Aneta Urbańska, Dorota Wojnowska
Miejscowe zastosowanie 5-fluorouracylu w dermatologii
Topical 5-fluorouracil treatment in dermatology
z Katedry i Kliniki Dermatologii i Wenerologii Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. nadzwyczajny, dr hab. n. med. Grażyna Chodorowska
Streszczenie
5-fluorouracil is fluorinated pyrimidine, which interferes with DNA synthesis by blocking methylation of deoxyuridylic acid via inhibition of thymidylate synthetase. 5-fluorouracil inhibits cell proliferation. In dermatology it is used topically, also under occlusion, on actinic keratoses, Bowen disease, superficial basal cell carcinoma and rarely on other diseases. In the present work methods of application, side effects, indications and contrindications are also described
5-fluorouracyl (5-FU) jest fluorowaną pochodną pirymidyny, preparatem cytostatycznym, antymetabolitem stosowanym w leczeniu chorób nowotworowych.
W strukturze chemicznej piąty wodór uracylu lub też piąta grupa metylowa tymidyny zostały zastąpione atomem fluoru.
Podczas replikacji DNA 5-FU będąc analogiem pirymidyny zostaje wbudowany do łańcucha polinukleotydowego. Związek działa na zasadzie konkurencji, zastępując prawidłowe nukleotydy, co prowadzi ostatecznie do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych i aktywności mitotycznej komórki (13). Lek wstrzymuje podział komórek, zwłaszcza komórek nowotworowych, które wykazują największą aktywność mitotyczną (3). Podobnie do innych antymetabolitów nie działa jednak wybiórczo, ponieważ hamuje także wzrost innych szybko rosnących tkanek, np. komórek układu krwiotwórczego i błon śluzowych. Dzięki tym własnościom stosowany jest ogólnie w chemioterapii nowotworów: żołądka, trzustki, głowy i szyi oraz układu moczowo-płciowego. Po wniknięciu leku do krwiobiegu, pod wpływem syntetazy tymidylowej, dochodzi do transformacji 5-FU do aktywnej postaci 5- fluoro-deoxyurydyny (8).
5-FU stosowany miejscowo na skórę wchłania się w minimalnym stopniu do krwioobiegu, około 5-6% zaaplikowanej dawki.
5-FU wraz z grupą innych fluorowanych pirymidyn został zsyntetyzowany w roku 1957 przez Duschinsky´ego i wsp.
W 1958 roku Heidelberger i wsp. zastosowali antymetabolity uracylu w chemioterapii guzów i stwierdzili, że 5-FU hamuje wzrost przeszczepionych sarcoma 180 i carcinoma Erlich u myszy.
Wprowadzenie 5-FU do leczenia nowotworów i stanów przedrakowych było możliwe dzięki badaniom Rutmana i wsp. (1954 r.), którzy wykazali, że uracyl wbudowuje się do kwasów nukleinowych komórek nowotworowych guzów doświadczalnych (8, 9).
W 1958 roku Chaudhuri i wsp. udowodnili, że do komórek guza carcinoma 180 u myszy wbudowuje się trzykrotnie więcej 5-FU niż do komórek zdrowej tkanki otaczającej. W 1963 roku Daillah i wsp. odkryli, że 5-FU ma większe powinowactwo do komórek nowotworowych, ponieważ wykazują one większą aktywność mitotyczną. Jednocześnie badacze wykazali, że 5-FU hamuje również wzrost innych szybko rosnących tkanek, np. układu krwiotwórczego, błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego (8).
W 1961 r. Hartmann i Heidelberger określili mechanizm działania 5-FU, polegający na hamowaniu syntezy DNA poprzez zablokowanie syntetazy tymidylowej, enzymu umożliwiającego wbudowanie tymidyny do łańcucha DNA.
W 1962 roku Klein i wsp. wprowadzili 5-FU do leczenia nowotworów skóry i stanów przedrakowych (1). Badania autoradiograficzne Englsteina i wsp. potwierdziły hamujące działanie leku na syntezę DNA w skórze.
W praktyce dermatologicznej w Polsce 5-fluorouracyl dostępny jest w postaci 5% maści o nazwie Efudix.
WSKAZANIA DO LECZENIA MIEJSCOWEGO 5-FU
1. Stany przedrakowe lub przedinwazyjne: ogniska rogowacenia słonecznego (2, 5), choroba Bowena;
2. Rak podstawnokomórkowy skóry:
– powierzchowne postacie pojedyncze lub mnogie o trudno dostępnej lokalizacji;
– zmiany bardzo rozległe, które nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego lub w przypadkach braku zgody pacjentów na zabieg;
– wznowa raka po leczeniu promieniowaniem X;
3. Stany rzekomonowotworowe: rogowiak kolczystokomórkowy ( keratoacanthoma, KA)(8, 10, 11).
4. Inne wskazania: brodawki wirusowe, w tym brodawki płciowe, porokeratosis (postacie rozsiane, powierzchowne i linijne), przerosłe blizny i bliznowce (15, 18).
KWALIFIKACJA DO LECZENIA 5-FU
Miejscowa terapia 5-FU szczególnie zalecana jest w przypadku zmian płaskich, rozległych lub licznych, dość powierzchownych, nie naciekających głęboko podścieliska lub zmian o trudno dostępnej lokalizacji.
Aplikacja leku uważana jest za bezpieczną i dlatego nierzadko polecana jest osobom starszym. Należy podkreślić, że nie ma konieczności modyfikacji dawki preparatu u osób w zaawansowanym wieku.
Miejscowe leczenie 5-FU jest dobrą alternatywą dla innych metod terapii, szczególnie jeśli istnieją ograniczenia lub przeciwwskazania do leczenia zabiegowego, np. skomplikowane techniki chirurgiczne, wysoki koszt zabiegu, duże ryzyko powikłań, nadmierny stres dla pacjenta, niepewny końcowy rezultat leczenia oraz efekt estetyczny. Aplikacja 5-FU jest dobrą propozycją postępowania w sytuacji, gdy chory nie wyraża zgody na zastosowanie metod kriochirurgicznych lub radioterapii (5).
Wstępnym warunkiem rozpoczęcia kuracji jest potwierdzenie rozpoznania klinicznego badaniem histopatologicznym.
KWALIFIKACJA HISTOPATOLOGICZNA
Od pacjentów zakwalifikowanych do leczenia 5-FU należy pobrać materiał do weryfikacji histopatologicznej w celu potwierdzenia i udokumentowania rozpoznania klinicznego.
Po otrzymaniu wyniku badania wycinka skóry należy poddać pacjentów ponownej weryfikacji – wykluczając chorych, u których rozpoznanie mikroskopowe stanowi przeciwwskazanie do leczenia preparatem 5-FU, np. brodawki łojotokowe lub rak kolczystokomórkowy. Także w sytuacji głębokiego naciekania raka podstawnokomórkowego w podścielisko łącznotkankowe skóry właściwej odstępuje się od aplikacji 5-FU.
SPOSOBY STOSOWANIA 5-FU W POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTKACH CHOROBOWYCH
Rogowacenie słoneczne
Maść zawierająca 5-FU w stężeniu 5% powinna być aplikowana 2 razy na dobę, w niewielkiej ilości wystarczającej do dokładnego pokrycia zmiany z marginesem ok. 2-3 mm skóry otaczającej, klinicznie niezmienionej.
Całkowita powierzchnia skóry leczonej nie powinna przekraczać 500 cm (ok. 23 cm x 23 cm). Większe powierzchnie należy leczyć etapami.
Aplikacje powinny być kontynuowane do stadium nadżerki, wtedy lek należy odstawić. Okres stosowania preparatu wynosi zwykle od 2 do 4 tygodni.
Całkowite wygojenie zmiany przeważnie następuje po 1-2 miesiącach od zakończenia stosowania preparatu.
Shuttleworth i Marks przeprowadzili badania porównujące skuteczność leczenia interferonem alfa-2b z miejscowym zastosowaniem 5% maści 5-FU w rogowaceniu słonecznym i chorobie Bowena (17).
Interferon stosowano doogniskowo dwa razy w tygodniu, w dawce 1 000 000 j, przez cztery tygodnie. Po czterech tygodniach wystąpił stan zapalny oraz nastąpiło pokrycie zmian strupem. Po ośmiu tygodniach dziewięć na dziesięć zmian uległo całkowitej remisji. Po zastosowaniu miejscowym 5% 5-FU w kremie dwa razy dziennie, po upływie czterech tygodni obserwowano miejscowy stan zapalny, ale reakcje były mniej nasilone niż w grupie leczonej interferonem. Przypuszcza się, że może to mieć związek z mniej traumatycznym sposobem wprowadzania leku (aplikacja kremu).
Choć odpowiedź kliniczna na oba preparaty była podobna to badania histologiczne wykazały większą ilość martwych komórek warstwy podstawnej w grupie leczonej interferonem (17).
Leczenie skojarzone rogowacenia słonecznego
Niektórzy autorzy polecają łączenie aplikacji 5-FU z tretynoiną. Przez kilka tygodni ogniska rogowacenia pokrywa się raz dziennie tretynoiną i raz dziennie 5-FU (2, 4). Istnieją również doniesienia o możliwości stosowania niskich dawek tretynoiny doustnie (16).
Rak podstawnokomórkowy skóry
Maść z 5-FU nakłada się na zmiany skórne 2 razy na dobę. Leczenie powinno być kontynuowane przynajmniej przez 3-6 tygodni, ale czasami konieczne jest wydłużenie okresu leczenia do 10-12 tygodni (3, 6, 14).
Choroba Bowena
Leczenie 5-FU powinno trwać minimum 3 tygodnie. Maść aplikujemy na zmianę dwa razy dziennie.
Leczenie choroby Bowena metodą pulsową
Maść 5-FU aplikuje się na ognisko choroby Bowena 2 razy dziennie przez jeden dzień w tygodniu. Leczenie powinno trwać minimum 3 miesiące.
Leczenie to jest mniej inwazyjne niż tradycyjna metoda i daje lepsze efekty szczególnie, jeśli zmiany zlokalizowane są na podudziach, u pacjentów z suchą skórą i chorobami żył (12).
Rogowiak kolczystokomórkowy
Jest przykładem nabłonkowego raka rzekomego. Cechuje go szybki wzrost: od 2 do 6 tygodni. Zazwyczaj jest to zmiana kopulasta, grudkowa lub guzowata, nie różniąca się barwą od skóry otaczającej lub o odcieniu perlistym. W części środkowej występuje charakterystyczne kraterowate wgłębienie wypełnione masami rogowymi. Przed rozpoczęciem leczenia zawsze należy ustalić rozpoznanie histopatologiczne.
Maść 5-FU należy nakładać dwa lub trzy razy dziennie, leczenie powinno trwać od dwóch do czterech tygodni. Przed rozpoczęciem leczenia należy oczyścić ognisko chorobowe za pomocą roztworu wody utlenionej i alkoholu izopropylowego lub wody z mydłem.
W przypadku gdy zmiana chorobowa nie zmniejsza swych rozmiarów w minimum 60% po dwóch tygodniach leczenia, powinna zostać usunięta metodą chirurgiczną i przebadana histopatologicznie.
Nawroty KA obserwuje się przy zastosowaniu różnych metod leczniczych a także po samoistnej inwolucji guza. Przypadki nawrotów KA wymagają szczególnie dokładnej kontroli histologicznej z uwagi na możliwość przekształcenia się w raka kolczystokomórkowego.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Alimeida Genocalves J.C.: 5-fluorouracyl ointment in the treatment of skin tumors and keratoses.Dermatologica 1970,140 supl. I 97-108. 2. Bercovitch L.: Topical chemioterapy of actinic keratoses of the upper extremity with tretinoin and 5-fluorouracil. British Journal of Dermatology 1987, 116:549-552. 3. Chodynicka B.: Maść 5-fluorouracylowa w leczeniu nabłoniaków podstawnokomórkowych. Przegląd Dermatologiczny 1976,63:691-697. 4. Chodynicka B.: Leczenie rogowacenia słonecznego maścią Efudix. Przegląd Dermatologiczny 1978, 65, 2:209-212. 5.Czernielewski A., Karpińska A.: Badanie wpływu 5% maści 5-fluorouracylowej na chorobowe zmiany keratotyczne i skórę niezmienioną. Przegląd Dermatologiczny 1973, 59:771-776. 6. Goette DK., et al.: Treatment of keratoacanthomas with topical fluorouracil.Arch Dermatol 1982,118:309-311. 7.Gupta S., Kalra A.: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania 5-FU w leczeniu bliznowców. Dermatologica 2002, 6:19-22. 8. Jabłońska S.: Choroby skóry, 402-404, PZWL 1988. 9. Łukowska A.: Leczenie miejscowe nabłoniaków podstawnokomórkowych skóry 5-fluorouracylem. Przegląd Dermatologiczny 1974, 61, 2:201-204. 10. Mazurkiewicz W.: Próby chemioterapii nabłoniaków podstawnokomórkowych, rogowacenia starczego i choroby Bowena. Przegląd Dermatologiczny,1972, 59, 6:771-775. 11. Rassner, Dermatologia, Podręcznik i atlas, Urban&Partner,1994,168-169. 12.Stone N., Burge S.: Bowen´s disease of the leg treated with weekly pulses of 5% fluprouracil cream. British Journal of Dermatolology 1999, 140, 987-988. 13.Szczeklik-Franek A.: Badania kliniczne i histopatologiczne zmian łuszczycowych leczonych 5% maścią 5-fluorouracylową. Wiadomości Lekarskie,1979, 32, 7:449-455. 14.Toboła J. i wsp.: Leczenie powierzchownych postaci raków podstawnokomórkowych skóry za pomocą 5% maści 5-fluorouracylowej. Przegląd Dermatologiczny 2003, 5, 90:357-362. 15.Mustoe T. i wsp. Międzynarodowe wytyczne kliniczne dotyczące leczenia blizn. Plastic and Reconstructive Surgery, 2002, 8, Vol 110. 16.Semradowa V, Jedlickova H.: Izotretinoina i 5-FU w leczeniu rogowacenia słonecznego. Polski Przegląd Dermatologiczny 2000, 2:127-131. 17.Shuttleworth & Marks.: A comparsion of the effects of intralesional interferon alfa-2b and topical 5% 5-fluorouracil cream in the treatment of solar keratoses and Bowen´s disease, Journal Dermatol. Treatment, 1989, 1:65-68. 18.Waard JW.: Inhibition of fibroblast collagen synthesis and proliferation by levamisole and 5-fluorouracil. Eur J Cancer 1998, 34:162-167. 19.Starzycki Z.: Zastosowanie maści Efudix w leczeniu rogowiaka kolczystokomórkowego (keratoacanthoma), Przegląd Dermatologiczny, 1980, 67, 4:469-475.
