Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 4/2000 » Nowe perspektywy zastosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w terapii chorób nowotworowych

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Joanna Chorostowska-Wynimko, Ewa Sommer, Ewa Rogala

Nowe perspektywy zastosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w terapii chorób nowotworowych

New perspectives of non-steroidal anti-inflammatory drugs appliance in cancer treatment

z Zakładu Immunologii, Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Ewa Skopińska-Różewska

Streszczenie
The paper contains a general review of current opinios on the perspectives of antiinflammatory non-steroid drugs (NSAIDs) appliance in the cancer treatment. The results of experimental, clinical and epidemiological studies are discussed. Author presents as well hypothetical mechanisms responsible for NSAIDs antineoplastic properties.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Chemioterapia i radioterapia

Nowotwory skóry Klinika patologia leczenie

Rak szyjki macicy

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są jedną z najczęściej przepisywanych przez lekarzy i bardzo chętnie stosowanych przez pacjentów grup leków. Powszechnie znane są ich właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe oraz przeciwzapalne. Najnowsze badania naukowe wskazują jednak, że wymienione korzystne działania NLPZ nie wyczerpują ich potencjału terapeutycznego. Coraz więcej danych doświadczalnych i epidemiologicznych potwierdza bowiem, że NLPZ wykazują również znaczące z klinicznego punktu widzenia właściwości przeciwnowotworowe.

Pierwsze przesłanki świadczące o możliwych niestandardowych zastosowaniach NLPZ pojawiły się już przed dwudziestu laty w pracach doświadczalnych prowadzonych na zwierzętach. Pollard i Lucket w 1983 roku wykazali, że przewlekłe podawanie indometacyny ma u szczurów laboratoryjnych działanie ochronne w modelu doświadczalnie (chemicznie) indukowanego raka jelita grubego. U zwierząt, którym podawano lek przez kilkanaście tygodni stwierdzano znacząco niższą liczbę i mniejsze rozmiary guzów nowotworowych (1). Zbliżone wyniki uzyskali autorzy badający w podobnych układach inne NLPZ: piroxicam (2), sulindak (3), ibuprofen oraz aspirynę (4). Co więcej z badań Rao i wsp. wynika, że supresyjne działanie NLPZ wykazują zarówno wobec postaci inwazyjnej, jak i nieinwazyjnej nowotworu (3). Znaczne ograniczenie tempa wzrostu guza pod wpływem indometacyny, aspiryny i meloxicamu uzyskano również u zwierząt badanych w odmiennych schematach doświadczalnych, gdy myszom wszczepiano komórki nowotworowe włókniakomięsaka, czy też gruczolakoraka jelita grubego (5, 6).

W zaprezentowanych pracach hamujący wpływ NLPZ na rozwój tkanki nowotworowej był zależny od zastosowanej dawki leku oraz momentu jego zadziałania. W pracy Moorghen´a i wsp. sulindak hamował u myszy powstawanie chemicznie indukowanego raka okrężnicy jedynie, gdy był podawany przez cały okres trwania doświadczenia, a więc od momentu zastosowania karcinogenu. Włączony później, po 17 tygodniach od rozpoczęcia chemicznej indukcji nowotworu, nie powodował zmniejszenia wzrostu i spowolnienia rozwoju guza (7). W przypadku piroxicamu nie obserwowano tak silnej zależności od czasu podania leku. Lek ten wykazywał działanie ochronne podany nawet w 13 tygodni po zastosowaniu karcinogenu, zmniejszając częstość występowania i ilość guzów jelita w stopniu zależnym od dawki (2). Wydaje się, że przytoczone wyniki stanowią przesłankę świadczącą o hamowaniu przez NLPZ już bardzo wczesnych etapów formowania się tkanki nowotworowej.

Wkrótce po opublikowaniu wyników pierwszych prac doświadczalnych na zwierzętach rozpoczęto badania kliniczne, których celem była ocena faktycznej przydatności terapeutycznej tych niestandardowych właściwości NLPZ. Już w 1983. Waddell i Loughry zastosowali sulindak u czterech pacjentów z rodzinną wielopolipowatością jelita grubego (familiar adenomatous poliposis), uzyskując po rocznym leczeniu całkowitą regresję zmian w jelitach (8). Podobne efekty obserwowali po zakończeniu pięcioletniego okresu leczenia (9). Wykazali również, że przerwanie terapii wiązało się z nawrotem choroby, potwierdzając w ten sposób kluczową rolę sulindaku w uzyskaniu korzystnego efektu klinicznego.

W późniejszych badaniach prowadzonych z zastosowaniem placebo i podwójnie ślepej próby Labayle i wsp. zastosowali sulindak (300 mg/dz) przez okres 6-12 miesięcy u 9 pacjentów z mnogą polipowatością, uzyskując w 6 przypadkach całkowitą, a w trzech częściową regresję zmian (10). Podobnie Giardello i wsp. u 22 pacjentów z tą jednostką chorobową przyjmujących sulindak przez 9 miesięcy obserwowali redukcję liczby polipów u 44% chorych, a zmniejszenie ich rozmiarów u 35% (11). Powyższe badania potwierdziły również znaczenie przed- i pooperacyjnej terapii sulindakiem u chorych z zaawansowanym stadium polipowatości jelita grubego.

Należy dodać, że kliniczne efekty stosowania sulindaku w przypadkach pojedynczych polipów jelita nie są tak jednoznaczne (12, 38). Matsusashi i wsp. uzyskali pod wpływem czteromiesięcznego leczenia sulindakiem (300 mg/dz) całkowitą lub też częściową remisję 13 spośród obserwowanych 20 gruczolaków jelita z obecnymi cechami atypii. Jednak badania te prowadzono bez grupy kontrolnej i wykluczono z nich osoby ze zmianami o dużym stopniu atypii (13).

Potwierdzenia wyników badań doświadczalnych i klinicznych szukano również poprzez szczegółową analizę danych epidemiologicznych. Już w 1988 r. zaobserwowano, że chorzy regularnie przyjmujący aspirynę rzadziej zapadają i umierają na raka okrężnicy (14). Kune i wsp. stwierdzili istnienie tej zależności analizując wiele czynników mogących potencjalnie wiązać się ze wzmożonym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego. Zaskoczeni uzyskanymi wynikami, zbagatelizowali je uważając za przypadkowe i dopiero w 1991 roku kolejne publikacje potwierdzające doniesienia australijskich naukowców wywołały szersze zainteresowanie środowisk medycznych (15, 16).

Gridley i wsp. prospektywnie przeanalizowali częstość występowania nowotworów układu pokarmowego w grupie 11 000 osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących przewlekle NLPZ. Stwierdzili, że u tych chorych była ona znacząco niższa niż w średniej populacji. Szczególnie korzystne działanie ochronne NLPZ wykazywały w stosunku do ryzyka rozwoju raka żołądka i jelita grubego (17).

W kolejnych latach przeprowadzono kilkanaście badań kontrolowanych (18, 19, 20) oraz prospektywnych (21, 22). Wszystkie, poza jednym w którym badana populacja była znacząco starsza (23), potwierdziły profilaktyczne działanie aspiryny i innych NLPZ w chorobie nowotworowej jelita grubego. Do niektórych z tych prac w charakterze grupy kontrolnej włączono również osoby przewlekle leczone acetamiofenem (paracetamolem). Nie stwierdzono jednak istnienia jakiejkolwiek zależności pomiędzy faktem długotrwałego przyjmowania paracetamolu, a ryzykiem rozwoju choroby nowotworowej.

W cytowanych doniesieniach wykazano, że regularne przyjmowanie aspiryny wiązało się ze średnio o połowę mniejszą zapadalnością na raka jelita grubego, przy czym obniżenie względnego ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej było zależne od dawki NLPZ i czasu stosowania leku (24, 25). Tak więc również badania epidemiologiczne potwierdziły wyniki uzyskane w pracach doświadczalnych i klinicznych.

Warto natomiast podkreślić, że przedstawione korzystne efekty działania aspiryny nie dotyczą jej niższych dawek stosowanych w profilaktyce zawału serca (26), co więcej szczególnie silne działanie ochronne tego leku stwierdzane jest w przypadku jego przyjmowania przez okres ponad dziesięciu lat (24).

Znakomita większość przytoczonych badań koncentruje się na przeciwnowotworowym działaniu NLPZ w różnych modelach raka jelita grubego. Jednak podobne wyniki uzyskano również w przypadku nowotworów innych narządów – raka sutka (27, 32), pęcherza moczowego (28), przewodu pokarmowego (29), skóry (30) oraz płuc (31, 32). I tak, Schreinemachers i wsp. obserwowali znaczące zmniejszenie zapadalności na raka płuc u osób stosujących aspirynę (32), a Castonaguay i wsp. podając sulindak myszom przez okres 7 tygodni uzyskali w około 50% zahamowanie rozwoju raka tego narządu indukowanego u zwierząt chemicznie nitrozaminą, a więc karcinogenem obecnym w dymie papierosowym (31).

Mechanizm przeciwnowotworowego działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie jest jasny (tab. 1).

Tabela 1. Mechanizmy działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych na poziomie molekularnym i komórkowym, które mogą potencjalnie odpowiadać za ich efekt przeciwnowotworowy (Shiff 1999). (MAP – mitogen-activated protein, PPAR – peroxisomal proliferator-activated receptors).

Mechanizmy zależne od hamowania cyklooksygenazy	Mechanizmy niezależne od hamowania cyklooksygenazy	Mechanizmy o nieznanej zależności od hamowania cyklooksygenazy
Obrót tkankowy (proliferacja/apoptoza)	Obrót tkankowy (proliferacja/apoptoza)	Odpowiedź przeciwnowotworowa
Powstawanie karcinogenów	Transformacja komórkowa	Apoptoza (aktywacja onkogenu Myc)
Angiogeneza	Angiogeneza	Pobudzenie PPAR
	Naprawa DNA
	Apoptoza (indukcja kinaz MAP, blokowanie aktywacji czynnika jądrowego NF-kB)

Z całą pewnością wiadomo natomiast, że za ich działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe oraz przeciwzapalne odpowiada powinowactwo do cyklooksygenazy (COX) prowadzące do zahamowania aktywności katalitycznej tego enzymu i produkcji prekursorów mediatorów prozapalnych – prostaglandyn i tromboksanów (Ryc. 1). Aktualnie znane są dwie izoformy COX: COX-1 konstytutywna, stale obecna w wielu typach komórek, warunkująca różnorodne procesy fizjologiczne – m.in. proliferację i różnicowanie się komórek, oraz COX-2 indukowana postać enzymu, której ekspresja jest wzbudzana przez cytokiny, mediatory prozapalne i czynniki wzrostowe, odpowiadająca przede wszystkim za rozwój reakcji zapalnej. Obie postaci enzymu podlegają więc niezależnej regulacji i pełnią odmienne funkcje w ustroju. Uważa się obecnie, że hamowanie aktywności COX-2 warunkuje aktywność przeciwzapalną NLPZ, natomiast działanie na COX-1 odpowiada przede wszystkim za rozwój ich działań niepożądanych.

Ryc. 1. Rola izoenzymów cyklooksygenazy (COX) w procesie metabolizmu kwasu arachidonowego (PLA₂ – fosfolipaza A₂, PG – prostaglandyna, TXA – tromboksan, MDA – dwualdehyd malonowy).

Już na początku lat 90-tych powiązano przeciwnowotworowe działanie aspiryny i innych NLPZ z ich hamującym wpływem na aktywność enzymu COX i produkcję mediatorów prozapalnych. Wykazano, że w komórkach nowotworowych raka okrężnicy oraz otaczających je prawidłowych tkankach, przede wszystkim śluzówce, obecne są duże ilości COX-2, ale nie COX-1 oraz prostaglandyn, szczególnie prostaglandyny E2 (PGE2) (33). Kargman i wsp. potwierdzili, że NLPZ powodują znaczące obniżenie aktywności COX-2 w komórkach raka okrężnicy (35), a zmniejszenie zawartości PGE2 w tkankach nowotworowych koreluje z zahamowaniem rozwoju guzów u zwierząt doświadczalnych (35). Udowodniono też, że prostaglandyny odgrywają istotną rolę w procesach proliferacji i hamowania apoptozy komórek nabłonka jelit (36), w angiogenezie i tworzeniu tkanki łącznej oraz naczyń guza, co więcej działają supresyjnie na odpowiedź obronną organizmu, hamując aktywację komórek NK i limfocytów cytotoksycznych (33). COX poza katalizującym działaniem na powstawanie prostaglandyn bierze również udział w procesach powstawania karcinogenów (konwersja form nieaktywnych w aktywne) oraz produkcji m.in. rodników nadtlenkowych oraz dwualdehydu malonowego o bezpośrednim działaniu mutagennym (37).

Wydaje się jednak, że zahamowanie aktywności COX nie jest jedynym mechanizmem odpowiedzialnym za przeciwnowotworowe działanie NLPZ. Niektórzy autorzy nie stwierdzili istnienia korelacji pomiędzy obniżeniem poziomu PGE2 w guzie, a hamowaniem jego wzrostu przez NLPZ. Co więcej obserwowano również, że egzogenne prostaglandyny hamowały proliferację komórek in vitro i wzrost guzów in vivo (38). Wreszcie obecność tych mediatorów w hodowlach linii komórek raka wątroby nie miała istotnego wpływu na antyproliferacyjne działanie indometacyny (25). Wydaje się więc, że rozwój niektórych typów nowotworów nie jest związany ze wzmożoną ekspresją COX oraz produkcją dużych ilości prostaglandyn, choć z pewnością nie można kwestionować ich znaczenia w procesach karcinogenezy, szczególnie raka okrężnicy.

Jak wspominano, również angiogeneza nowotworowa, proces kluczowy na etapie rozwoju i ekspansji tkanki nowotworowej, podlega wpływowi COX (39) i jest hamowana przez NLPZ (40). Prawdopodobnie jest to jeden z głównych mechanizmów w którym NLPZ stymulują regresję zmian u osób z polipowatością jelit, choć na dzień dzisiejszy brak jednoznacznych dowodów klinicznych potwierdzających tę hipotezę. Wiadomo równocześnie, że istnieją odmienne, niezależne od COX mechanizmy regulujące ten proces. Dowodem tego jest fakt, że sulfonowa pochodna sulindaku pozbawiona wpływu na COX również wykazuje działanie antyangiogenne (40).

Wydaje się obecnie, że mechanizm przeciwnowotworowego działania NLPZ nie ogranicza się do hamującego wpływu na aktywność COX i produkcję prostaglandyn. W ostatnich latach odkryto szereg nowych właściwości tej grupy leków mogących mieć istotne znaczenie w ich supresyjnym wpływie na procesy karcinogenezy. Shiff i wsp. jako jedni z pierwszych wskazali na znaczący wpływ NLPZ na procesy obrotu tkankowego, a więc równowagi pomiędzy proliferacją, a apoptozą komórek. Prowadzone przez nich doświadczenia objęły szereg NLPZ – począwszy od kwasu salicylowego i aspiryny, poprzez sulindak i jego metabolity – sulfon i sulfid, indometacynę, piroxicam, naproxen, na selektywnych inhibitorach COX-2 kończąc. Wszystkie przebadane leki hamowały proliferację komórek linii hodowlanej raka okrężnicy, stymulując równocześnie ich apoptozę czyli samobójczą śmierć (37). NLPZ powodowały zaburzenie ciągłości przemian cyklu komórkowego i zatrzymanie ich w fazie G₀/G₁ na skutek obniżenia poziomów kluczowych białek – cyklinozależnych kinaz. Ostatnio Zhang i wsp. potwierdzili, że opisane efekty NLPZ nie zależą od stopnia ekspresji COX (41).

Nie do końca jasny jest natomiast mechanizm za pośrednictwem którego NLPZ miałyby stymulować apoptozę. Wiadomo, że u osób z rodzinną polipowatością jelit sulindak hamuje rozwój gruczolaków, przywracając równocześnie prawidłową dynamikę apoptozy, która u tych pacjentów jest znacząco obniżona. Wstępne wyniki badań wskazują, że sulfonowa pochodna sulindaku stymuluje apoptozę poprzez zahamowanie cGMP-zależnej fosfodiesterazy V (42). Z kolei inni autorzy stwierdzili, że pod wpływem NLPZ rośnie synteza ceramidów, znanych mediatorów apoptozy (43).

Coraz więcej danych doświadczalnych przemawia za wpływem NLPZ również na inne mechanizmy regulujące homeostazę komórkową. Szereg prac dowodzi ich ochronnego działania na komórki poddane działaniu onkogenów (41, 44). W myśl tej hipotezy NLPZ blokują transformację nowotworową hamując aktywność białka Ras oraz czynnika jądrowego NF-kB, jak również stymulując aktywność kinazy MAP (mitogen-activated protein) (36). W piśmiennictwie pojawiły się również doniesienia o bezpośrednim stabilizującym DNA wpływie tej grupy leków (45).

Wreszcie istotne znaczenie przypisuje się ostatnio regulacyjnemu działaniu NLPZ na procesy przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Wiadomo, że szereg nowotworów „maskuje” swoje antygeny, zmniejszając w ten sposób ryzyko rozpoznania przez komórki odpornościowe ustroju. Dowiedziono, że jednym z bodźców hamujących transkrypcję cząstek zgodności tkankowej klasy II jest wysoka zawartość PGE2 w komórce (46). Zgodnie z oczekiwaniami, piroxicam zwiększa w warunkach doświadczalnych ekspresję genów cząstek MHC w komórkach śluzówki jelit szczurów poddanych działaniu karcinogenu (37). Jednak wiele przemawia za tym, że jest to proces przynajmniej w części niezależny od hamowania COX. Podobną stymulację transkrypcji cząstek HLA pod wpływem NLPZ obserwowano bowiem w komórkach hodowanych w środowisku wzbogaconym o egzogenne prostaglandyny (36).

Kolejne hipotetyczne mechanizmy działania NLPZ, w których udział COX pozostaje niejasny, bądź jeszcze nie zbadany to procesy stymulacji apoptozy komórek nowotworowych za pośrednictwem onkoprotein myc oraz wpływu na receptory PPAR (peroxisomal proliferator-activated receptors) znajdujące się na powierzchni tych komórek (36).

Z przedstawionych danych jasno wynika, że aktualna wiedza na temat mechanizmów odpowiedzialnych za przeciwnowotworowy efekt działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych wymaga dalszego pogłębienia. Wiele przemawia za znaczącym udziałem hamowania aktywności cyklooksygenazy, z drugiej strony wydaje się, że nie we wszystkich procesach ma ono miejsce. Możliwe, że różne mechanizmy działają na różnych etapach karcinogenezy wzmagając tym samym ochronne działanie NLPZ. Za koniecznością wyjaśnienia faktycznego stanu rzeczy przemawia nie tylko ciekawość badaczy, ale i perspektywa opracowania nowych metod skuteczniejszego leczenia, a przede wszystkim zapobiegania chorobie nowotworowej, nie tylko układu pokarmowego.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Antyrak Nowy styl życia

Atlas stopni zaawansowania nowotworów złośliwych według AJCC

Choroby gruczołu sutkowego Menopauza Hormonalna terapia zastępcza

Piśmiennictwo

1. Pollard M. et al.: The suppressive effect of piroxicam on autochthonous intestitial tumours in the rat. Cancer Lett., 1983, 21, 57-61. 2. Reddy B.B. et al.: Dose-related inhibition of colon carcinogenesis by dietary piroxicam, a nonsteroidal antiinflammatory drug, during different stages of rat colon tumour development. Cancer Res., 1987, 47:5340-6. 3. Rao C.V. et al.: Chemoprevention of colon carcinogenesis by sulindac, a nonsteroidal antiinflammatory agent. Cancer Res., 1995, 55:1464-72. 4. Craven P.A., DeRubertis F.R.: Effect of aspirin on 1,2-dimethylhydrazine-induced colonic carcinogenesis. Carcinogenesis, 1992, 13:541-6. 5. Hial V. et al.: Alternation of tumour growth by aspirin and indomethacin; studies with two transplantable tumours in mouse. Eur. J. Pharmacol., 1976, 37:367-76. 6. Ross D.S. et al.: Piroxicam inhibits growth of an adenocarcinoma isograft in Fischer rats. J. Surg. Res., 1988, 45:248-53. 7. Moorghen M. et al.: A protective effect of sulindac against chemically-induced primary colonic tumours in mice. J. Pathol., 1988, 156:341-47. 8. Waddell W.R., Loughry R.W.: Sulindac for polyposis of the colon. J. Surg. Oncol., 183, 24:83-7. 9. Waddell W.R. et al.: Sulindac for polyposis of the colon. Am. J. Surg., 1989, 157:175-9. 10. Labayle D. et al.: Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology, 1991, 101:635-39. 11. Giardello F.M. et al.: Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N. Engl. J. Med., 1993, 328:1313-16. 12. Ladenheim J. et al.: Effect of sulindac on sporadic colonic polyps. Gastroenterology, 1995, 108:1083-7. 13. Matsuhashi N. et al.: Effect of sulindac on sporadic colorectal adenomatous polyps. Gut 1997, 40:344-9. 14. Kune G.A. et al.: Colorectal cancer risk, chronic illnesses, operations and medications: case control results from the Melbourne Colorectal Cancer study. Cancer res., 1988, 48:4399-4404. 15. Rosenberg L. et al.: A hypothesis: non-steroidal anti-inflammatory drugs reduce the incidence of large-bowel cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1991, 83:355-8. 16. Thun M.J. et al.: Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N. Engl. J. Med., 1991, 325:1593-6. 17. Gridley G. et al.: Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J. Natl. Canc. Inst., 1993, 85:307-10. 18. La Vecchia C. et al.: Aspirin and colorectal cancer. Br. J. Cancer, 1997, 76:675-7. 19. Suh O. et al.: Aspirin use, cancer, and polyps of the large bowel. Cancer 1993, 72:1171-7. 20. Freedman A.N. et al.: Aspirin use and p53 expression in colorectal cancer. Cancer Detect. Prev., 1998, 22:213-8. 21. Steering committee of the Physicians´ Health Study research group. Final report on the aspirine component of the ongoing Physicians´ Health Study. N. Engl. J. Med., 1989, 321:129-35. 22. Giovannuci E. et al.: Aspirin and the risk of colorectal cancer in woman. N. Engl. J. Med., 1995, 333:609-14. 23. Paganini-Hill A. et al.: Aspirin use and chronic diseases: a cohort study of the elderly. Br. Med. J., 1989, 299:1247-50. 24. Giovannuci E.: The prevention of colorectal cancer by aspirin use. Biomed. Pharmacother., 1999, 53:303-8. 25. Taketo M.M.: Cyclooxygenase-2 inhibitors in tumorigenesis (part II). J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90:1609-20. 26. Gann P.H. et al.: Low-dose aspirin and incidence of colorectal tumours in the randomized trial. J. Natl. Cancer Inst., 1993, 85:1220-24. 27. McCormick D.L. et al.: Modulation of rat mammary carcinogenesis by indomethacin. Cancer Res., 1985, 45:1803-5. 28. Moon R.C. et al.: Chemoprevention of OH-BBN-induced bladder cancer in mice by piroxicam. Carcinogenesis 1993, 14:1487-9. 29. Rubio C.A.: Anti-tumour activity of indomethacin on experimental esophagal tumours. J. Natl. Cancer Inst., 1984, 72:702-5. 30. Fischer S.M. et al.: Inhibition of mouse skin tumour promotion by several inhibitors of arachidonic acid and metabolism. Carcinogenesis 1982, 3:1243-5. 31. Castonaquay A., Rioux N.: Inhibition of lung tumourgenesis by sulindac: comparison of two experimental protocols. Carcinogenesis 1997, 18:491-6. 32. Schreinemachers D.M., Everson R.B.: Aspirin use and lung, colon and breast cancer incidence in a prospective study. Epidemiology 1994, 5:138-46. 33. Sano H. et al.: Expression of cyclooxygenase-1 and -2 in human colorectal cancer. Cancer Res., 1995, 55:3785-9. 34. Kargman S.L. et al.: Expression of prostaglandin G/H synthase-1 and -2 protein in human colon cancer. Cancer Res., 1995, 55:2556-9. 35. Hixson E.D. et al.: Inhibition of prostaglandin synthesis: potential for chemoprevention of human colon cancer. Cancer Bull., 1991, 43:561-8. 36. Shiff S.J., Rigas B.: The role of cyclooxygenase inhibition in the antineoplastic effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). J. Exp. Med., 1999, 190:445-50. 37. Shiff S.J., Rigas B.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colorectal cancer: evolving concepts of their chemopreventive actions. Gastroenterology 1997, 113:1992-8. 38. Hixson L.J. et al.: NSAID effect on the sporadic colon polyps. Am. J. Gastroenterol., 1993, 88:1652-6. 39. Tsujii M. et al.: Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell 1998, 87:803-9. 40. Skopińska-Różewska E. et al.: Inhibition of angiogenesis by sulindac and its sulfone metabolite (FGN-1): a potential mechanism for their antineoplastic properties. Int. J. Tissue React., 1998, 20:85-9. 41. Zhang X. et al.: Malignant transformation and antineoplastic actions of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) on cyclooxygenase-null embryo fibroblasts. J. Exp. Med., 1999, 190:451-9. 42. Piazza G. et al.: Cyclic GMP (CG) phosphodiesterase (PDE) inhibition; a novel mechanism for the neoplastic properties of exisulind. Gastroenterology 1999, 116:A485. 43. Chan T.A. et al.: Mechanisms underlying nonsteroidal antiinflammatory drug-mediated apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95:681-6. 44. Herrmann C. et al.: Sulindac sulfide inhibits ras signaling. Oncogene 1998, 17:1769-76. 45. Ruschoff J. et al.: Aspirin suppresses the mutator phenotype associated with hereditary nonpolyposis colorectal cancer by genetic selection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95:11301-6. 46. Arvind P. et al.: PGE2 down-regulates the expression of HLA-DR antigen in human colon adenocarcinoma cell lines. Biochemistry 1995, 34:5604-9.

Nowa Medycyna 4/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 4/2000:

- reklama -