Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 6/2002 » Hormonoterapia raka piersi

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Zamów prenumeratę czasopisma!

© Borgis - Nowa Medycyna 6/2002

Maciej Krzakowski

Hormonoterapia raka piersi

Hormonotherapy of breast cancer

z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Maciej Krzakowski

Streszczenie
Nowadays hormonal therapy should be a treatment of choice in patients with positive level of receptor before or after menopause (apart from stage of progression- it means in adjuvant as well as in palliative management). Still the golden standard of breast cancer hormonal therapy is tamoxifen, but according to post-menopausal women aromatase inhibitors are still a competition. The optimal sequence of hormonal drugs within a framework of so-called „therapeutic cascade” or using them simultaneously are still the object of studies (recent data show that using of hormonal drugs simultaneously is not any better than sequential administration-it concerns adjuvant as well as palliative hormonotherapy). The object of studies are new hormonal drugs: for example so-called „pure” antiestrogenic steroids, drugs from the SERM group (like raloxifen), drugs giving indirect effect between antiestrogens and SERM. The knowledge of existence of different receptors with partially antagonistic activity may contribute to discover selective modulators of estrogen influence on breast carcinoma cells.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Diabetologia kliniczna

Twoja prostata

Hormonalna terapia zastępcza

Wstęp

Pierwsze dowody kliniczne wskazujące na hormonozależny charakter raka piersi przedstawione zostały pod koniec XIX wieku (1). Opis 2 przypadków chorych sugerował możliwość wykorzystania owariektomii w leczeniu tego nowotworu. Obserwacja ta o całą epokę wyprzedziła wprowadzenie leczenia hormonalnego do codziennej praktyki klinicznej, ponieważ została przedstawiona na kilka lat przed odkryciem estrogenów i ponad 70 lat przed identyfikacją receptorów hormonalnych. Dopiero w latach 50. XX wieku rozpoczęto szerzej stosować hormonoterapię w raku piersi. Chirurgiczne metody ablacyjne (owariektomia, adrenalektomia, hipofizektomia) lub ablacja jajników na drodze napromieniania, były w tamtym okresie standardem leczenia paliatywnego chorych na raka piersi w stadium zaawansowanym i leczenia uzupełniającego w stadium wczesnym. W postępowaniu paliatywnym wykorzystywano również estrogeny i androgeny. Odkrycie receptorów hormonalnych w 1967 roku przyczyniło się do dalszej ewolucji hormonoterapii raka piersi. W latach 70. zaczęto stosować leki z grupy antyestrogenów i progestagenów. Na przełomie lat 70. i 80. wprowadzono inhibitory aromatazy, a w latach 90. leki z grupy analogów hormonu uwalniającego gonadotropiny. Ewolucja metod leczenia hormonalnego sprawiła, że u chorych na raka piersi ta metoda na przełomie XX i XXI wieku może być metodą zarówno komplementarną, jak i konkurencyjną w stosunku do chemioterapii oraz radioterapii. W latach poprzednich zasadnicze pytanie związane ze stosowaniem hormonoterapii dotyczyło ewentualnych korzyści dodatkowych w wyniku dołączenia tej metody do chemioterapii. Lata 90. przyniosły zmianę podejścia i obecnie coraz częściej zadajemy pytanie czy chemioterapia może poprawić wyniki leczenia hormonalnego. Świadczy to o rosnącej roli leczenia hormonalnego w stosunku do chemioterapii. Postęp wiedzy w zakresie biologii molekularnej w ostatnich latach sprawił, że hormonoterapia w najbliższych latach będzie coraz częściej stosowana w oparciu o indywidualne cechy molekularne chorych.

Hormonoterapia u chorych na raka piersi jest obecnie wykorzystywana w leczeniu uzupełniającym oraz paliatywnym zarówno u chorych przed menopauzą, jak i po okresie menopauzy. Obecne omówienie jest próbą przedstawienia obowiązujących zastosowań leczenia hormonalnego w raku piersi w oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych oraz zarysowanie perspektyw dalszego rozwoju tej metody leczenia. Celem pracy jest też zwrócenie uwagi na niewątpliwe korzyści związane z leczeniem hormonalnym i zwiększenie udziału tej metody w codziennym postępowaniu klinicznym w Polsce. Wydaje się to istotne, ponieważ wciąż w naszym kraju obserwowane jest niedostateczne wykorzystanie metod leczenia hormonalnego chorych z rozpoznaniem raka piersi.

Podstawy hormonoterapii raka piersi

Estrogeny (szczególnie estradiol) odgrywają podstawową rolę w etiologii i patogenezie raka piersi. Z tego względu leczenie hormonalne w tym nowotworze ma na celu zmniejszenie wytwarzania estrogenów lub ograniczenie ich oddziaływania na komórki docelowe. Hamowanie wytwarzania hormonów płciowych (ablacja) może polegać na trwałym wyłączeniu czynności jajników (ablacja metodą chirurgiczną lub w wyniku działania promieniowania jonizującego) lub okresowym blokowaniu ich wytwarzania (ablacja farmakologiczna w wyniku stosowania analogów hormonów uwalniających gonadotropiny lub hamowanie wytwarzania estrogenów na drodze procesu aromatyzacji obwodowej androgenów). Ograniczenie działania estrogenów na komórki docelowe dokonuje się poprzez mechanizm blokowania receptorów (antagonizm). Znaczenie poszczególnych metod hormonoterapii pozostaje w ścisłym związku z mechanizmami wytwarzania hormonów płciowych u kobiet przed i po menopauzie. W pierwszym przypadku źródłem estrogenów są jajniki, których czynność jest regulowana przez gonadotropiny wydzielane przez przedni płat przysadki pod wpływem stymulacji z podwzgórza. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają w wyniku obwodowego przekształcenia androgenów (proces aromatyzacji obwodowej), który jest pośrednio kontrolowany przez hormon adrenokortykotropowy przysadki (2, 3).

Leki hormonalne obecnie wykorzystywane w raku piersi można podzielić, pod względem dominującego efektu, na działające antagonistycznie (antyestrogeny), addytywnie (progestageny) lub supresyjnie (analogi hormonu uwalniającego gonadotropiny oraz inhibitory aromatazy).

Najważniejszym przedstawicielem antyestrogenów jest tamoksyfen, którego zasadnicze działanie polega na blokowaniu stymulacji komórek przez estrogeny przez hamowanie ich łączenia z receptorami estrogenowymi oraz translokacji powstałych kompleksów do jąder komórkowych. Tamoksyfen jest z tego względu zaliczany do kategorii tzw. selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (ang. selective estrogen receptor modulators – SERMs). W wyniku jego interakcji z receptorami dochodzi do spadku poziomu mitogenów, które odpowiadają za pobudzenie proliferacji komórek. Tamoksyfen wykazuje zatem działanie antagonistyczne, aczkolwiek również może oddziaływać na receptory w sposób agonistyczny (estrogenopodobny). Efekty przeciwnowotworowe tamoksyfenu są związane z jego antagonizmem w stosunku do receptora, podczas gdy działanie agonistyczne może mieć następstwa zarówno pozytywne, jak i negatywne. Do korzystnych następstw działania agonistycznego zaliczamy obniżenie poziomu lipidów i w konsekwencji zmniejszenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego oraz zmniejszenie ryzyka demineralizacji kości z wtórnym ograniczeniem zagrożenia osteoporozą (dotyczy to kobiet po menopauzie, a przed menopauzą efekt może być odwrotny). Najważniejszym niekorzystnym efektem działania agonistycznego jest natomiast wzrost ryzyka występowania raka śluzówki trzonu macicy, a także zaburzeń w układzie hemostazy. Obserwowane niekiedy zjawisko występowania progresji nowotworu po okresie odpowiedzi terapeutycznej podczas leczenia tamoksyfenem może mieć również tło w przewadze działania agonistycznego. Poszukiwania tzw. czystych antyestrogenów (pozbawionych działania agonistycznego) doprowadziły do identyfikacji kilku nowych leków tej grupy, ale dotychczas żaden z nich nie wykazał wyższości w porównaniu do tamoksyfenu w leczeniu chorych na raka piersi (2, 3).

Progestageny zaliczamy do leków o działaniu addytywnym – powodują one supresję syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach i jajnikach poprzez hamowanie przysadki, a także zaburzenie metabolizmu estrogenów w komórkach nowotworu i blokowanie receptorów estrogenowych. W praktyce klinicznej wykorzystywane są octan megestrolu i octan medroksyprogesteronu. Ze względu na gorszy profil tolerancji w porównaniu do tamoksyfenu oraz inhibitorów aromatazy, leki tej grupy są wykorzystywane w mniejszym zakresie (2, 3).

Inhibitory aromatazy blokują syntezę estrogenów przez hamowanie konwersji androgenów (głównie androstendionu) do estronu i estradiolu, w której zasadnicze znaczenie ma enzym aromataza. Przekształcanie to dokonuje się w tkance tłuszczowej, wątrobie, nadnerczach, mięśniach i tkance gruczołowej piersi. Ze względu na różnice w wytwarzaniu hormonów płciowych przed i po menopauzie, leki tej grupy mają wyłącznie zastosowanie w przypadku chorych po okresie menopauzy. Inhibitory aromatazy pierwotnie pozbawione były swoistości działania tzn. powodowały supresję wytwarzania mineralo- i glikokortykosteroidów w nadnerczach. Leki nowszych generacji są bardziej swoiste i odznaczają się większą skutecznością w obniżeniu poziomu estrogenów oraz lepszą tolerancją. Dzielimy je na inhibitory niesteroidowe (anastrozol, letrozol) oraz steroidowe (egzemestan).

Analogi hormonu uwalniającego gonadotropiny prowadzą do farmakologicznej ablacji w wyniku obniżenia wrażliwości receptorów przedniego płata przysadki na działanie hormonów stymulujących podwzgórza (efekt działania konkurencyjnego). W wyniku wtórnego obniżenia stężenia hormonów płciowych dochodzi początkowo do zwiększonej sekrecji hormonów stymulujących przysadkę z przejściowym i krótkotrwałym podwyższeniem poziomu hormonów obwodowych, a następnie obserwowane jest obniżenie stężenia estrogenów do poziomu kastracyjnego. Uzyskany efekt ablacyjny jest odwracalny tzn. ustępuje najczęściej w kilka tygodni po zaprzestaniu stosowania leczenia.

Ze względu na niezadowalający profil tolerancji obecnie praktycznie nie znajdują zastosowania w postępowaniu przeciwnowotworowym u chorych z rozpoznaniem raka piersi inne leki hormonalne (estrogeny, androgeny), które kiedyś stanowiły podstawę hormonoterapii w raku piersi (2, 3).

Hormonoterapia uzupełniająca raka piersi

W chwili rozpoznania raka piersi u wielu chorych obecne są mikroprzerzuty, co uzasadnia podejmowanie uzupełniającego leczenia systemowego po pierwotnym leczeniu chirurgicznym. Obecne zalecenia odnośnie uzupełniającego leczenia oparte są na ocenie: stopnia zaawansowania guza pierwotnego piersi (pT), stanu pachowych węzłów chłonnych, typu morfologicznego raka, stopnia złośliwości histologicznej (G1, G2 lub G3) i zawartości receptorów dla steroidowych hormonów w komórkach raka (receptory dla estrogenów/progestagenów – ER/PgR). Na podstawie ustaleń International Consensus Conference w St. Gallen (4) obecnie wyróżnia się 2kategorie ryzyka wśród chorych bez przerzutów w węzłach chłonnych pachowych, które wyznaczają zasady postępowania uzupełniającego. U niektórych chorych w tej grupie leczenie uzupełniające nie jest konieczne, natomiast wszystkie chore z zajęciem węzłów chłonnych mają wskazania do leczenia uzupełniającego. W grupie chorych bez przerzutów w węzłach chłonnych kategoria niskiego ryzyka obejmuje chore „hormonowrażliwe” – tzn. z ekspresją receptorów hormonalnych i z obecnością wszystkich spośród następujących cech: stan guza pierwotnego pT <= 2 cm, stopień złośliwości G1, wiek >= 35 lat. W tej kategorii nie wyróżnia się chorych „hormononiewrażliwych”. W kategorii średniego i wysokiego ryzyka (obecnie połączone kategorie) wyróżnia się chore tzw. hormonowrażliwe lub hormononiewrażliwe. Do pierwszej grupy zaliczamy chore z ekspresją receptorów hormonalnych i obecnością przynajmniej jednej z wymienionych cech: stan guza pierwotnego pT>2 cm, stopień złośliwości G2-3, wiek <35lat. Do grupy chorych „hormononiewrażliwych” należą wszystkie chore bez ekspresji receptorów. Szczegółowe wskazania do leczenia uzupełniającego (przedstawione poniżej w wersji skróconej) obrazują znaczny udział hormonoterapii w leczeniu uzupełniającym. W hormonalnym leczeniu uzupełniającym wciąż podstawowe znaczenie ma tamoksyfen, który jest zalecany w dobowej dawce 20 mg przez okres 5 lat u chorych z dodatnim poziomem receptorów przed i po okresie menopauzy. Celowość stosowania tamoksyfenu w leczeniu uzupełniającym uzasadniają kolejno publikowane w ostatnich latach wyniki metaanalizy EBCTCG (ang.Early Breast Cancer Trialists´ Cooperative Group) (5, 6). Na podstawie wyników leczenia ponad 37000 chorych stwierdzono, że stosowanie tamoksyfenu przez 2-5lat przyniosło większe korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby oraz wydłużenia przeżycia w ciągu 10-letniej obserwacji. Leczenie tamoksyfenem w znamiennie korzystny sposób wpływało na wskaźnik nawrotów u wszystkich chorych (tzn. z zajętymi lub wolnymi węzłami chłonnymi) zarówno w wyniku stosowania tamoksyfenu przez 2, jak i 5 lat. Natomiast znamienny wpływ na przeżycie obserwowano jedynie u chorych leczonych przez 5 lat, co odnosiło się do chorych z węzłami chłonnymi pachy wolnymi i zmienionymi przerzutowo (aczkolwiek, większe korzyści odnosiły chore z węzłami zajętymi – poprawa wskaźnika 10-letniego przeżycia odpowiednio o 5-6% i 10%). Stosowanie tamoksyfenu przez 5 lat zmniejszało względne ryzyko roczne nawrotu o 47% i zgonu o 26% w przypadku ekspresji receptorów. Można przypuszczać, że wyniki metaanalizy zmniejszają nieco rzeczywiste korzyści ze stosowania tamoksyfenu, ponieważ zostały oparte na ocenie zarówno chorych z ekspresją receptorów, jak i chorych z ich nieznanym poziomem. Można przyjąć, że u około 30% chorych z nieznanym poziomem receptorów w rzeczywistości występował brak ich ekspresji i fakt ten mógł rzutować ujemnie na wyniki. Metaanaliza wykazała, że korzyści nie były zależne od wieku i stanu menopauzalnego chorych, a także zastosowania chemioterapii. Leczenie tamoksyfenem przez 5 lat zmniejszało o 50% ryzyko wystąpienia raka drugiej piersi, ale jednocześnie podwajało ryzyko wystąpienia raka trzonu macicy. Nie stwierdzono wpływu na częstość występowania innych nowotworów złośliwych oraz umieralność z powodów nienowotworowych. U chorych po menopauzie niewątpliwy był efekt zapobiegania demineralizacji kostnej, czego nie stwierdzono w odniesieniu do chorych przed menopauzą (stosowanie tamoksyfenu w tej grupie wieku może mieć nawet efekt odwrotny). Wskazania szczegółowe odnośnie leczenia uzupełniającego przedstawia tabela 1 (3).

Wybór metody leczenia uzupełniającego dyktuje dodatkowo stan menopauzalny (chore przedmenopauzalne lub pomenopauzalne). I tak, w grupie chorych bez zajęcia węzłów chłonnych z czynnikami ryzyka (tab.1 – poz. 2) chore przed menopauzą w niektórych ośrodkach są alternatywnie poddawane ablacji w połączeniu z tamoksyfenem lub wyłącznie ablacji, a chore po menopauzie otrzymują tamoksyfen lub są poddawane chemioterapii łącznie ze stosowaniem tamoksyfenu. Z kolei, u chorych ze zmienionymi przerzutowo węzłami chłonnymi pachowymi (tab. 1 – poz. 4) przed menopauzą w niektórych ośrodkach stosowana jest ablacja i tamoksyfen, a u chorych po menopauzie – chemioterapia i tamoksyfen lub wyłącznie tamoksyfen.

W odniesieniu do uzupełniającej hormonoterapii wciąż istnieje szereg zagadnień kontrowersyjnych, będących przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych. Należy do nich zaliczyć ewentualne korzyści ze stosowania tamoksyfenu u chorych przed menopauzą z grupy niskiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych. U tych chorych stosowanie tamoksyfenu może być traktowane, jako postępowanie prowadzone z intencją „prewencji farmakologicznej”. Podobnie, przedmiotem dyskusji są ewentualne korzyści z dodania ablacji (chirurgicznej lub farmakologicznej) do chemioterapii u chorych przed menopauzą bez zajęcia węzłów chłonnych pachowych w grupie wysokiego ryzyka. Wydaje się, że u chorych z tej podgrupy dodanie ablacji i/lub tamoksyfenu do chemioterapii poprawia wyniki, ale nie zostało to ostatecznie udokumentowane. Nadal nie zostały opracowane optymalne czynniki predykcyjne dla hormonoterapii uzupełniającej. Obecnie stan receptorów jest jedynym czynnikiem, ale wyniki kilku badań wskazują na znaczenie predykcyjne stopnia ekspresji receptora HER2 w przewidywaniu oporności na tamoksyfen (nie są to jednak dane ostatecznie przekonujące). Wciąż nie została określona długość hormonoterapii uzupełniającej – obecnie wiadomo, że tamoksyfen stosowany przez 5 lat daje większe korzyści niż podawany przez 2-3 lata, ale otwarta jest kwestia dłuższego niż 5 lat jego stosowania.

W ostatnim okresie najwięcej dyskusji wiąże się z ewentualnymi większymi korzyściami w wyniku stosowania inhibitorów aromatazy w leczeniu uzupełniającym w porównaniu do tamoksyfenu u chorych po menopauzie. Podejście takie może uzasadniać ogólnie lepsza tolerancja inhibitorów aromatazy przy podobnym efekcie terapeutycznym, a także wyniki badania ATAC (ang. Arimidex, tamoxifen alone or in combination) (7). W ramach tego badania ponad 9000 chorych zostało, na drodze losowej, poddanych leczeniu uzupełniającemu anastrozolem, tamoksyfenem lub otrzymywało oba leki łącznie. Na podstawie analizy przeprowadzonej po średnim okresie 34 miesięcy stwierdzono różnicę znamienną statystycznie na korzyść anastrozolu w porównaniu do tamoksyfenu w odniesieniu do przeżycia wolnego od choroby (89,4% versus 87,4%; p=0,013). Korzyści dotyczyły wyłącznie chorych z dodatnim poziomem receptorów hormonalnych, które stanowiły 84% całej badanej grupy. Poza tym, obserwowano znamienne statystycznie obniżenie częstości występowania raka drugiej piersi w grupie leczonych anastrozolem. Wśród tych chorych znamiennie rzadziej występowały uderzenia gorąca, rak trzonu macicy, krwawienia z dróg rodnych, epizody zakrzepowo-zatorowe oraz naczyniowo-mózgowe. Natomiast w przypadku chorych leczonych tamoksyfenem znamiennie rzadziej stwierdzano dolegliwości bólowe ze strony układu mięśniowo-kostnego i złamania kostne. Wyniki badania ATAC wywołały szeroką dyskusję, ponieważ było to pierwsze opublikowane badanie oparte na obserwacji bardzo licznej grupy chorych i wskazujące na wyższość inhibitora aromatazy nad tamoksyfenem w ramach leczenia uzupełniającego. Analiza wyników badania ATAC wskazuje na szereg wątpliwości związanych z założeniami badania, jak też jego wnioskami. Wyniki zostały przedstawione wcześnie (mediana obserwacji około 34 miesiące), a dla wiarygodnej oceny korzyści w leczeniu uzupełniającym (przynajmniej w odniesieniu do tamoksyfenu) konieczna jest dłuższa obserwacja. Tamoksyfen w leczeniu uzupełniającym należy stosować przez 5 lat i pełen zakres korzyści wiąże się z 5-letnim okresem podawania leku, a zatem z ostateczną oceną należałoby wstrzymać się. Różnica w zakresie przeżycia wolnego od nawrotu na korzyść anastrozolu była statystycznie znamienna, ale była to bezwzględna różnica zaledwie około 2%. Bezwzględna różnica w częstości nawrotów miejscowych i odległych wyniosła 1,33%, a w zakresie wyłącznie nawrotów odległych zaledwie 0,8%. Porównanie częstości występowania działań niepożądanych jest również oparte na analizie krótszej niż 5 lat – w dostępnym obecnie piśmiennictwie brak jest danych na temat toksyczności inhibitorów aromatazy stosowanych przez wiele lat (szczególnie ważne byłoby uwzględnienie skutków pozbawienia estrogenów, co jest następstwem podawania inhibitorów aromatazy). Przedstawione wyniki dotyczyły wyłącznie analizy przeżycia wolnego od choroby, natomiast ostatecznym argumentem będą ewentualne różnice w przeżyciu całkowitym. Wreszcie, założenia badania dopuszczały możliwość stosowania dodatkowo uzupełniającej radioterapii i chemioterapii. Około 20% chorych zostało poddanych chemioterapii i należałoby ten fakt uwzględnić w ostatecznej analizie. Wątpliwości związane są również z faktem uzyskania zbliżonych wyników w grupie chorych otrzymujących tamoksyfen i anastrozol oraz w grupie leczonych wyłącznie tamoksyfenem. Można ten fakt tłumaczyć zwiększeniem skuteczności agonistycznego efektu (estrogenopodobnego) tamoksyfenu na receptory wobec całkowitego zahamowania wytwarzania estrogenów pod wpływem anastrozolu. Podsumowując wyniki badania ATAC, należy uznać je za bardzo obiecujące, ale niewystarczające dla wprowadzenia zmiany w standardzie uzupełniającej hormonoterapii. Podczas ostatniej konferencji na temat leczenia raka piersi we wczesnym stadium (San Antonio, grudzień 2002) zostały przedstawione wyniki po dłuższej obserwacji (47 miesięcy), w których wykazano utrzymywanie się znamiennych statys-tycznie różnic w zakresie przeżycia wolnego od nawrotu na korzyść leczenia anastrozolem. Wciąż jednak konieczne jest uzyskanie wyników pochodzących z obserwacji 5-letniej i dłuższej. Odnosi się to również do innych kontrolowanych doświadczeń z zastosowaniem inhibitorów aromatazy w leczeniu uzupełniającym (obecnie prowadzonych jest 5 takich badań z wykorzystaniem anastrozolu, letrozolu lub egzemestanu).

Leczenie systemowe jest stosowane w uogólnionym raku piersi wyłącznie z założeniem paliatywnym (mediana przeżycia od rozpoznania przerzutów wynosi około 24 miesiące, ale przeżycie 5-letnie jest bardzo rzadkie) (3,8). Celami nadrzędnymi hormonoterapii lub chemioterapii stosowanymi paliatywnie są zatem w pierwszej kolejności złagodzenie dolegliwości związanych z chorobą i poprawa jakości życia, a także wydłużenie przeżycia. Wybór sposobu postępowania w stadium uogólnienia raka piersi powinien uwzględniać wymienione elementy, dostosowując leczenie do indywidualnej charakte- rystyki chorych.

Chore w stadium uogólnienia z ekspresją receptorów powinny być w pierwszej kolejności kwalifikowane do hormonoterapii. Stosowanie leczenia hormonalnego jest uzasadnione przede wszystkim u chorych z długim okresem wolnym od nawrotu po leczeniu pierwotnym, niewielką dynamiką choroby w stadium uogólnienia, zajęciem tkanek miękkich i kości. Chemioterapia powinna być natomiast rozważana u chorych bez ekspresji receptorów oraz w razie stwierdzenia gwałtownego postępu choroby i umiejscowienia zmian w narządach miąższowych. Hormonoterapia jest niewątpliwie leczeniem znacznie mniej obciążającym, czego dowodem jest sporadyczna konieczność jej przerwania z powodu toksyczności w odróżnieniu od stosowania leków cytotoksycznych. Wybór metody powinien ponadto uwzględniać poprzedzające leczenie uzupełniające, wiek i stan hormonalny chorych, ich stan sprawności i obecność ewentualnych chorób współistniejących (3, 8). Ekspresja receptorów hormonalnych jest wciąż najważniejszym czynnikiem predykcyjnym w odniesieniu do hormonoterapii. Około 30-40% chorych z ekspresją jednego z receptorów i ponad 60% z ekspresją obu, odpowiada na leczenie hormonalne pierwszej linii. Chore z wyższym poziomem ekspresji częściej odpowiadają niż chore z niższym (wgranicach dodatniego). Paliatywne leczenie hormonalne chorych na raka piersi pozwala uzyskać porównywalne do chemioterapii wyniki (odsetek odpowiedzi, czas do wystąpienia progresji oraz całkowite przeżycie), przy czym konieczny jest zwykle nieco dłuższy czas do chwili wystąpienia korzyści klinicznych. Z uwagi na lepszy profil tolerancji hormonoterapii ważne jest, że w razie wystąpienia progresji po okresie odpowiedzi częściej możliwe jest uzyskanie powtórnej odpowiedzi w wyniku hormonoterapii drugiej oraz kolejnych linii niż ma to miejsce w przypadku chemioterapii. Z tego względu, leczenie hormonalne w zaawansowanym raku piersi bywa określane terminem „kaskady terapeutycznej”.

W latach 60. i 70. stosowano w ramach leczenia paliatywnego chorych przed menopauzą ablację chirurgiczną lub przy użyciu radioterapii, przy czym ograniczenie stanowiła konieczność wykonania dużego zabiegu lub napromieniania miednicy. Postępem było wprowadzenie na początku lat 90. laparoskopowego usuwania jajników. Już w latach 80. wykazano, że tamoksyfen ma porównywalną do ablacji wydolność w leczeniu paliatywnym u chorych przed menopauzą, co potwierdziły wyniki meta-analizy z 1997 roku. Tamoksyfen stał się lekiem z wyboru w wielu sytuacjach u chorych przed i po menopauzie, leczonych paliatywnie ze względu na dobrą tolerancję i możliwość leczenia doustnego przy efekcie podobnym do ablacji. Porównywalny do chirurgicznej ablacji jest efekt stosowania analogów hormonu uwalniającego gonadotropiny, a w razie skojarzenia z tamoksyfenem efekt jest jeszcze bardziej wyraźny. Nadal nie została rozstrzygnięta kwestia bezpośredniego porównania tamoksyfenu i analogów hormonu uwalniającego gonadotropiny.

Początkowe próby kojarzenia różnych metod hormonoterapii w ramach leczenia paliatywnego prowadziły do uzyskiwania odpowiedzi u większego odsetka chorych, ale za cenę gorszej tolerancji i bez znamiennego wpływu na wskaźniki przeżycia. Powstał w związku z tym obowiązujący obecnie paradygmat hormonoterapii sekwencyjnej. Leczenie hormonalne pierwszej linii jest prowadzone do wyczerpania korzyści terapeutycznych (wystąpienie progresji) lub do wystąpienia toksyczności, po czym stosowane może być leczenie drugiej linii. Wyzwaniem dla paradygmatu sekwencyjnej hormonoterapii paliatywnej są wyniki uzyskane w badaniu randomizowanym grupy EORTC (9), w którym porównano tamoksyfen z analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (buserelin) lub z obu lekami w skojarzeniu. Wyniki wyłącznego stosowania tamoksyfenu i buserelinu były bardzo podobne, czego można było oczekiwać. Nieoczekiwanie, wyraźnie lepsze były wyniki skojarzonego leczenia – przeżycie 5-letnie 35% (w grupach leczonych jednym lekiem – 15% i 18%). Wyniki badania EORTC nie przesądzają o konieczności zmiany w koncepcji sekwencyjnej hormonoterapii paliatywnej, ponieważ badanie przeprowadzono na stosunkowo niewielkiej grupie chorych, a w badanych grupach było stosunkowo wiele chorych nie leczonych wcześniej uzupełniająco (w praktyce jest ich więcej – większość chorych przed menopauzą otrzymuje obecnie w ramach leczenia uzupełniającego tamoksyfen). Wciąż obowiązujący jest schemat hormonoterapii sekwencyjnej – u chorych przed menopauzą w pierwszej kolejności konieczne jest wykonanie ablacji lub zastosowanie tamoksyfenu. Należy podkreślić, że ze względu na odmienny tor wytwarzania hormonów płciowych u chorych przed menopauzą nie mają zastosowania w pierwszym rzucie inhibitory aromatazy. Wyniki badania EORTC mogą jednak być impulsem do podjęcia prób skojarzonej hormonoterapii w leczeniu uzupełniającym i chemoprewencji. W drugim z wymienionych wskazań uzasadnieniem dla skojarzonego postępowania jest fakt mniejszego ryzyka wystąpienia raka piersi w wyniku stosowania tamoksyfenu, jak i u kobiet z wczes-ną menopauzą. Stosowanie ablacji i leków z grupy SERM może być wartościowym postępowaniem w grupach szczególnie wysokiego ryzyka.

U chorych po menopauzie pierwszym historycznie lekiem wykorzystywanym w paliatywnej hormonoterapii raka piersi był stilbestrol, który został zastąpiony przez tamoksyfen ze względu na lepszą tolerancję przy podobnej skuteczności przeciwnowotworowej. Do niedawna, hormonoterapia drugiej linii polegała na stosowaniu progestagenów z efektami podobnymi do tamoksyfenu. Profil tolerancji progestagenów nie jest jednak zadowalający (przede wszystkim, towarzyszący wzrost wagi, a także ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych). Ponad 15 lat temu dostępny stał się aminoglutetymid – prototyp obecnych inhibitorów aromatazy. Mechanizm działania wykorzystywał wytwarzanie estrogenów u kobiet po menopauzie niemal wyłącznie na drodze aromatyzacji obwodowej z przekształcenia androgenów. Ze względu na brak swoistości działania i konieczność suplementacji hydrokortyzonem oraz występowanie działań niepożądanych (senność, oszołomienie, wysypka skórna) wprowadzono nowe inhibitory aromatazy II oraz III generacji (2,3). W badaniach randomizowanych wykazano ich przewagę nad progestagenami zarówno w zakresie skuteczności, jak też tolerancji podczas leczenia chorych po wcześniejszym stosowaniu tamoksyfenu w ramach hormonoterapii pierwszej linii (10, 11, 12). Anastrozol i letrozol porównano również z tamoksyfenem u chorych wcześniej nigdy nie poddawanych hormonoterapii (13,14), stwierdzając porównywalne lub lepsze wyniki w zakresie kontroli nowotworu i jednocześnie lepszą lub porównywalną tolerancję. W przypadku egzemestanu nie przeprowadzono dotychczas badań opartych na analizie odpowiednio licznych grup chorych, na podstawie których można byłoby dokonać porównania tego leku z tamoksyfenem w ramach hormonoterapii pierwszej linii. Cytowane wyniki mogą, w najbliższym czasie, doprowadzić do odwrócenia kolejności stosowania leków w hormonoterapii na rzecz rozpoczynania leczenia od inhibitorów aromatazy. Niemniej jednak obecnie, standardem jest wciąż u chorych po menopauzie rozpoczynanie leczenia paliatywnego od zastosowania tamoksyfenu. Inhibitory aromatazy powinny być rozważane w leczeniu pierwszej linii u chorych z czynnikami ryzyka zakrzepicy żylnej lub zatorowości płucnej ze względu na ich przewagę w tym zakresie nad tamoksyfenem. Należy przy tym podkreślić, że dotychczasowe badania na temat roli inhibitorów aromatazy nie pozwalają na określenie profilu ich tolerancji podczas dłuższego stosowania. Nadal brak jest również wyników badań, w których dokonano by bezpośredniego porównania inhibitorów aromatazy. Właściwości farmakokinetyczne anastrozolu i letrozolu uzasadniają teoretycznie zróżnicowanie wartości klinicznej obu leków, ale dotychczas opublikowano na ten temat jedynie wyniki wstępne w postaci doniesienia zjazdowego (16).

Obiecującym lekiem jest niewątpliwie egzemestan, który będąc inhibitorem tzw. samobójczym trwale hamuje aromatazę (można zatem określić ten lek jako inaktywator aromatazy). Wykazano jego wyższość nad octanem megestrolu zarówno u chorych wcześniej leczonych tamoksyfenem, jak też nie-steroidowymi inhibitorami (15). Egzemestan byłby więc lekiem alternatywnym dla progestagenów u chorych po leczeniu tamoksyfenem i jednym z inhibitorów aromatazy (szczególnie ze względu na znacznie lepszą tolerancję).

Najnowszym lekiem o potencjalnym zastosowaniu w paliatywnej hormonoterapii chorych po menopauzie jest fulwestrant. Jest to lek z grupy „czystych” antyestrogenów, którego efekt opiera się na zmniejszeniu ekspresji i degradacji receptora estrogenowego, jak też redukcji receptora progesteronowego. Lek posiada wyłącznie działanie antagonistyczne. Wyniki dwóch badań, opublikowanych równolegle, wskazują na efekt porównywalny do anastrozolu u chorych z uogólnieniem raka piersi poprzednio leczonych tamoksyfenem (17, 18). Być może fulwestrant okaże się lekiem szczególnie korzystnym w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy ze względu na wspomniany brak działania agonistycznego, zmniejszającego supresyjne działanie inhibitorów aromatazy w odniesieniu do estrogenów.

Ważnym i kontrowersyjnym zagadnieniem jest wykorzystanie wskaźników predykcyjnych hormonoterapii innych niż zawartość receptorów hormonalnych. Wyniki kilku badań retrospektywnych wskazują na znaczenie stopnia ekspresji receptora HER2 (nadekspresja związana jest z ryzykiem oporności na TAM). Nie ma jednak dostatecznych dowodów na rezygnowanie ze stosowania tamoksyfenu u chorych, które jednocześnie z nadekspresją HER2 wykazują ekspresję receptora estrogenowego. Być może w tej właśnie grupie chorych alternatywą tamoksyfenu staną się inhibitory aromatazy. Wskazują na to wyniki badania, w którym porównano letrozol z tamoksyfenem w leczeniu neoadiuwantowym i stwierdzono znamiennie lepsze wskaźniki odpowiedzi u chorych z rakiem hormonozależnym oraz nadekspresją HER2 leczonych letrozolem (w przypadku chorych bez nadekspresji HER2 różnice nie były znamienne) (19).

Obecnie hormonoterapia powinna być leczeniem z wyboru chorych z ekspresją receptora przed lub po menopauzie (niezależnie od stopnia zaawansowania – tzn. zarówno w postępowaniu uzupełniającym, jak i paliatywnym). Wciąż „złotym” standardem hormonoterapii raka piersi jest tamoksyfen, ale w odniesieniu do chorych po menopauzie „konkurencje” stanowią inhibitory aromatazy. Optymalna sekwencja leków hormonalnych w ramach tzw. kaskady terapeutycznej lub równoczesne ich stosowanie pozostają wciąż przedmiotem badań (obecnie dostępne dane wskazują, że jednoczes-ne stosowanie leków hormonalnych nie jest lepsze niż ich podawanie sekwencyjne – dotyczy to zarówno hormonoteraspii uzupełniającej, jak i paliatywnej).

Przedmiotem badań są nowe leki hormonalne: m.in. tzw. czyste antyestrogeny steroidowe, leki z grupy SERM (np. raloksyfen), leki dające pośrednie efekty między antyestrogenami i SERM. Przedmiotem badań jest też możliwość klinicznego wykorzystania istnienia receptorów estrogenowych typu β. W badaniach laboratoryjnych wykazano istnienie innego niż klasyczny receptor typuα. Receptor α jest receptorem jądrowym, który bierze udział w korzystnym oddziaływaniu antyestrogenów. Dane doświadczalne wskazują, że receptor β może być związany z opornością na antyestrogeny – może okazać się istotnym klinicznie czynnikiem predykcyjnym oporności na leczenie tamoksyfenem. U części chorych w czasie długotrwałego leczenia tamoksyfenem zaczyna przeważać działanie agonistyczne leku nad antagonistycznym, czego pośrednim dowodem jest obserwowany niekiedy efekt odstawienia tamoksyfenu. Znajomość istnienia różnych receptorów o działaniu częściowo przeciwstawnym może przyczynić się do odkrycia selektywnych modulatorów oddziaływania estrogenów na komórki raka piersi.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Chcę mieć zdrową tarczycę

Badanie ultrasonograficzne oraz biopsja aspiracyjna cienkoigłowa tarczycy pod kontrolą ultrasonograficzną

Wielka interna Diabetologia

- reklama -