraz omówiono wytyczne rozpoznawania i leczenia najczęstszych chorób przebiegających z cholestazą – pierwotnej żółciowej marskości wątroby, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, zespołów nakładania, polekowych cholestatycznych uszkodzeń wątroby i zespołów cholestazy występujących u ciężarnych i dzieci. Omówiono również IgG4-zależne stwardniające zapalenie dróg żółciowych – niedawno poznaną i często sprawiającą trudności diagnostyczne jednostkę należącą do spektrum układowej choroby IgG4-zależnej. Po każdym rozdziale przedstawiono komentarz panelistów odnoszący się do rozbieżności w głosowaniu.
Summary
The main purpose of this paper is to acquaint Polish practitioners with current European guidelines on diagnosis and management of cholestatic liver diseases. The European guidelines proposed by EASL experts has been discussed in several aspects by members of Hepatology Section of the Polish Society of Gastroenterology. Panelists, all active in the clinical hepatology, debated on usefulness and possibilities of implementation of these guidelines in Polish realities. As a final point, panelists voted on the level of acceptance of European guidelines for their realization in our country.
The paper presents the general approach to the cholestasis and current recommendations on the diagnosis and treatment of most frequent cholestatic liver diseases such like primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, overlap syndromes, drug-induced cholestatic liver injuries and cholestatic diseases occurring in pregnancy and childhood. A newly recognized IgG4-related sclerosing cholangitis, the condition included into wide spectrum of systemic IgG4-related disease, was also presented. Each section was followed by a brief comment explaining discrepant voting results.
Indeks najczęściej używanych skrótów
AASLD Amerykańskie Towarzystwo Badań nad Wątrobą
AIH autoimmunologiczne zapalenie wątroby
AIP autoimmunologiczne zapalenie trzustki
ALP fosfataza zasadowa
AMA przeciwciała przeciwmitochondrialne
ANA przeciwciała przeciwjądrowe
p-ANCA przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów typu okołojądrowego
ASMA przeciwciała przeciw mięśniówce gładkiej
BRIC łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa
CCA rak gruczołowy przewodów żółciowych
CFALD choroba wątroby związana z włóknieniem torbielowatym (mukowiscydozą)
DILI polekowe uszkodzenie wątroby
ICP wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych
EASL Europejskie Towarzystwo Badań nad Wątrobą
EBM medycyna oparta na faktach
ECPW endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna
EUS endoskopowa ultrasonografia
GGN górna granica normy
GGTP gamma-glutamylotranspeptydaza
GKS glikokortykosteroidy
HCC rak wątrobowokomórkowy
IgG4-SC stwardniające zapalenie dróg żółciowych zależne od IgG4
MR magnetyczny rezonans
MRCP cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego
PBC pierwotna marskość żółciowa wątroby
PET pozytonowa tomografia emisyjna
PFIC postępująca wewnątrzwątrobowa cholestaza rodzinna
PSC pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
TK tomografia komputerowa
UDCA kwas ursodeoksycholowy
USG ultrasonografia
WSTĘP
Cholestaza, którą najprościej definiuje się, jako upośledzenie tworzenia/odpływu żółci z wątroby do dwunastnicy jest objawem składającym się na obraz kliniczny wielu powszechnie spotykanych chorób wątroby lub dróg żółciowych. Cholestaza może też być wiodącym objawem rzadkich chorób i zespołów występujących w określonych populacjach (np. dzieci, kobiety w ciąży, pacjenci po transplantacji wątroby lub szpiku). Chorzy z cholestazą są przede wszystkim pacjentami gastroenterologów, ale nierzadko, szczególnie w pierwszych fazach choroby, spotykają się z nimi zarówno lekarze opieki podstawowej, jak i lekarze innych specjalności pracujący w lecznictwie otwartym i w szpitalach. Z tego powodu rozpowszechnienie aktualnych zasad prawidłowego rozpoznawania oraz racjonalnego leczenia chorób, których wiodącym objawem jest cholestaza, wydaj się ze wszech miar jest uzasadnione.
Rozpoznanie przyczyny cholestazy nie zawsze jest łatwe. Starannie zebrane wywiady, badanie przedmiotowe i podstawowe badania laboratoryjne oraz badanie ultrasonograficzne (USG) w wielu przypadkach pozwalają jedynie na wstępny podział cholestazy – na wewnątrzwątrobową lub zewnątrzwątrobową, co najczęściej jest dalekie od precyzyjnego określenia jednostki chorobowej. W takich przypadkach chory wymaga dalszych badań, których wybór i zakres jest uwarunkowany wieloma czynnikami: koszty, dostępność, rygory administracyjno-organizacyjne, a także kompetencje i temperament zawodowy lekarza. W procesie podejmowania decyzji diagnostycznych i terapeutycznych pomocne jest środowisko ekspertów, ustalających wytyczne lub zalecenia w danej dziedzinie na podstawie najnowszej wiedzy medycznej opartej na dowodach (ang. evidence based medicine – EBM). Lekarze korzystający z takich wytycznych/zaleceń muszą jednak mieć świadomość, że odnoszą się one do warunków idealnych, gdy dostępne są wszystkie metody diagnostyczne i lecznicze, a także, co jest istotne, nie stanowią rozporządzeń nakazujących bezwzględne stosowanie, lecz wyłącznie narzędzie wspomagające codzienną praktykę lekarską.
W 2009 roku największe i najbardziej prestiżowe europejskie towarzystwo hepatologiczne – European Association for the Study of the Liver (EASL) po raz pierwszy opublikowało wytyczne, których celem było wspomaganie postępowania w zakresie rozpoznawania, leczenia i zapobiegania większości cholestatycznych chorób wątroby (1). W tym obszernym i kompleksowym opracowaniu sformułowano ogółem 64 zalecenia, z których większość opatrzono poziomem dowodów, będących podstawą treści zalecenia, a także oceniono jakość rekomendacji na podstawie Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) (2) (tab. 1). Ponadto oceniono siłę proponowanych wytycznych przyznając wartość „1”, gdy na podstawie jakości dowodu zalecenie uznano za kosztowo efektywne i wpływające w istotny sposób na losy pacjenta, lub „2” – gdy korzyści (szczególnie w zakresie kosztów) nie są pewne.
Tabela 1. Poziom i jakość dowodów zastosowane w wytycznych europejskich (1).
Poziom dowodów
I – badania kliniczne z randomizacją
II-1 – kontrolowane badania bez randomizacji
II-2 – badania kohortowe lub kliniczno-kontrolne
II-3 – serie przypadków lub badania bez kontroli
III – opinie ekspertów, epidemiologiczne badania opisowe
Jakość dowodów
A – wysoka jakość; mało prawdopodobne, aby dalsze badania zmieniły jakość dowodu
B – średnia jakość; dalsze badania mogą zmienić jakość dowodu
C – niska jakość; dalsze badania zapewne zmienią jakość dowodu
Pragnąc rozpowszechnić w Polsce obowiązujące od prawie 4 lat wytyczne europejskie, ale jednocześnie mając na uwadze różnice w epidemiologii chorób wątroby, a przede wszystkim różnice w potencjale diagnostycznym i leczniczym między Polską a Europą Zachodnią, zarząd Sekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii (PTG-E) podjął inicjatywę ich analizy pod kątem możliwości zastosowania w warunkach krajowych. Sekcja Hepatologiczna PTG-E jest odpowiednim zespołem do takich analiz i opinii, ponieważ jej członkowie to lekarze różnych specjalności, głównie gastroenterolodzy, zajmujący się chorobami wątroby i pracujący zarówno w ośrodkach klinicznych, jak i regionalnych. Na posiedzeniu Sekcji, które odbyło się wiosną 2012 roku, rekomendacje europejskie z uwzględnieniem poziomu dowodów (I-III), jakości (A-C) i siły (1, 2) były przedyskutowane pod kątem ich aktualizacji i przystawalności do polskich uwarunkowań, a następnie uczestnicy panelu otrzymali czas na wypracowanie indywidualnych opinii, po którym każda z rekomendacji została indywidualnie przegłosowana drogą pocztową. Poziom poparcia każdej rekomendacji europejskiej przez środowisko polskich lekarzy stowarzyszonych w Sekcji Hepatologicznej PTG-E został wyrażony odsetkiem głosów według pięciostopniowej skali (tab. 2). W niniejszym opracowaniu przedstawiono kolejno grupy tematyczne i odnoszące się do nich zalecenia europejskie wraz z wynikiem głosowania, odzwierciedlającym stopień akceptacji przez panel Sekcji wraz z komentarzem dotyczącym zastosowania danego zalecenia w Polsce. W dyskusji panelowej uwzględniono również aktualne wytyczne innych wiodących światowych towarzystw, odnoszące się do chorób przebiegających z cholestazą, jak pierwotna żółciowa marskość wątroby (ang. primary sclerosing cholangitis – PBC) (3), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. primary biliary cirrhosis – PSC) (4) i zespoły nakładania (5). W niniejszym opracowaniu pominięto bardzo rzadkie cholestatyczne zespoły o podłożu genetycznym, natomiast zaleceń dotyczących chorób wieku dziecięcego nie poddano głosowaniu ze względu na brak pediatrów wśród członków Sekcji.
Tabela 2. Skala określająca poziom poparcia wytycznych europejskich towarzystwa EASL przez panel polskich lekarzy – członków Sekcji Hepatologicznej PTG-E.
KategoriaPoziom poparcia
A
B
C
D
E
akceptacja w całości
akceptacja z pewnym zastrzeżeniem
akceptacja z poważnym zastrzeżeniem
odrzucenie z pewnym zastrzeżeniem
odrzucenie w całości
OGÓLNE ZASADY DIAGNOSTYKI CHOLESTATYCZNYCH CHORÓB WĄTROBY
Badanie podmiotowe (wywiad) ma podstawowe znaczenie w rozpoznawaniu przyczyn cholestazy. Występowanie bólu o charakterze kolki żółciowej po błędzie dietetycznym wskazuje na kamicę żółciową. Ból o mniejszym nasileniu może być także objawem alkoholowego lub wirusowego zapalenia wątroby. Dreszcze i gorączka są najczęściej objawem bakteryjnego zapalenia dróg żółciowych. Niektóre choroby cholestatyczne występują w specyficznych okolicznościach, np. wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych ujawnia się pod koniec drugiego lub w trzecim trymestrze ciąży, rodzinna postępująca cholestaza wewnątrzwątrobowa (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC) lub genetyczne zaburzenia syntezy kwasów żółciowych – we wczesnym dzieciństwie (6), niedokrwienne uszkodzenie drzewa żółciowego – w wyniku zakrzepicy tętnicy wątrobowej może wystąpić po przeszczepieniu wątroby, a poinfekcyjne zwężenie przewodu żółciowego wspólnego spotyka się u zakażonych wirusem HIV (7). Cholestaza po zabiegu chirurgicznym na drogach żółciowych może wskazywać na jatrogenne zwężenie przewodów żółciowych. Świąd skóry u kobiety po 40. roku życia, która dodatkowo skarży się na suchość w jamie ustnej, bóle obwodowych stawów lub objawy związane z niedoczynnością tarczycy sugerują pierwotną marskość żółciową wątroby. Potwierdzeniem tego rozpoznania jest obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych (ang. antimitochondrial antibodies – AMA) (1, 3). Wywiady muszą uwzględniać wszystkie leki, preparaty ziołowe i witaminowe, zażywane w ciągu 3-6 miesięcy poprzedzających pierwsze objawy choroby.
Istotą cholestazy są zaburzenia w transporcie żółci, a rzadziej upośledzenie jej wątrobowego wytwarzania. W konsekwencji tych zjawisk rośnie we krwi stężenie wszystkich składników żółci, głównie kwasów żółciowych. Zwiększone stężenie bilirubiny sprzężonej z kwasem glukuronowym („bilirubina bezpośrednia”) może być objawem ostrej cholestazy lub późnym objawem przewlekłej cholestazy, jednak stężenie bilirubiny w surowicy krwi nie jest wartościowym wskaźnikiem w rozpoznawaniu i różnicowaniu cholestazy (może być zwiększone w chorobach miąższowych wątroby). Stężenie kwasów żółciowych nie jest rutynowo wykorzystywane w diagnostyce, natomiast powszechnie wykonywane laboratoryjne wskaźniki cholestazy to aktywność w surowicy krwi fosfatazy zasadowej (ang. alkaline phosphatase – ALP) i gamma-glumatylotranspeptydazy (GGTP). Należy jednak pamiętać, że ALP i GGTP nie są enzymami swoistymi dla cholestazy, zwłaszcza w przypadku ich izolowanego wzrostu aktywności. Izolowany wzrost aktywności GGTP można czasem obserwować w PSC, zwłaszcza u młodzieży (8). Jednak zwiększona aktywność GGTP bez równoczesnego wzrostu ALP nie jest najczęściej wyrazem cholestazy, lecz skutkiem egzogennej lub endogennej stymulacji mikrosomalnej formy tego enzymu, np. przez alkohol, leki, stres oksydacyjny lub kwasy tłuszczowe. Z kolei izolowany wzrost aktywności ALP może być obserwowany w rzadkich chorobach cholestatycznych wątroby uwarunkowanych genetycznie, takich jak PFIC typu 1 i 2 (6). Jest on jednak najczęściej objawem pobudzenia osteoblastów (wzrost kości u dzieci i młodzieży, nadczynność tarczycy, przerzuty raka do kości, zaawansowana osteoporoza, stan po rozległych złamaniach kości, choroba Pageta).
Wartości enzymów cholestatycznych, które nakazują rozpoczęcie diagnostyki, nie są znane. Najczęściej wskazuje się na 1,5-krotny wzrost aktywności ALP i 3-krotny wzrost aktywności GGTP (1). W diagnostyce różnicowej istotne jest odróżnienie cholestatycznego od miąższowego uszkodzenia wątroby. W rozwiązaniu tego problemu pomocne może być obliczenie ilorazu ALT/ALP, który zwykle nie przekracza wartości 2 w cholestatycznych chorobach wątroby. Utrzymywanie się podwyższonych aktywności ALP i GGTP przez ponad 6 miesięcy jest równoznaczne z rozpoznaniem przewlekłej cholestazy (1).
Ze względów praktycznych cholestazę dzieli się na wewnątrz- i zewnątrzwątrobową. Poszerzenie dróg żółciowych w badaniu USG sygnalizuje cholestazą zewnątrzwątrobową. Jednak u niektórych osób bez obecności przeszkody w odpływie żółci przewód żółciowy wspólny może być poszerzony (> 9 mm), co zdarza się szczególnie często po cholecystektomii (9). Przykładem choroby odpowiedzialnej za współwystępowanie cholestazy wewnątrz- i zewnątrzwątrobowej jest PSC (4).
Zewnątrzwątrobowa cholestaza jest spowodowana chorobą upośledzającą przepływ żółci w pozawątrobowych drogach żółciowych. Przyczynami takiej cholestazy są kamica przewodowa lub zwężenia nowotworowe i nienowotworowe dróg żółciowych. Z kolei przyczyny wewnątrzwątrobowej cholestazy tkwią na poziomie małych przewodów żółciowych, niemożliwych do uwidocznienia w badaniach obrazujących lub na poziomie hepatocytów. Choroby odpowiedzialne za cholestazę wewnątrz- i zewnątrzwątrobową u dorosłych i dzieci przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Przyczyny cholestazy wewnątrz- i zewnątrzwątrobowej u dorosłych i dzieci.
Cholestaza komórkowa
Posocznica, endotoksemia, infekcje bakteryjne lub wirusowe
Leki
Ostre wirusowe zapalenie wątroby (np. HAV, HBV, CMV)
Całkowite odżywianie parenteralne
Choroby nowotworowe naciekające miąższ wątroby (np. białaczka, chłoniak, rak przerzutowy)
Choroby nienowotworowe naciekające miąższ wątroby (np. amyloiodoza, glikogenoza i inne choroby spichrzeniowe, sarkoidoza i inne choroby ziarniniakowe)
Zespoły paraneoplastyczne (np. rak jasnokomórkowy nerki, choroba Hodgkina)
Stłuszczeniowe zapalenie wątroby; alkoholowe i niealkoholowe
Choroby naczyniowe (zespół Budda-Chiariego, zespół niedrożności naczyń zatokowych, niewydolność prawokomorowa serca, zaciskające zapalenie osierdzia)
Marskość wątroby
Zaburzenia genetyczne (np. BRIC, PFIC, niedobór ABCB4, cholestaza ciężarnych, protoporfiria erytropoetyczna)
Zaburzenia rozwojowe dróg żółciowych (np. wrodzone włóknienie wątroby)
Zespół Allagille’a (mutacja Jagged 1); postać syndromatyczna i niesyndromatyczna
Idiopatyczne noworodkowe zapalenie wątroby
Mukowiscydoza
Choroby metaboliczne (np. galaktozemia, tyrozynemia)
Niedobór osoczowy alfa1-antytrypsyny
Cholestaza komórkowo-przewodowa
Pierwotna marskość żółciowa (PBC)
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC)
Zespoły nakładania PBC i PSC na autoimmunologiczne zapalenie wątroby
IgG4 zależne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
Idiopatyczna duktopenia dorosłych
Zaburzenia rozwojowe przewodów żółciowych (np. zespół i choroba Caroliego, kompleksy von Meyenburga)
Guzkowy przerost regeneracyjny
Mukowiscydoza
Cholangiopatia polekowa
Ostra i przewlekła reakcja odrzucania przeszczepu po transplantacji wątroby
Choroba graft vs host
Niedokrwienne uszkodzenie przewodów żółciowych (np. guzkowe zapalenie tętnic, kolagenozy, zespół Churga-Strauss, wstrząs septyczny, krioglobulinemia, przełomy hemolityczne, floksurydyna, choroba Rendu-Oslera-Webera z wątrobowymi przetokami tętniczo-żylnymi)
Cholestatyczne włókniejące zapalenie wątroby typu C (po transplantacji wątroby)
Cholestaza przewodowa (patologia zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych)
Kamica przewodowa
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
Rak dróg żółciowych
Inne nowotwory złośliwe (rak głowy trzustki, rak pęcherzyka żółciowego, rak brodawki Vatera)
Zespół Mirizzi
IgG4 zależne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
Włókniejące infekcyjne zapalenie dróg żółciowych (np. w przebiegu AIDS)
Polipowatość dróg żółciowych
Wrodzona torbiel przewodu żółciowego wspólnego
Przewlekłe zapalenie trzustki
Popromienne uszkodzenie przewodu żółciowego wspólnego
Włóknienie zaotrzewnowe
Szkoda pooperacyjna
Zakrzep lub zwężenie tętnicy wątrobowej (po transplantacji wątroby)
Wstrząs septyczny, stan po rozległym oparzeniu skóry
BRIC – łagodna nawracająca wewnątrzwątrobowa cholestaza; PFIC – postępująca rodzinna wewnątrzwątrobowa cholestaza
Badaniami obrazującymi przewody żółciowe są USG, cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance cholangiopancreatography – MRCP), endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ECPW) i endoskopowa ultrasonografia (ang. endoscopic ultrasonography – EUS). Przezskórna przezwątrobowa cholangiografia (ang. ercutaneous transhepatic cholangiography – PTC) utraciła znaczenie diagnostyczne ze względu na inwazyjny charakter.
USG powinno być pierwszym badaniem wykonywanym u chorego z cholestazą. Badanie to może ujawnić poszerzone drogi żółciowe, jednak rzadko dostarcza precyzyjnej informacji o miejscu, rozległości bądź przyczynie obturacji przewodów żółciowych. Zaletami USG są dostępność, niska cena, nieinwazyjność, możliwość powtórzeń i wykonania przyłóżkowego. Z kolei wady tego badania to: nadmierna zależność oceny od badającego, mała wydolność w ocenie dystalnego odcinka przewodu żółciowego wspólnego i głowy trzustki oraz niska czułość w wykrywaniu niektórych patologii dróg żółciowych, np. pogrubienia ścian przewodów żółciowych w PSC lub cholangiopatii IgG4 (10).
Kolejnym obrazującym badaniem zalecanym u chorych z zewnątrzwątrobową cholestazą jest MRCP. Badania tego nie można wykonać u pacjentów z rozrusznikiem serca lub neurostymulatorem słuchowym, jak również posiadających sztuczną zastawkę serca, metaliczny implant ortopedyczny, kostne stabilizatory, druty i śruby lub klipsy naczyniowe. MRCP posiada podobną czułość diagnostyczną do ECPW, jednak to ostatnie badanie wiąże się z ryzykiem powikłań, np. ostrego zapalenia trzustki (3-5% przypadków) oraz bakteryjnego zapalenia dróg żółciowych (ok. 1% przypadków) (11). W razie wykonywania sfinkterotomii klinicznie istotne krwawienie z linii cięcia na brodawce Vatera pojawia się u około 2% pacjentów. Śmiertelność związaną z zastosowaniem tego badania szacuje się na 0,4% (11). ECPW może być jednak badaniem pierwszego wyboru w sytuacji, gdy rozpoznanie kliniczne jest pewne, a choroba wymaga interwencji endoskopowej. W wykrywaniu kamicy przewodowej oraz zwężeń dystalnego odcinka przewodu żółciowego wspólnego EUS jest badaniem równoważnym z MRCP.
Biopsja wątroby to badanie, które wykonuje się u chorych z wewnątrzwątrobową cholestazą, z niemożliwym do ustalenia na podstawie badań nieinwazyjnych rozpoznaniem. W celu właściwej oceny małych przewodów żółciowych wymaga się obecności w bioptacie przynajmniej 10 przestrzeni wrotnych (1).
Zalecenia – ogólna diagnostyka cholestatycznych chorób wątroby
W diagnostyce cholestazy konieczne jest:
1. Dokładne zebranie wywiadu (III/C1).
A – 100%, B – 0%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
2. Wykonanie badania ultrasonograficznego jamy brzusznej jako pierwszej nieinwazyjnej procedury pozwalającej odróżnić cholestazę wewnątrz- od zewnątrzwątrobowej (III/C1).
A – 100%, B – 0%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
3. Badanie AMA – niezbędne u dorosłych chorych (zwłaszcza kobiet) z przewlekłą wewnątrzwątrobową cholestazą (III/C1).
A – 100%, B – 0%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
4. MRCP – kolejna procedura diagnostyczna u chorych z cholestazą o niewyjaśnionej etiologii (III/C1).
A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
5. EUS jest metodą alternatywną dla MRCP w ocenie dystalnego odcinka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (II-2/B1).
A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
Kolejne dwa zalecenia EASL dotyczące ogólnej diagnostyki cholestazy (1) nie były poddane głosowaniu, ponieważ już w czasie wspólnej dyskusji członkowie Sekcji uznali jednogłośnie, że należy je rekomendować w kraju.
6. ECPW powinna być zarezerwowana dla wybranych przypadków, szczególnie takich, w których cel diagnostyczny będzie połączony z zabiegiem leczniczym (odsetek powikłań po ECPW znacznie przewyższa ryzyko powikłań po MRCP i EUS) (II-2/A1).
7. Biopsję wątroby należy rozważać u wszystkich chorych z cholestazą wewnątrzwątrobową i nieobecnymi AMA (III/C1).
W czasie dyskusji nie rozważano rekomendowania zalecenia nr 8 EASL dotyczącego genotypowania ABCB4 w niejasnych przypadkach cholestazy, ze względu na wysokie koszty i ograniczoną dostępność tego badania molekularnego (1).
Panel członków Sekcji Hepatologicznej PTG-E prawie jednogłośnie uznał, że zalecenia europejskie dotyczące wstępnej diagnostyki cholestazy sformułowane przez ekspertów EASL (1) mogą i powinny być stosowane w Polsce, chociaż są oparte na dowodach o niskiej jakości. W dyskusji zwrócono uwagę na niewystarczającą wydolność metod obrazujących w ocenie wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. W MRCP przeszkodą mogą być względy techniczne wynikające z używania aparatów, w których artefakty oddechowe obniżają jakość obrazowania przewodów żółciowych. W ECPW przeszkodą w obrazowaniu wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych jest unikanie podawania kontrastu pod wysokim ciśnieniem (ryzyko infekcji bakteryjnej dróg żółciowych i bakteriemii). Wyrażono uzasadnioną obawę, że w Polsce z powodu ograniczonego dostępu do nowej generacji skanerów rezonansu magnetycznego łatwo usprawiedliwia się wykonywanie diagnostycznego ECPW. Zwrócono też uwagę, że u chorych podejrzanych o raka brodawki Vatera lub przewodów żółciowych zbyt często wykonuje się mało przydatną diagnostycznie w tych chorobach tomografię komputerową (TK). Mała wydolność TK w obrazowaniu raka przewodów żółciowych wynika z faktu, że nowotwór ten najczęściej występuje w przywnękowym odcinku przewodu żółciowego wątrobowego, szerząc się wzdłuż dróg żółciowych bez ekspansywnego wzrostu.
Uczestnicy panelu zwrócili uwagę, że w Polsce stosuje się różne metody laboratoryjne oznaczania wskaźnikowych enzymów wątrobowych. Może się zdarzyć (dotyczy to szczególnie ALP), że ten sam wynik jest prawidłowy w jednym laboratorium, natomiast przekracza 2-3 razy GGN innego laboratorium. W kartach informacyjnych polskich szpitali bardzo często podaje się wyniki ALP i innych enzymów bez wskazania wartości referencyjnych przyjętych w danym laboratorium. W celu uniknięcia nieporozumień zaleca się zmianę tej praktyki lub podawanie wyników w formie wielokrotności wzrostu aktywności enzymatycznej ponad GGN.
PIERWOTNA ŻÓŁCIOWA MARSKOŚĆ WĄTROBY
Pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) to przewlekła cholestatyczna choroba autoimmunologiczna, której istotą jest postępujące niszczenie małych przewodów żółciowych. PBC ma nieprzewidywalny przebieg kliniczny, który jednak u większości chorych prowadzi do zaawansowanego włóknienia i marskości wątroby. Nadużywanie alkoholu i palenie papierosów mogą przyspieszać ten proces (12). Choroba występuje zdecydowanie częściej u kobiet. Jedynie 7-11% chorych z PBC, to mężczyźni, u których, jak wskazują ostatnie badania, istnieje większe niż u kobiet ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego i wystąpienia klinicznie istotnego nadciśnienia wrotnego z krwawiącymi żylakami przełyku (13). Częstość występowania PBC wykazuje duże różnice regionalne, jednak na ogół wszędzie zauważalna jest tendencja wzrostowa. W krajach zachodnich zachorowalność na PBC wynosi 0,33-5,8/100,000 mieszkańców na rok, a częstość występowania 1,91-40,2/100,000 mieszkańców na rok (14). Z PBC mogą współwystępować inne choroby o genezie autoimmunologicznej: autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zespół Sjögrena, choroba trzewna, łuszczyca, choroba reumatoidalna, bielactwo, toczeń układowy, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zespół antyfosfolipidowy, sklerodermia, zespół CREST, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, sarkoidoza, twardzina układowa lub zapalenie tętnicy skroniowej (15).
Rozpoznanie
Najczęstszymi przyczynami zgłaszania się pacjentów do lekarza jest przewlekłe zmęczenie (niezależnie od czasu przeznaczonego na sen) i/lub świąd skóry. Rzadziej pierwszym objawem choroby jest żółtaczka lub objawy zaawansowanej marskości wątroby (wodobrzusze, krwawiące żylaki, encefalopatia). Należy jednak pamiętać, że PBC przez kilka lat może nie powodować żadnych dolegliwości. Podstawą rozpoznania PBC jest współistnienie nieprawidłowości laboratoryjnych wskazujących na cholestazę (zwiększona aktywność ALP przez okres przynajmniej 6 miesięcy) z obecnością we krwi AMA w mianie > 1:40 (16). U części chorych z AMA i prawidłową aktywnością ALP po kilku latach może rozwinąć się pełnoobjawowa PBC. Swoistość diagnostyczna przeciwciał AMA jest bardzo wysoka, przekracza 95%. Potwierdzenie rozpoznania stanowi obraz histopatologiczny wątroby, ujawniający niszczenie międzyzrazikowych przewodów żółciowych. Jeśli obok cech uszkodzenia przewodzików żółciowych w badaniu mikroskopowym stwierdza się ziarniniaki, to taki obraz można uznać za patognomoniczny dla PBC (1).
Badania laboratoryjne
Charakterystyczną cechą PBC jest zwiększona aktywność ALP i GGTP. W chorobie tej zwiększa się także aktywność aminotransferaz, jednak ich wzrost jest umiarkowany i nie posiada znaczenia diagnostycznego. Wysoka wartość aktywności aminotransferaz sugeruje współistnienie autoimmunologicznego zapalenia wątroby (ang. autoimmune hepatitis – AIH), co określa się zespołem nakładania PBC/AIH. Stężenie surowicze cholesterolu jest zwykle podwyższone, podobnie jak w innych chorobach cholestatycznych. Uważa się, że hipercholesterolemia u chorych z PBC nie wiąże się z istotnie zwiększonym ryzykiem miażdżycy naczyniowej. Inną cechą laboratoryjną PBC jest podwyższone stężenie w surowicy immunoglobuliny klasy M (IgM). Najważniejszym immunoserologicznym markerem tej choroby są przeciwciała AMA, które wykrywa się u ponad 90% chorych. Są one oznaczane metodą immunofluorescencji pośredniej lub metodą immunoenzymatyczną. Swoistość diagnostyczna AMA, a szczególnie AMA typu 2 jest bardzo wysoka, jednak ostatnio zwrócono uwagę, że przeciwciała te występują u około 1 chorych na uogólnioną twardzinę (17). U około 30% chorych na PBC pojawiają się we krwi niewysokie miana nieswoistych przeciwciał przeciwjądrowych (ang. antinuclear antibody – ANA), którym nie przypisuje się znaczenia diagnostycznego. Poza AMA swoistymi przeciwciałami dla PBC są przeciwciała przeciwjądrowe skierowane przeciw nukleoporynie p62, przeciw glikoproteinie błonowej gp210 oraz przeciwciała anty-Sp100. W badaniu immunofluorescencyjnym przeciwciała anty-Sp100 są źródłem świecenia plamkowego w obrębie jąder, a przeciwciała anty-gp210 świecenia okołojądrowego. Występują one tylko u 35-45% chorych na PBC, lecz ich swoistość ocenia się na ponad 95%. Przeciwciała te mają znaczenie diagnostyczne u chorych z PBC z niewykrywalnymi AMA.
Badanie histopatologiczne wątroby
Typową dla PBC zmianą histopatologiczną jest różnego stopnia uszkodzenie przewodów żółciowych z towarzyszącym stanem zapalnym i włóknieniem przestrzeni wrotnych (18). Proces zapalny wykracza czasem poza przestrzenie wrotne, przenikając przez płytkę graniczną w głąb płacików wątrobowych (perihepatitis). Konsekwencją niedrożności przewodów żółciowych jest proliferacja przewodzikowa obecna na granicy przestrzeni wrotnych i zrazików wątrobowych. Jak wspomniano wyżej, patognomiczną cechę PBC stanowią ziarniniaki zamykające światło przewodów żółciowych, jednak są one rzadko znajdowane w pojedynczym bioptacie. PBC jest chorobą o niejednorodnej dystrybucji zmian w miąższu wątroby. W jednym, dużym bioptacie wątrobowym mogą współistnieć cechy wszystkich 4 stadiów histopatologicznych PBC. Zaawansowanie choroby określa najwyższe zaobserwowane jej stadium.
Badania obrazujące
We wczesnych stadiach PBC obraz ultrasonograficzny wątroby jest prawidłowy. W późnych stadiach zarówno USG, jak i TK oraz rezonans magnetyczny (ang. magnetic resonance – MR) mogą wskazywać na przebudowę marską wątroby oraz ujawniać pośrednie cechy nadciśnienia wrotnego. Badania te nie są w stanie uwidocznić uszkodzenia małych przewodów żółciowych.
Zalecenia – rozpoznanie PBC
1. Rozpoznanie PBC można postawić u chorych dorosłych ze wzrostem aktywności fosfatazy zasadowej i obecnością AMA i/lub AMA typu 2 w mianie ≥ 1:40. U takich chorych biopsja wątroby nie jest konieczna do rozpoznania PBC, jednak jej wykonanie pozwala ocenić aktywność choroby i zaawansowanie włóknienia (III/A1).
A – 50%, B – 50%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
2. Biopsja jest badaniem niezbędnym do rozpoznania PBC u chorych bez AMA. Jest ona badaniem użytecznym u chorych z nieproporcjonalnie wysoką aktywnością aminotransferaz i/lub zwiększonym stężeniem immunoglobulin klasy G (IgG) w celu potwierdzenia bądź wykluczenia chorób dodatkowych lub alternatywnych (III/C1).
A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
3. U pacjentów z AMA i prawidłowymi laboratoryjnymi testami wątrobowymi należy kontrolować biochemiczne wskaźniki cholestazy, nie rzadziej niż raz na rok (III/C2).
A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
Uczestnicy panelu uznali, że wytyczne europejskie odnośnie do rozpoznawania PBC powinny być w całości przyjęte do stosowania przez lekarzy w Polsce. Nie było jednomyślności jedynie w punkcie mówiącym o konieczności biopsji wątroby. Większość panelistów uznała, zgodnie z wytycznymi AASLD (3), że biopsję wątroby należy wykonać w każdym przypadku podejrzenia PBC (nawet z obecnymi AMA), jeśli nie ma przeciwwskazań do tego zabiegu. Badanie histopatologiczne może potwierdzać bądź wykluczać obecność chorób dodatkowych (np. stłuszczenia) lub alternatywnych (np. sarkoidozy), bądź też ujawnić obecność zespołu nakładania w przypadkach niejednoznacznej konstelacji badań laboratoryjnych.
Uczestnicy panelu zwrócili uwagę na wzrastającą rolę ultrasonograficznej elastografii w ocenie zaawansowania włóknienia wątroby. Elastografia wydaje się dobrym badaniem (lepszym od testów serologicznych) w dynamicznej ocenie zaawansowania włóknienia wątrobowego (19), jednak potrzebne są dalsze próby oceniające jej przydatność kliniczną. uczestnicy dyskusji panelowej wiążą nadzieję z rozwojem nieinwazyjnych metod oceny włóknienia wątrobowego, zwracając uwagę, że PBC nie stwarza znanych ograniczeń metodologicznych dla elastografii. Jednocześnie stwierdzili, że jest zbyt wcześnie na rekomendowanie tej metody jako równoważnej biopsji w ocenie stopnia włóknienia wątroby u chorych na PBC, również ze względu na wysokie koszty aparatury.
Leczenie
Leczenie farmakologiczne
Wyniki licznych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych wykazały, że kwas ursodeoksycholowy (UDCA) w dawce dobowej 13-15 mg/kg spowalnia postęp PBC i zwiększa czas do przeszczepienia wątroby, pod warunkiem włączenia leku we wczesnym stadium choroby (20). Przeprowadzone badania nie pozwalają jednak na jednoznaczne stwierdzenie, że UDCA zwiększa przeżywalność chorych na PBC. Potencjalnymi przyczynami braku takich dowodów są niewystarczająca liczba osób biorących udział w badaniach, stosowanie zbyt małych dawek UDCA w niektórych badaniach, a przede wszystkim zbyt krótki okres obserwacji chorych. Udokumentowanie wpływu UDCA na czas przeżycia jest szczególnie trudny u chorych z mało zaawansowaną PBC (stadia histopatologiczne 1 lub 2 ze stężeniem bilirubiny < 1,4 mg/dl).
UDCA jest w powszechnej opinii lekiem pierwszego wyboru u chorych z PBC. Lek ten ma korzystny wpływ na aktywności ALP i GGTP oraz stężenie cholesterolu i IgM. Ponadto może wywierać korzystny wpływ na obraz histopatologiczny wątroby. Natomiast nie ma dowodów, aby UDCA miał korzystny wpływ na świąd skóry i ogólne osłabienie (20).
Nie ma obecnie zgodnej opinii w kwestii oceny odpowiedzi na leczenie UDCA. Znalazło to wyraz w wytycznych europejskich, w których eksperci traktują równorzędnie tzw. „kryteria paryskie” i „kryteria barcelońskie”, pozostawiając wybór lekarzowi (1). Nie ustalono dotychczas sposobu leczenia pacjentów niespełniających kryteriów pełnej odpowiedzi na UDCA.
W leczeniu PBC próbowano stosować wiele innych leków (tab. 4), z których największe zainteresowanie wzbudzały glikokortykosteroidy (GKS), co wynikało z dawno zaproponowanej i aktualnej do dziś hipotezy o autoimmunologicznym patomechanizmie choroby. Klasyczne GKS poprawiają wyniki badań laboratoryjnych u chorych na PBC, jednak główną przeszkodą w ich stosowaniu jest niekorzystny wpływ na mineralizację kości (21). W badaniu porównawczym skojarzone leczenie UDCA z małą dawką prednizolonu (10 mg dziennie) miało po 9 miesiącach korzystniejszy wpływ na parametry histopatologiczne wczesnej postaci PBC niż leczenie samym UDCA (22). Podobne efekty wywołują GKS nowej generacji (np. budezonid), które nie przedostają się z wątroby do krążenia systemowego. Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest marskość wątroby, która pozwala na przenikanie leku do krążenia systemowego przez kolaterale wrotno-układowe. Ze względu na fakt, że powinowactwo budezonidu do receptora kortykosteroidowego jest wielokrotnie większe niż klasycznych GKS, to w marskości należy spodziewać się spotęgowanych efektów układowego działania budezonidu. U chorych z marskością wątroby należy również liczyć się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakrzepicy żyły wrotnej podczas stosowania budezonidu (23). Na razie nie ma badań oceniających wpływ wieloletniego stosowania UDCA z budezonidem na czas przeżycia lub możliwość odroczenia transplantacji wątroby u chorych z PBC. W tabeli 4 przedstawiono leki najczęściej stosowane w PBC, które jednak z powodu niewystarczająco udokumentowanej skuteczności albo z powodu przewagi efektów niepożądanych nad korzystnymi nie znalazły miejsca w aktualnie obowiązujących zaleceniach europejskich i amerykańskich (1, 3).
Tabela 4. Leki stosowane w PBC (poza UDCA), które nie znalazły miejsca w aktualnie obowiązujących zaleceniach europejskich (EASL) ani amerykańskich (AASLD) (1, 3).
Leki immunosupresyjne
Glikokortykosteroidy
Azatiopryna
Cyklosporyna A
Metotreksat
Chlorambucil
Mykofenolan mofetylu
Leki hamujące włóknienie wątroby
Kolchicyna
D-Penicylamina
Inne
Talidomid
Sylimaryna
Atorwastatyna
Sulindak
Fenofibrat
Tamoksyfen
Zidovudina
Lamiwudyna
Przeszczepianie wątroby
Przeszczepianie wątroby zdecydowanie poprawiło przeżycie chorych z zaawansowaną PBC. Wskazania do transplantacji w PBC są podobne do wskazań u chorych z marskością wątroby o innej etiologii. Są nimi objawy niewydolności wątroby i/lub powikłania marskości niekorzystnie zmieniające wskaźniki jednorocznej przeżywalności (oporne wodobrzusze, zespół wątrobowo-nerkowy, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, encefalopatia, nawrotowe krwawienia z żylaków przełyku/żołądka). Wzrost stężenia bilirubiny i utrzymywanie się na poziomie około 6 mg/dl (103 μmol/l) oraz > 6 punktów w skali Mayo lub > 12 punktów w skali MELD należy traktować jako sygnał do rozpoczęcia procedury kwalifikacyjnej do przeszczepienia wątroby. Wyniki leczenia transplantacyjnego u chorych z PBC są dobre; pierwszy rok przeżywa ponad 90%, a 5 lat 80-85% chorych. Wyniki transplantacji wątroby z powodu PBC przeprowadzone w polskich ośrodkach nie odbiegają od wyników europejskich (24). Nawroty PBC występują rzadko (poniżej 20%), mimo że u większości chorych utrzymują się AMA (25). Nawrót choroby jest bardzo rzadko przyczyną retransplantacji wątroby.
Zalecenia – leczenie PBC
1. Pacjenci z PBC (także z bezobjawową postacią choroby) powinni być leczeni UDCA w dawce 13-15 mg/kg/d (I/A1). Leczenie należy kontynuować bezterminowo (II-2/B1).
A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
2. Korzystny długoterminowy efekt stosowania UDCA występuje u pacjentów we wczesnym stadium choroby oraz tych z pełną odpowiedzią biochemiczną na lek ocenioną po roku terapii (II-2/B1). Pełna odpowiedź na UDCA jest definiowana jako: stężenie bilirubiny ≤ 1 mg/dl (17 μmol/l), aktywność ALP ≤ 3 x GGN i AST ≤ 2 x GGN (kryteria paryskie) lub jako: normalizacja bądź obniżenie o przynajmniej 40% aktywności ALP (kryteria barcelońskie) (II-2/B1).
A – 80%, B – 20%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
3. Nie ma konsensusu na temat sposobu leczenia chorych z suboptymalną odpowiedzią biochemiczną na leczenie UDCA. Jedną z sugerowanych możliwości u chorych bez marskości wątroby jest połączenie UDCA z budezonidem w dawce 6-9 mg/dobę (III/C2).
A – 80%, B – 10%, C – 10%, D – 0%, E – 0%
4. Przeszczepienie wątroby należy rozważać u chorych z zaawansowaną chorobą, na co wskazywać może stężenie bilirubiny powyżej 6 mg/dl (103 μmol/l). Wskazaniem jest również niewyrównana marskość wątroby z przewidywanym zgonem w ciągu roku z powodu opornego na leczenie wodobrzusza, spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej, nawrotowego krwawienia z żylaków przełyku, encefalopatii lub raka wątrobowokomórkowego (II-2/A1).
A – 70%, B – 30%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
Uczestnicy dyskusji panelowej podzielali pogląd prezentowany w wytycznych europejskich (1), a także w opublikowanych w tym samym czasie zaleceniach amerykańskich (3), że badania kliniczne trwające do 2 lat są stanowczo zbyt krótkim okresem dla oceny przeżywalności w chorobie, której historia naturalna w warunkach braku jakiejkolwiek interwencji zajmuje 10-20 lat.
Zwrócono również uwagę na właściwe dawkowanie UDCA przypominając, że osoba ważąca 85 kg powinna otrzymać około 1250 mg UDCA (5 tabletek à 250 mg na dobę). W związku z tym przyjęto z zadowoleniem pojawienie się na rynku krajowym wygodniejszych w stosowaniu, łamliwych tabletek zawierających 500 mg UDCA. W Polsce UDCA jest dostępny wyłącznie za pełną odpłatnością, a nie jest to lek tani. Jedna 250-miligramowa tabletka kosztuje około 1,5 zł. Uczestnicy dyskusji panelowej wyrażają zdziwienie, że UDCA nie znajduje się na liście refundacyjnej Narodowego Funduszu Zdrowia z przeznaczeniem dla chorych z rozpoznaną PBC.
Uczestnicy panelu proponują wprowadzić do polskich zaleceń konieczność nadzoru w kierunku raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) u chorych z zaawansowana postacią PBC. Na podstawie opublikowanych w 2012 roku wspólne wytyczne EASL i Europejskiej Organizacji do spraw Badań i Leczenia Nowotworów (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC) u chorych z zaawansowaną postacią PBC (stadium 3 i 4), podobnie jak w marskości o innej etiologii, należy prowadzić nadzór onkologiczny wykonując co 6 miesięcy USG wątroby (26).
ZESPÓŁ NAKŁADANIA PIERWOTNEJ ŻÓŁCIOWEJ MARSKOŚCI NA AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE WĄTROBY (PBC/AIH)
Stan, w którym obraz kliniczny, charakterystyka immunologiczno-biochemiczna i obraz histopatologiczny wątroby równocześnie spełniają kryteria rozpoznania pierwotnej żółciowej marskości wątroby (PBC) i autoimmunologicznego zapalenia wątroby (AIH) nosi nazwę zespołu nakładania PBC/AIH (5). Szacuje się, że taki zespół występuje u 7-14% chorych z PBC. Najczęściej PBC i AIH występują równoczasowo, ale zdarza się, że pełny obraz AIH pojawia się po pewnym okresie od rozpoznania klasycznej postaci PBC lub odwrotnie.
Patogeneza
Patogeneza zespołu nakładania PBC/AIH nie jest jasna. Wśród różnych hipotez najczęściej wymienia się przypadkowe wystąpienie u jednej osoby dwóch niezależnych chorób, lecz alternatywnie zwraca się uwagę na możliwość zróżnicowanego tła genetycznego, determinującego wystąpienie obu patologii wątrobowych lub na hipotezę wystąpienia „środkowej fazy” w spektrum dwóch chorób autoimmunologicznych (1).
Rozpoznanie
Rozpoznanie zespołu nakładania PBC/AIH nie jest łatwe. Z definicji, konieczne jest wykazanie jednoczasowego występowania dwóch chorób, których kryteria diagnostyczne przedstawiono w tabelach 5 i 6 (1). Często, wbrew oczywistym przesłankom kliniczno-laboratoryjnym, rozpoznanie AIH oparte na umownych systemach punktowych może być niepewne, ponieważ obecność parametrów typowych dla cholestatycznej choroby wątroby, jaką jest PBC, fałszywie zaniża końcowy wynik punktacji.
Tabela 5. Kryteria rozpoznawania zespołu nakładania PBC/AIH.
Kryteria rozpoznania PBC
1. ALP > 2 x GGN lub GGTP > 5 x GGN
2. AMA ≥ 1:40
3. Niszczenie przewodzików żółciowych w badaniu histologicznym
Kryteria rozpoznania AIH
1. ALT > 5 x GGN
2. IgG > 2 x GGN albo obecne ASMA
3. Nacieki z limfocytów i martwica kęsowa w badaniu histologicznym
ALP – fosfataza zasadowa, GGN – górna granica normy, GGTP – gamma glutamylo-transpeptydaza, AMA – przeciwciała przeciwmitochondrialne, ASMA – przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, PBC – pierwotna żółciowa marskość wątroby, AIH – autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Tabela 6. Uproszczone kryteria diagnostyczne autoimmunologicznego zapalenia wątroby (AIH) według International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG).
ParametrWartośćPunkty
ANA lub ASMA> 1: 40
> 1: 80
1
2
albo LKM> 1: 402
albo SLAobecne2
IgG> GGN
Więcej niż 10% powyżej GGN
1
2
Badanie
histologiczne
Odpowiada AIH
Typowe dla AIH
1
2
Wirusy
hepatotropowe
Wynik badania negatywny2
AIH – autoimmunologiczne zapalenie wątroby; ANA – autoprzeciwciała przeciw jądrowe; ASMA – autoprzeciwciała przeciw mięśniom gładkim; SLA – przeciwciała przeciw rozpuszczalnemu antygenowi wątrobowemu; LKM – przeciwciała przeciw mikrosomalnym antygenom wątrobowo-nerkowym; GGN – górna granica normy
Leczenie
Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie leczenia zespołu nakładania PBC/AIH. Proponowane postępowanie oparte jest na niskiej jakości dowodach bez badań z randomizacją (III/C2) (1). Obecnie zaleca się rozpoczęcie leczenia od skojarzenia GKS z UDCA, jednak rekomendacja ta opiera się na danych pochodzących z badań klinicznych obejmujących mało liczne grupy chorych. Brak zmniejszenia aktywności aminotransferaz i ALP obliguje do odstawienia GKS i kontynuowania monoterapii UDCA w dawce 13-15 mg/kg/dobę. Drugą opcją terapeutyczną jest rozpoczęcie leczenia od monoterapii UDCA, a dopiero w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi biochemicznej w ciągu 3 miesięcy dodanie do leczenia GKS (27). Wykazano, że skutecznym lekiem w podtrzymaniu remisji może być azatiopryna. Po 2-3 latach skutecznego leczenia podtrzymującego można rozważyć próbę odstawienia leku immunosupresyjnego. Nawrót objawów zespołu nakładania PBC/AIH obliguje do ponownego stosowania immunosupresji (28). W przypadku chorych z PBC leczonych UDCA, u których w czasie trwania choroby pojawiają się cechy AIH, zaleca się włączenie leku immunosupresyjnego (29). Brak badań z randomizacją nie pozwala na określenie zasad leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi, a informacje o skuteczności cyklosporyny w leczeniu zespołu nakładania PBC/AIH mają charakter kazuistyczny (30).
Zalecenia – zespół nakładania PBC/AIH
1. Aktualnie nie ma wystandaryzowanych kryteriów diagnostycznych dla zespołu nakładania PBC/AIH. Prawidłowe rozpoznanie może zagwarantować jedynie rygorystyczne przestrzeganie kryteriów diagnostycznych każdej z tych chorób (III/C2).
A – 70%, B – 30%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
2. Z uwagi na implikacje terapeutyczne zespół nakładania PBC/AIH należy brać pod uwagę u każdego chorego z rozpoznaniem PBC (III/C2).
A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
3. U chorych z zespołem nakładania PBC/AIH opcją terapeutyczną jest połączenie UDCA z GKS (III/C2). Alternatywą jest rozpoczęcie leczenia od UDCA, a w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi biochemicznej po 3 miesiącach terapii dodanie GKS (III/C2). W przypadku konieczności przewlekłej terapii immunosupresyjnej należy rozważyć zastąpienie GKS innym lekiem immunosupresyjnym (azatiopryna, 6-merkaptopuryna) (III/C2).
A – 60%, B – 40%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
Uczestnicy dyskusji panelowej zwrócili uwagę, że w Polsce zbyt duże znaczenie przypisuje się obecności nieswoistych ANA u chorych z PBC i z tego powodu dochodzi do nadrozpoznawalności zespołu nakładania PBC/AIH.
Autorzy wytycznych europejskich rekomendują za Chazouilleresem et al. (31) rozpoznanie zespołu nakładania PBC/AIH, jeśli u pacjenta spełnione są co najmniej 2 z 3 kryteriów diagnostycznych każdej choroby oraz w badaniu histopatologicznym obecne są nacieki zapalne z limfocytów i martwica kęsowa (ang. interface hepatitis). Nieznana częstość występowania zespołu nakładania PBC/AIH w Polsce i trudności diagnostyczne towarzyszące tej chorobie są argumentem za podkreślaną w poprzednim rozdziale potrzebą wykonywania biopsji w każdym przypadku PBC.
PBC i AIH przyjęte przez autorów wytycznych europejskich przedstawia tabela 5 (1). Paneliści zwrócili uwagę na kliniczną przydatność stosowania uproszczonych kryteriów diagnostycznych AIH zaproponowanych w 2008 roku przez International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG) (tab. 6). Należy się jednak spodziewać, że w niedalekiej przyszłości pojawią się nowe standardy rozpoznawania i leczenia zespołu nakładania PBC/AIH.
PIERWOTNE STWARDNIAJĄCE ZAPALENIE DRÓG ŻÓŁCIOWYCH
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. primary sclerosing cholangitis – PSC) jest przewlekłą, cholestatyczną chorobą wątroby charakteryzującą się zapaleniem oraz postępującym włóknieniem wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, która z czasem prowadzi do marskości i niewydolności wątroby. Choroba może obejmować całe drzewo żółciowe lub występować tylko w jego fragmentach. W rzadkich przypadkach zajęte mogą być wyłącznie międzyzrazikowe przewody żółciowe (32). Etiopatogeneza PSC nie została wyjaśniona. Uważa się, że obok predyspozycji genetycznej istotną rolę odgrywają mechanizmy autoimmunologiczne (33). Za tą hipotezą przemawia częste współistnienie PSC z chorobami o udowodnionej etiologii autoimmunizacyjnej oraz obecność autoprzeciwciał. Z kolei nikła skuteczność leczenia immunosupresyjnego, jak również rzadsze występowanie u kobiet nie są zgodne z charakterystyką choroby autoimmunologicznej. W krajach rozwiniętych roczna zapadalność na PSC waha się od 0,9 do 1,3 przypadków na 100 000 mieszkańców z chorobowością szacowaną na 8,5-13/100 000 ze znaczną przewagą mężczyzn (70-75%). Najczęściej choroba rozpoczyna się w trzeciej lub czwartej dekadzie życia, chociaż znane są przypadki zachorowań u dzieci i osób w podeszłym wieku (34, 35). Najczęstszą chorobą współistniejącą z PSC jest nieswoiste zapalenie jelit, głównie wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a znacznie rzadziej choroba Crohna. Wśród chorych z PSC zamieszkujących Europę i Amerykę Północną odsetek pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit zawiera się w przedziale 63-90% (36, 37).
Rozpoznanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe we wczesnej fazie PSC są mało istotne, ponieważ nawet 50% chorych może ich nie wykazywać. Świąd skóry, przewlekłe zmęczenie, ból w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej i epizody niewyjaśnionej gorączki obserwuje się zazwyczaj u chorych z PSC o wieloletnim przebiegu (38). W badaniu przedmiotowym najczęściej stwierdza się obecność hepato- i splenomegalii. Rozpoznanie PSC opiera się na kryteriach laboratoryjnych (podwyższona aktywność ALP i GGTP), obrazowych (nieregularności zarysu przewodów żółciowych w badaniach MRCP i/lub ECPW) oraz na wykluczeniu innych chorób, w których dochodzi do deformacji przewodów żółciowych.
Badania laboratoryjne
Wiodącą nieprawidłowością w badaniach biochemicznych jest podwyższona aktywność ALP i GGTP. Aktywności aminotransferaz w surowicy krwi są zazwyczaj miernie podwyższone (2-3 razy ponad górny zakres normy) i nie mają istotnej wartości diagnostycznej. Stężenie bilirubiny także cechuje się niską wartością diagnostyczną, gdyż we wczesnej fazie choroby bywa ono prawidłowe u około 70% chorych. U około 60% chorych stwierdza się podwyższone stężenie immunoglobulin klasy G (IgG), a u 45% – klasy M (IgM) (39, 40). W surowicy chorych z PSC obserwuje się autoprzeciwciała z bardzo zróżnicowaną częstością, najczęściej (26-94% chorych) przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych typu okołojądrowego (ang. perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody – p-ANCA) oraz ANA (8-77%) i ASMA (0-83%) (41). Z uwagi na ich niską swoistość diagnostyczną, przydatność badania autoprzeciwciał u chorych z PSC jest znikoma, natomiast może być uzasadnione w wykrywaniu zespołu nakładania PSC/AIH.
Badanie histopatologiczne wątroby
Biopsja wątroby nie jest badaniem koniecznym dla rozpoznania PSC, a we wczesnych stadiach choroby zmiany histopatologiczne mogą być subtelne lub nieobecne. Wynika to z faktu, że nie obejmują one w równym stopniu całej wątroby i obok obszarów zmienionych chorobowo mogą występować obszary niezajęte przez proces zapalny. Do wykonania biopsji należy dążyć u chorych z PSC i relatywnie wysokimi aktywnościami aminotransferaz szczególnie, gdy towarzyszy im podwyższone stężenie IgG i obecność ANA i/lub ASMA (zespół nakładania PSC/AIH). Biopsja także umożliwia rozpoznanie „PSC małych przewodów żółciowych”, gdy obraz przewodów żółciowych w MRCP lub ECPW jest prawidłowy (patrz dalej).
Badania obrazujące
Podstawę rozpoznania PSC stanowią charakterystyczne nieprawidłowości dróg żółciowych w badaniach obrazujących. Ultrasonografia jest mało przydatna w diagnostyce tej choroby. Aktualnie za diagnostyczną metodę referencyjną uznaje się MRCP, której czułość i swoistość w rozpoznaniu PSC przekracza odpowiednio 80 i 87% (4). Pozycję MRCP ugruntował nieinwazyjny charakter i dobra wizualizacja wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (42, 43). Charakterystycznymi dla PSC zmianami w obrazie MRCP są naprzemienne zwężenia i poszerzenia światła przewodów żółciowych na ich krótkich odcinkach, przypominające „sznur pereł”. W początkowych stadiach choroby wewnątrzwątrobowe przewody żółciowe w odcinkach obwodowych są poszerzone, a w późniejszych stadiach stwierdza się obraz „uschniętego drzewa”. Zmiany zapalne i zwłóknieniowe mogą także dotyczyć pęcherzyka żółciowego oraz przewodu pęcherzykowego (44).
ECPW uznawana w przeszłości za „złoty standard” jest obecnie zarezerwowana dla PSC z obecnością tzw. zwężeń dominujących, które stanowią wskazanie do leczenia endoskopowego (45). Ciasne zwężenia upośledzają odpływ żółci, prowadząc do żółtaczki z nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi dróg żółciowych. Ponadto w poszerzonych odcinkach dróg żółciowych tworzą się złogi. U chorych z kamicą wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych i zakażeniami bakteryjnymi żółci w krótkim czasie dochodzi do zaawansowanego uszkodzenia wątroby i marskości. Wskazania do wykonania ECPW mogą być także rozważane w przypadkach diagnostycznie wątpliwego obrazu MRCP lub podejrzenia raka dróg żółciowych, wymagającego pobrania materiału do badania cytologicznego lub histopatologicznego.
PSC małych przewodów żółciowych
PSC małych przewodów żółciowych (ang. small duct – PSC) jest rzadko występującą postacią choroby, w której proces zapalno-zwłóknieniowy dotyczy wyłącznie początkowych odcinków dróg żółciowych (przewody międzyzrazikowe). Tę postać choroby należy podejrzewać w przypadku chorych z objawami klinicznymi i nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych przemawiającymi za PSC, u których badania obrazujące nie ujawniają zmian w wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych drogach żółciowych. Badaniem niezbędnym dla rozpoznania tego wariantu PSC jest biopsja wątroby (46).
Diagnostyka różnicowa
Istnieje wiele chorób przewodów żółciowych, które należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej PSC (tab. 7). Do najważniejszych należą stwardniające zapalenie dróg żółciowych zależne od IgG4 (ang. immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis – IgG4-SC), wieloogniskowy rak przewodów żółciowych, choroba Caroliego oraz cholangiopatia niedokrwienna. Jeśli obraz cholangiograficzny jest typowy dla PSC oraz towarzyszą mu zjawiska lub schorzenia autoimmunologiczne (głównie wrzodziejące zapalenie jelita grubego), to rozpoznanie PSC nie stanowi problemu. Jeśli jednak nieprawidłowości anatomiczne dróg żółciowych są pozbawione są kontekstu klinicznego, to diagnostyka różnicowa PSC może być bardzo trudna. W IgG4-SC zwężenia przewodów żółciowych występują zwykle na dłuższych odcinkach niż w PSC, choroba wykazuje preferencję do zajmowania dystalnego odcinka przewodu żółciowego wspólnego, rzadziej wewnątrzwątrobowych rozgałęzień przewodów żółciowych, a przewody znajdujące się proksymalnie do zwężenia są znacznie poszerzone.
Tabela 7. Przyczyny nieprawidłowego obrazu wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, które należy różnicować przy podejrzeniu PSC.
Rak dróg żółciowych
Nawracające ropne zapalenia dróg żółciowych
Choroba Caroliego
Mukowiscydoza
Przewlekłe zapalenie trzustki
Stwardniająca cholangiopatia IgG4/autoimmunologiczne zapalenie trzustki
Niedokrwienne uszkodzenie przewodów żółciowych
Uszkodzenie nabłonka przewodów żółciowych przez substancje podane do torbieli komunikującej z drogami żółciowymi
Sarkoidoza
Układowa mastocytoza
Chłoniak/choroba Hodgkina
Zespół hipereozynofilowy/eozynofilowe zapalenie przewodów żółciowych
Włóknienie zaotrzewnowe
Niedobory immunologiczne (nabyte lub wrodzone)
Biliopatia wrotna
Histiocytoza z komórek Langerhansa
Zapalny guz rzekomy wątroby
Zalecenia – rozpoznanie PSC
1. Rozpoznanie PSC można postawić u pacjenta z biochemicznymi wykładnikami cholestazy, przy współistnieniu charakterystycznych zmian przewodów żółciowych w obrazie MRCP i po wykluczeniu innych chorób zniekształcających przewody żółciowe (vide tab. 7) (II-2/B1). Biopsja wątroby nie jest konieczna do rozpoznania PSC, jakkolwiek pozwala ocenić aktywność zapalną i stopień włóknienia wątroby.
A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
2. Biopsję wątroby należy wykonać w celu potwierdzenia „PSC małych przewodów żółciowych” u chorych z prawidłowym obrazem całego drzewa żółciowego w MRCP (III/C2). Biopsja wątroby może być też wykonana w celu potwierdzenia dodatkowej lub alternatywnej choroby wątroby, szczególnie w przypadku wysokiej aktywności aminotransferaz i/lub zwiększonego stężenia IgG (III/C1).
A – 100%, B – 0%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
3. Wykonanie ECPW jest uzasadnione w przypadku:
a. braku możliwości wykonania wysokiej jakości MRCP (III/C2)
b. istotnego podejrzenia PSC u pacjenta z prawidłowym obrazem MRCP (III/C2).
A – 50%, B – 30%, C – 20%, D – 0%, E – 0%
W dyskusji członkowie Sekcji Hepatologicznej PTG-E wyrażali niepokój, że w Polsce pacjenci w celach diagnostycznych bywają zbyt łatwo kierowani na inwazyjne badanie, jakim jest ECPW. Przyczyną jest nie najlepszy dostęp (mimo wyraźnego postępu w ostatnich latach) do wysokiej jakości MRCP, gdzie „wysoka jakość” odnosi się zarówno do aparatury, jak i oceny. Uczestnicy dyskusji panelowej zwracali uwagę, że warto propagować w naszym kraju (mając jednak świadomość ograniczonej dostępności) oznaczanie IgG4 u wszystkich chorych z PSC wzorem zaleceń AASLD (4). Pozwoli to na wcześniejsze wykrycie i leczenie IgG4-SC.
Nadzór chorych z PSC
PSC i nieswoista choroba zapalna jelit
Chorzy z PSC i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego należą do grupy wysokiego ryzyka rozwoju wysokiego stopnia dysplazji i raka okrężnicy. Ryzyko to jest znacznie większe niż u osób z samą chorobą zapalną jelita (47). U pacjenta ze świeżo rozpoznanym PSC należy wykonać pełną kolonoskopię z pobraniem wycinków z różnych miejsc jelita. Dotyczy to wszystkich chorych z PSC nawet tych, u których nie obserwuje się objawów choroby zapalnej jelita. W przypadku potwierdzenia histologicznego nieswoistej choroby zapalnej jelita, pacjenta obowiązuje nadzór onkologiczny (kolonoskopia w odstępach 1-2 lat). Należy pamiętać że nadzór ten obowiązuje również chorych po przeszczepieniu wątroby.
PSC i rak dróg żółciowych
PSC jest związane ze zwiększonym ryzykiem raka wywodzącego się z nabłonka przewodów żółciowych (ang. cholangiocarcinoma – CCA). W ciągu całego życia powikłanie to występuje u 6-20% chorych i nie jest w sposób ewidentny związane z nasileniem zmian wątrobowych lub czasem trwania PSC (48). Szacuje się, że ryzyko wystąpienia CCA jest średnio ponad 160-krotnie większe niż w populacji ogólnej (49). Czynnikami dodatkowo zwiększającymi to ryzyko są starszy wiek, spożywanie alkoholu, palenie papierosów, długi wywiad choroby zapalnej jelita przed rozpoznaniem PSC i wystąpienie raka jelita (48). Niestety nie ma klinicznych objawów odróżniających chorych z PSC bez raka od chorych, u których rozwinął się ten nowotwór. Możliwość CCA należy zawsze brać pod uwagę w przypadku pogorszenia stanu klinicznego w krótkim czasie. Czujność onkologiczną należy zachować także we wczesnych okresach PSC. Trzeba też pamiętać, że u chorych z PSC istnieje zwiększone ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego i prawdopodobnie raka trzustki.
Aktualnie nie dysponujemy dobrymi markerami biochemicznymi CCA. Mimo że surowicze stężenie antygenu CA19-9 jest zwykle znacząco wyższe u chorych z CCA niż bez tego nowotworu, to nie można ustalić granicznej jego wartości definitywnie różnicującej te dwie kategorie chorych (50). Zastosowanie metod obrazujących (TK, MRCP, ECPW) rzadko pozwala odróżnić charakter zwężenia dróg żółciowych. Podobnie pozytonowa tomografia emisyjna (ang. positron emission tomography – PET) nie jest dostatecznie czułą metodą wczesnego rozpoznania raka dróg żółciowych u chorych z PSC (51).
U chorego z PSC stwierdzenie w badaniu ultrasonograficznym pogrubienia ściany pęcherzyka żółciowego lub polipa pęcherzykowego wymaga szczególnej uwagi, co wynika z faktu, że w ponad 50% przypadków zmiana taka jest gruczolakorakiem. Z tego względu zaleca się wykonanie cholecystektomii nawet w przypadku, gdy polip ma średnicę mniejszą niż 1 cm (52).
Zalecenia – nadzór onkologiczny w PSC
1. U wszystkich chorych z PSC bez wcześniejszego rozpoznania nieswoistej choroby zapalnej jelita należy wykonać pełną kolonoskopię z pobraniem wycinków (III/C1).
U pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit kolonoskopię należy powtarzać w odstępach jednorocznych (w przypadkach indywidualnych co 1-2 lata, począwszy od momentu rozpoznania PSC (III/C1).
A – 80%, B – 20%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
2. Należy przeprowadzać coroczne badania ultrasonograficzne w celu wykluczenia raka lub stanu przedrakowego pęcherzyka żółciowego (III/C2).
A – 100%, B – 0%, C – 20%, D – 0%, E – 0%
3. Aktualnie brakuje biochemicznego wskaźnika lub badania obrazującego, które można zalecić w celu wczesnego wykrycia raka dróg żółciowych. W klinicznie uzasadnionych przypadkach powinno wykonać się ECPW z pobraniem wymazu szczoteczkowego do badania cytologicznego (i/lub biopsja) (III/C2).
A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%
Uczestnicy panelu na podstawie własnych obserwacji zwracali uwagę, że waga programu nadzoru chorych z PSC nie jest w Polsce doceniana. Uczestnicy dyskusji panelowej byli zgodni, że w polskich warunkach aktualnie najlepszym sposobem nadzoru w kierunku wczesnego wykrycia CCA jest oznaczanie surowiczego stężenia CA19-9 (co 6 miesięcy) oraz wykonywanie USG wątroby i pęcherzyka żółciowego (co 12 miesięcy). W razie podejrzenia raka należy wykonać ECPW z rozmazem cytologicznym z miejsca zwężenia. Istnieje jednak pełna świadomość, że to postępowanie nie pozwala na wykrywanie wczesnych postaci CCA. Nadzór w celu wczesnego wykrycia raka jelita grubego dotyczy wszystkich chorych z nieswoistą chorobą zapalną jelita, niezależnie od zakresu i aktywności zmian (nie wyłączając chorych bez zmian makroskopowych). Uczestnicy dyskusji panelowej sygnalizowali obawy, że w obecnych warunkach zalecenie pobierania licznych wycinków (ze wszystkich anatomicznych części jelita grubego) nie będzie łatwo realizować, bowiem istotnie wydłuży ono czas kolonoskopii i znacznie zwiększy koszt badania. Poza tym na razie nie wiadomo, u których pacjentów z PSC można kolonoskopie powtarzać co 2 lata. Wyniki ostatnich badań sugerują, że ciężka postać PSC ma protekcyjny wpływ na jelito, łagodząc aktywność zapalną wrzodziejącego zapalenia jelita i zmniejszając zapadalność na raka i stany przedrakowe (53).
Leczenie
Aktualnie brakuje skutecznego leczenia PSC, którego postępujący charakter prowadzi do przedwczesnego zgonu z powodu powikłań marskości wątroby lub rozwoju CCA. W ostatnich latach podejmowano, z różnym skutkiem, próby leczenia farmakologicznego, endoskopowego i chirurgicznego.
Leczenie farmakologiczne

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Adres do korespondencji:
*Andrzej Habior
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii CMKP Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie
ul. W.K. Rentgena 5, 02-781 Warszawa
tel.: +48 (22) 546 23 28, fax: +48 (22) 546 30 35
e-mail: ahab@coi.waw.pl

Postępy Nauk Medycznych s2/2013
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru s2/2013: