Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 4/2000 » Angiogeneza – problem na miarę XXI wieku
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Nowa Medycyna 4/2000
Barbara Joanna Bałan

Angiogeneza – problem na miarę XXI wieku

Angiogenesis – problem of XXI century
z Zakładu Immunologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Ewa Skopińska-Różewska
Streszczenie
In this article process of new blood vessels formation, molecules influenced this process, antiangiogenic modulators and novel inhibitors of angiogenesis are discussed.
POWSTAWANIE NACZYŃ KRWIONOŚNYCH W WARUNKACH FIZJOLOGII
Powstawanie sieci naczyń krwionośnych jest podstawowym procesem niezbędnym do życia i rozwoju organizmu. Naczynia krwionośne powstają w wyniku dwóch procesów: waskulogenezy – gdy sieć naczyń krwionośnych jest tworzona podczas embriogenezy w miejscu, z bipotencjalnych komórek zwanych hemangioblastami, które są przodkami linii hemopoetycznej jak i endotelialnej; oraz angiogenezy – gdy naczynia krwionośne (zarówno zarodka jak i dorosłego organizmu) są tworzone na bazie istniejącego już naczynia (1).
Sieć kapilarnych naczyń krwionośnych zaopatruje w tlen i substancje odżywcze każdą tkankę i narząd w organizmie. Dlatego też angiogeneza to proces leżący u podstaw rozrodu, rozwoju i naprawy. Polega na ściśle regulowanym wzroście naczyń krwionośnych, który to proces ulega włączeniu i wyłączeniu w krótkim czasie (2).
Niemalże wszystkie funkcjonalne komórki organizmu zlokalizowane są w odległości 30 mm od naczynia krwionośnego. Nagłe zmiany w przepływie krwi są odpowiedzią na zapotrzebowanie tkanek i mają miejsce dzięki zmianom napięcia ściany naczyń (skurcz – rozkurcz). Natomiast długotrwała regulacja w ukrwieniu tkanek może odbywać się dzięki procesowi wzrostu lub regresji naczyń (3).
Naczynia krwionośne u dorosłego człowieka o wadze 70 kg, wyścielone są ponad trylionem komórek śródbłonka (ang. endothelial cell – EC), pokrywających obszar 1000 m². Czas ich zwykłego cyklu komórkowego (turnover time) wynosi średnio ok. 1000 dni (4). Lecz kiedy takie normalne, spoczynkowe komórki endotelium zostaną wzbudzone, degradują błonę pod„ta”ną i macierz zewnątrzkomórkową, migrują, dzielą się i organizują w nową funkcjonującą kapilarę, otoczoną nową błoną podstawną. A wszystko to w przeciągu kilku dni. Średni czas wynosi wówczas 5 dni (2, 5, 6, 7).
Takie dramatyczne zwiększenie liczby malutkich naczynek krwionośnych jest jednakże okresowe. Tak szybko jak naczynka zostały wytworzone tak też znikają z podobną prędkością, przywracając tkance naczyniową homeostazę. To nagłe zakończenie angiogenezy, może być prawdopodobnie wywołane po pierwsze – przez znaczną redukcję mediatorów angiogenezy, po drugie – przez zwiększenie ilości czynników angiostatycznych, odpowiedzialnych za wzrost nowych naczyń krwionośnych (8, 9).
Sama zaś proliferacja komórek śródbłonka, może być regulowana lub ograniczana przez perycyty, które odizolowująbont face="symbol">bte komórki od potencjalbych mitogenów z macierzy zewnątrzkomórkowej, a także przez zmiany kształtu komórek, zmniejszające ich wrażliwość na czynniki wzrostu (bFGF, VEGF, IGF, PDGF i inne), oraz przez niektóre integryny śródbłonkowe (6).
W warunkach fizjologicznych, jak wspomniano, angiogeneza jest procesem ściśle regulowanym i krótkotrwałym. Pojawia się właściwie tylko podCdCl2rozwoju i różnicowania zarodka, w cyklu rozrodczym kobiety – podczas owulacji, dojrzewania c CdCl2 /sub>sub>2żółtego, odnowy endometrium i rozwoju łożyska, oraz w czasie gojenia się ran i zrastania złamań (10).
POWSTAWANIE NOWYCH NACZYŃ KRWIONOŚNYCH W WARUNKACH PATOLOGII
Jeśli dojdzie do zaburzenia równowagi pomiędzy czynnikami hamującymi i pobudzającymi proces angiogenezy mamy do czynienia z patologią.
Do tzw. chorób angiogennych zalicza się m.in.:
1. Choroby naczyń (naczyniaki, naczyniowłókniaki, malformacje tętniczo-żylne a także blaszka miażdżycowa).
2. Choroby oka (retinopatia proliferacyjna, jaskra naczyniowa, zwłóknienie zasoczewkowe, jaglica, powstawanie naczyń w rogówce).
3. Choroby stawów (r.z.s., zmiany stawowe u hemofilików, zapalenia stawów o różnym tle).
4. Inne choroby zapalne.
5. Choroby skóry (łuszczyca, sklerodermia).
6. Nowotwory.
Niektóre z nich są bardzo groźne np. retinopatia jest najczęstszą na świecie przyczyną ślepoty (11, 12, 13, 14).
Angiogeneza jest nieodłącznie związana także z rozwojem choroby nowotworowej. Jednakże samo zaburzenie procesu angiogenezy nie wystarczy by doszło do rozwoju nowotworu. Wiadomo, że transformacja nowotworowa jest przejawem zaburzenia regulacji funkcji genów w organizmie. Transformowana komórka przestaje reagować na zewnętrzne czynniki regulatorowe i zaczyna się dzielić w niekontrolowany sposób. Rozrost nowotworowy cechuje przewaga proliferacji nad obumieraniem komórek z jednoczesnym zahamowaniem ich różnicowania (15).
Komórka, która podlega takim przemianom prezentuje tzw. fenotyp nowotworowy. Fenotyp nowotworowy charakteryzuje (16):
1) nasilenie wzrostu komórek,
2) utrata zdolności do apoptozy (genetycznie zaprogramowanej śmierci komórki),
3) pobudzenie angiogenezy.
ANGIOGENEZA A PROCES KARCINOGENEZY
Do etapów karcinogenezy zalicza się inicjację, promocję i progresję.
Inicjacja polega na powstawaniu zmian w aparacie genetycznym komórki. Główną przyczyną inicjacji są mutacje.
Promocja jest procesem prowadzącym do nasilenia proliferacji. Mechanizm promocji polega na wiązaniu związków zwanych promotorami z powierzchniowymi receptorami błon cytoplazmatycznych. CdCl2ichdziałanie 2dbywa się przez układ kinaz białkowych.
Progresja to etap zwiększonej inwazyjności i wzrostu nowotworu. Na tym etapie następuje zmiana fenotypu z „nieangiogennego” na „angiogenny”, a także uczynniane są onkogeny zaś unieczynniane antyonkogeny (17, 18, 19, 20).
Wyłamana spod reżimu podziałowego komórka zaczyna się szybko dzielić. Nowotwór zaczyna się rozrastać. Potomne komórki ulegają nawarstwieniu, co powoduje oddalenie ich od uprzednio najbliższego naczynia krwionośnego. Na tym etapie wzrost guza (do około 1-3 mm sześciennych lub 1 miliona komórek) może ulec samoistnemu zahamowaniu. W tym czasie komórki nowotworowe mogą korzystać ze składników odżywczych dostarczanych drogą dyfuzji. Tą też drogą usuwane są także produkty ich metabolizmu (19, 21).
Tabela 1. W tabeli przedstawione są schematycznie najważniejsze geny, biorące udział w procesie nowotworzenia i w angiogenezie oraz mechanizm ich działania.
1 cm³ tkanki guza zawiera przeciętnie w przybliżeniu 108-109 komórek nowotworowych, lecz także 20 x 106 komórek śródbłonka, tzn., że na 1 komórkę EC przypada ok. 100 komórek nowotworowych. Oznacza to, że kapilary otoczone są w przybliżeniu 3-6 lub więcej warstwami ułożonych koncentrycznie komórek nowotworowych (są to faktycznie mikrocylindry zbudowane z komórek nowotworowych, otaczające każde naczynie) (4).
Opisane ograniczenie wzrostu jest głównie wynikiem niedostatecznego zaopatrzenia komórek nowotworowych w tlen, składniki odżywcze i czynniki wzrostu a dalszy wzrost może nastąpić jedynie gdy zniknie to ograniczenie. Możliwe to jest dzięki wytworzeniu sieci nowych naczyń krwionośnych, właśnie w procesie angiogenezy.
Aby jednak nastąpił szereg wydarzeń w konsekwencji doprowadzających do powstania nowego naczynia krwionośnego, poza omawianym wcześniej zaburzeniem funkcji niektórych genów, musi zostać zachwiana równowaga pomiędzy czynnikami pobudzającymi i hamującymi proces angiogenezy (22, 23, 24, 25).
CZYNNIKI ENDOGENNE REGULUJĄCE PROCES ANGIOGENEZY
W normalnych, zdrowych tkankach angiogeneza jest bowiem pod ścisłą kontrolą, w której dominują drogi angiosupresji. Wiadomo, że niektóre inhibitory są przechowywane w kryptach większych molekuł, które same w sobie nie wykazują aktywności antyangiogennej, lub nawet posiadają właściwości pobudzające ten proces (13, 21, 26).
Zdolność do uwalniania tych biologicznie aktywnych fragmentów, może być główną przyczyną utrzymującą w spoczynku komórki śródbłonka w normalnej tkance. Do fragmentów takich należą (9, 15):
– angiostatyna (38 kDa fragment plazminogenu, dokładnie 4 pierwsze pętle),
– 16 kDa fragment prolaktyny,
– 29 kDa fragment fibronektyny,
– piąta pętla plazminogenu (o znacznie większej sile działania niż angiostatyna),
– inhibitor K-1 czyli połączenie angiostatyny z pętlą 5 plazminogenu,
– endostatyna (20 kDa fragment kolagenu XVIII),
– frakcja heparyny o niskim ciężarze cząsteczkowym (2,4 kDa).
Tabela 2. Najważniejsze czynniki pobudzające i hamujące proces angiogenezy.
Regulatory angiogenezy
PozytywneNegatywne
1. Rodzina VEGF (VEGF A, B, C, D)1. Angiostatyna
2. Rodzina bFGF (FGF1 - FGF9)2. Endostatyna
3. PDGF3. INF a, b, g
4. HGF, IGF4. TSP-1
5. Chemokiny ELR (IL-8, GCP-2, NAP-2)5. Chemokiny (PF4, IP-10, MIG)
6. Heparyna i jej 22kDa fragment6. 2,4kDa fragment heparyny
7. TGFa, i TGFb7. 16kDa fragment prolaktyny
8. Angiogenina8. IL-1, IL-12
9. PAF9. TIMP 1, 2, 3
10. PGE1, PGE2 
Tabela 3. Cząstki współdziałające w procesie degradacji macierzy w czasie angiogenezy.
Cząstki adhezyjne:
– integryny (grupa, która zawiera receptory adhezji powierzchniowej komórek, zbudowane z łańcuchów a i b, znanych jest 15 łańcuchów a i 8 b, występujących w rozmaitych kombinacjach),
– selektyny (rozpuszczalna forma selektyny E włączona jest w mediację procesu angiogenezy)
– rodzina spergenów dla immunoglobulin (różne cząsteczki adhezji: VCAM-1, VCAM-2, PECAM-1 i inne),
– kadheryny (poza faktem, że wykazano ich obecność na komórkach śródbłonka, brak dowodów na ich udział w procesie angiogenezy).

Enzymy proteolityczne:
– metaloproteazy,
– układ plazminogenu,
– proteazy serynowe.
ETAPY ANGIOGENEZY
Angiogeneza jest procesem przebiegającym etapowo. Mówi się nawet o kaskadzie angiogenezy. Do etapów tych zaliczamy:
– inicjację,
– proliferację/inwazję,
– dojrzewanie/różnicowanie.
Zarówno inwazyjność, jak i formowanie nowych naczyń krwionośnych, zależą od kooperacji pomiędzy cząsteczkami adhezyjnymi, dzięki którym możliwe jest przekazywanie sygnałów komórkom pod wpływem pobudzających je czynników (np. cytokin, czynników wzrostu) i proteolitycznymi, działającymi w przestrzeni macierzy zewnątrzkomórkowej, odpowiedzialnymi za jej degradację (27, 28).
Po zadziałaniu czynnika inicjującego, którym może być miejscowe uszkodzenie tkanki (rana), jak i lokalny proces zapalny, czy też rozwój nowotworu, mamy do czynienia ze wzrostem przepuszczalności naczyń krwionośnych. Dochodzi wówczas do degradacji błony podstawnej naczynia, rozluźnienia połączeń między komórkami endotelium a także do aktywacji płytek krwi i komórek śródbłonka (5, 29).
Wpływ hipoksji i rola niektórych czynników wzrostu w procesie angiogenezy
Nowe naczynia krwionośne mogą powstawać także w odpowiedzi na inny bodziec, jakim jest hipoksja (19, 23). Uważa się, że właśnie w odpowiedzi na hipoksję dochodzi do wytworzenia krążenia obocznego w niedokrwionym sercu lub kończynach (29). Istnieją doniesienia mówiące o tym, że neowaskularyzacja w blaszce miażdżycowej pod wpływem podwyższonego, w odpowiedzi na hipoksję, poziomu VEGF może prowadzić do niestabilności i pęknięcia tej blaszki (6, 30, 31).
Hipoksja, jak już wspomniano wywołuje zwiększoną ekspresję VEGF (ang. vascular endothelial growth factor), naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu określanego również jako czynnik przepuszczalności naczyń (ang. vascular permeability – VPF), który jest specyficznym mitogenem komórek śródbłonka i induktorem angiogenezy in vivo (32). Występuje on w czterech formach dimerycznych zbudowanych ze 121 (VEGF-A), 165 (VEGF-B), 189 (VEGF-C) lub 206 (VEGF-D) aminokwasów (3). VEGF posiada zdolność do zwiększania przepuszczalności naczyń krwionośnych, zwiększa produkcję tkankowej kolagenazy, aktywatorów plazminogenu, a także inhibitora aktywatora plazminogenu w komórkach śródbłonka.
Rodzina receptorów dla VEGF-u, znajdujących się na komórkach śródbłonka, składa się z trzech receptorów: VEGFR-1 (Flt-1) występujący głównie na komórkach dorosłych osobników, VEGFR-2 (KDR/Flk-1), który występuje wyłącznie na komórkach w okresie rozwoju embrionalnego i następnie zanika oraz VEGFR-3 (Flt-4). Receptory te występują prawie wyłącznie na komórkach endotelialnych oraz w mniejszym stopniu na monocytach i należą do receptorów kinazy tyrozynowej a ich stymulacja prowadzi do wzrostu stężenia jonów wapnia w cytozolu komórek śródbłonka, aktywacji fosfolipazy C i fosforylacji białek (33).
Rola komórek śródbłonka i drogi angiogenezy
Komórka śródbłonka posiada na swojej powierzchni receptory dla wielu cytokin produkowanych przez sąsiednie komórki, lub uwalnianych z macierzy zewnątrzkomórkowej. Połączenie cytokin z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek endotelium, może indukować lub blokować tzw. przełączenie komórek na angiogenny fenotyp. Sama komórka śródbłonka jest również zdolna do produkcji i sekrecji cytokin o auto- i parakrynnym działaniu (2).
Istotną rolę wydają się mieć dwie zależne od cytokin drogi angiogenezy:
1) droga niezależna od aktywacji kinazy białkowej C, wiodąca przez integrynę avb3, gdzie angiogeneza indukowana jest przez bFGF i TNFa,
2) droga poprzez integrynę avb5, zależna od aktywacji kinazy białkowej C, gdzie angiogeneza indukowana jest przez VEGF i TGFb. Tą też drogą mogą indukować angiogenezę estry forbolu (29, 34, 35).
Degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej
Wzrost przepuszczalności naczyń pod wpływem VEGF, sprzyja zewnątrznaczyniowemu odkładaniu się fibryny, co stanowi szkielet, po którym poruszać się będą migrujące komórki śródbłonka (36). Następuje sekrecja enzymów proteolitycznych i trawienie zewnątrzkomórkowej macierzy. Do enzymów tych należą:
– kolagenazy,
– metaloproteazy,
– plazmina,
– heparynazy,
– urokinaza,
– aktywatory plazminogenu (uPA, tPA),
– a także katepsyny i trypsynogen.
Degradacja macierzy umożliwia migrację komórek śródbłonka, które wydostały się poza błonę podstawną naczynia, w stronę stymulującego bodźca angiogennego, a następnie proliferację tych komórek (37, 38). W skład zewnątrzkomórkowej macierzy wchodzą:
– fibronektyna,
– laminina,
– witronektyna,
– kolagen typu IV,
– elastyna,
– trombospondyna,
– kwas hialuronowy,
– siarczan heparanu (14, 39).
Proteoliza zewnątrzkomórkowa jest ważnym biochemicznym regulatorem neowaskularyzacji, morfogenezy i inwazji naczyń (40). Sam proces inwazji wymaga produkcji przez komórki śródbłonka aktywnych proteaz powierzchniowych jak uPA i tPA (urokinazowego i tkankowego aktywatora plazminogenu), które jak wiadomo są odpowiedzialne za przekształcenie nieczynnego plazminogenu w plazminę będącą silnym czynnikiem proteolitycznym. Degradacja macierzy stwarza pole do powstawania tzw. kiełków naczyniowych. Znane są dwa inhibitory aktywatorów plazminogenu: dla tPA jest to PAI-1, a dla uPA jest to PAI-2 (41). Oba są obecne w surowicy krwi. Powstanie światła w nowo uformowanym naczyniu umożliwia przepływ krwi. Proces angiogenezy kończy odtworzenie błony podstawnej (znane są dwie molekuły sygnałowe – angiopoetyna 1 i 2, a także dwa receptory należące do receptorów kinaz tyrozynowych – Tie1 i Tie2, regulujące ten proces), zaś napełznięcie perycytów ostatecznie uformuje naczynie. Przypuszcza się, że receptor Tie2 pełni funkcje regulacyjne w porozumiewaniu się perycytów i komórek śródbłonka oraz odpowiada za stabilizację struktury naczyń (3, 42).
Leki hamujące angiogenezę – badania kliniczne
Rozpoczynając ponad 30 lat temu swoje badania, Judah Folkman powiedział: „Być może uda się powstrzymać rozrost guzów, gdy nie pozwoli się im na tworzenie własnej sieci naczyń krwionośnych” (43).
Obecnie w badaniach klinicznych znajduje się wiele substancji/leków hamujących proces angiogenezy. Działają one na różne etapy tego procesu (16, 35, 44, 45).
Mechanizmy ich działania nie są jednak jeszcze w pełni poznane. Do związków hamujących angiogenezę należą także metabolity drobnoustrojów i niektóre substancje roślinne np. (11, 44):
CM 101 = nieimmunogenny polisacharyd, toksyna produkowana przez paciorkowce beta-hemolizujące, uszkadza tylko młode rozwijające się naczynia.
Taxol (Paclitaxel) = alkaloid, pochodzi z Taxus brevifolia, hamuje angiogenezę indukowaną bFGF i VEGF.
Kalfostyna C = izolowana z Cladosporium cladosporides, blokuje angiogenezę via avb5.
Genisteina = flawonoid zawarty w żeń-szeniu.
Fumagilina i jej pochodne – angioinhibina (AGM 1470, TNP 470).
Erbstatyna = produkowana przez Streptomyces sp., inhibitor kinazy tyrozynowej.
Magnosalina = lignan pochodzący z Magnolia salicifolia.
Ze świata roślin pochodzą także kwasy fenolowe, będące pochodnymi dwóch głównych kwasów fenolowych – kwasu benzoesowego i kwasu cynamonowego. Kwasy te zawarte są w kawie, herbacie, ziemniakach, orzechach, jagodach, malinach, poziomkach, porzeczkach, a także w propolisie i innych produktach roślinnych (46). W badaniach własnych prowadzonych w Zakładzie Immunologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie stwierdzono modulujący wpływ tych kwasów na proces angiogenezy (47).
Tabela 4. Leki antyangiogenne
Mechanizm działaniaLeki
Leki hamujące proliferację komórek śródbłonkaAGM-1470 (TNP-470), Linomid, rekombinowany czynnik PF4, Tamoxifen, D-penicylamina, INF-g, Talidomid, IL-12
Leki blokujące migrację komórek śródbłonka oraz formowanie nowych naczyńLinomid, Genisteina, INF a2a
Leki neutralizujące angiogenne białkaPrzeciwciała przeciw bFGF i VEGF, pochodne sulfonowe Distamycyny A, Suramina i jej analogi, Tekogalan sodowy (DS-4152)
Leki hamujące syntezę i przekształcanie błony podstawnejMinocyklina, sterydy angiostatyczne w kompleksie z heparyną, analogi proliny, polisacharyd K, Razoxon, Protamina
Leki hamujące białka macierzy zewnątrzkomórkowejLM 609 (przeciwciało przeciw integrynie avb3), Accutin, Vitaxin, P1F6 (przeciwciało przeciw integrynie avb5), inhibitory metaloproteaz (Marimastat, Batimastat, Neovastat)
Leki stymulujące naturalne inhibitory angiogenezyRetinoidy
InneCM 101, Bay 12-9566, Sqalamina, CAI, Paclitaxel (Taxol), SU 101 (antagonista PDGF), SU 5416 (antagonista VEGF)
Leki mające działanie antyangiogenne obok podstawowego działaniaTalidomid, Spironolakton, Kaptopril, Furosemid, Bumetanid, Suramina, Cymetydyna, Sulindak, Klotrimazol, Tetracykliny, Teofilina
Jednakże terapia antyangiogenna niesie za sobą pewne niebezpieczeństwa. Może ona spowodować systemową, uogólnioną angiosupresję prowadzącą do zaburzeń funkcji rozrodczych kobiety, zaburzenia gojenia się ran, zaburzeń w procesie zrastania złamań, zaś celowana na receptory dla VEGF terapia może prowadzić nawet do rozwoju cukrzycy. Związane jest to z rolą, jaką odgrywają te receptory (głównie flk/KDR) w utrzymaniu endotelium wysepek trzustkowych (6, 17).
Dlatego też, pamiętać należy również o lekach stosowanych rutynowo w codziennej praktyce w leczeniu rozmaitych chorób, a mających działanie antyangiogenne. Do takich należą m.in. Talidomid, Spironolakton, Kaptopril, Furosemid, Bumetanid, Amylorid, Suramina, Cymetydyna, niektóre sterydy (tzw. sterydy angiostatyczne), Tetracykliny, Klotrimazol, Sulindak i jego pochodna sulfonowa, metyloksantyny (Teofilina i Teobromina) oraz inne (13, 48, 49, 50, 51, 52, 53).
Na zakończenie należy wspomnieć o tzw. angiogenezie terapeutycznej. Polega ona nie tylko na hamowaniu procesu powstawania nowych naczyń (terapia antyangiogenna), lecz także na pobudzeniu powstawania naczyń w chorobach przebiegających z ich niedoborem (terapia proangiogenna). Jednym z przykładów takiej proangiogennej terapii, jest znajdujące się w pierwszej fazie badań klinicznych podawanie bFGF ludziom z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy. Czynnik ten odpowiedzialny jest za rozwój w niszy wrzodowej mikronaczyń i tym sposobem przyspiesza proces gojenia (6, 29). Jednakże w chwili obecnej szersze zastosowanie w leczeniu ma terapia antyangiogenna.
PODSUMOWANIE
Obecnie, o procesie angiogenezy wiemy stosunkowo dużo. Niektóre leki wpływające na ten proces, stosowane są już rutynowo w praktyce wspomagającej konwencjonalne leczenie wielu chorób uznanych za angiogenne. Musimy jednak zdać sobie sprawę, iż obszar stosowanych obecnie leków tego rodzaju jest znacznie węższy od teoretycznych możliwości tkwiących w angiogenezie terapeutycznej. Po pierwsze, dla większości chorób uznanych za angiogenne nie ma jeszcze oficjalnie dopuszczonych substancji, które mogą wpływać – w zależności od potrzeb – na zahamowanie lub przyspieszenie tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Po drugie za upowszechnianiem stosowania leków sterujących procesem angiogenezy przemawia fakt, że można je stosować na różnych poziomach neowaskularyzacji, na których da się wykorzystać czynniki o odmiennych sposobach działania. To ostatnie wzbogaca spektrum środków zwalczających daną chorobę. Oczywiście, zanim opisana terapia rozpowszechniona zostanie w klinice, musi być poprzedzona dalszymi, intensywnymi badaniami. Miejmy nadzieję, że pozwolą one na pełniejsze poznanie przebiegu angiogenezy i na weryfikację jej skutków dla pacjenta.
Piśmiennictwo
1. Yancopoulos G.D. et al.: Vasculogenesis, angiogenesis, and growth factors: ephrins enter the fray at the border. Cell, 1998, 93:661-664. 2. Flokman J.: What is the role of endothelial cells in angiogenesis? Lab. Ivest., 1984, 51, 6:601-603. 3. Lauren J. et al.: .: Is angiopoetin-2 necessary for the initiation of tumor angiogenesis? Am. Journ. Pathol., 1998, 153, 5:1333-39. 4. Flokman J.: New perspectives in clinical oncology from angiogenesis research. Europ. Journ. Cancer., 1996, 32A, 14:2534-2539. 5. Maragoudakis M.E. et al.: Inhibition of basement membrane biosynthesis prevents angiogenesis. Journ. Pharmacol. and Exp. Ther., 1987, 244, 2:729-33. 6. Flokman J.: Clinical applications of research on angiogenesis. New England Journ Med., 1995, 33, 26:1757-69. 7. Streiter R.M. et al.: Role of C-X-C chemokines as regulators of angiogenesis in lung cancer. Journ. Leukocyte Biol., 1995, 57:752-62. 8. Tannock I.F., Hayashi S.: The proliferation of capillary and endothelial cells. Cancer Res., 1972, 32:77-82. 9. Flokman J. et al.: Angiogenic factors. Science, 1987, 235:442-47. 10. Manjo G.: Chronic inflammation. Links with angiogenesis and wound healing. Am. Journ. Pathol., 1998, 153, 4:1035-39. 11. Paper D.: Natural products as angiogenesis inhibitors. Planta Medica, 1998, 64:686-695. 12. Rodzaj M. i wsp.: Angiogeneza i jej znaczenie kliniczne. Przegląd Lekarski, 1996, 53, 10. 13. Baillie CT. et al.: Tumor vasculature – a potential therapeutic target. British Journ of Cancer, 1995, 72:257-267. 14. Norrby K.: Angiogenesis: new aspects relating to its initiation and control. APMIS 1997, 105:417-37. 15. Gastl G. et al.: Angiogenesis as a target for tumor treatment. Oncology, 1997, 54:177-84. 16. Haberman A.: The potential of angiogenesis-related therapeutics. Spectrum, 1996, 98:1-21. 17. Gasparini G.: Angiogenesis research up to 1996. Europ. Journ. Cancer, 1996, 32A, 14:2379-85. 18. Stellmach V. et al.: Tumor suppressor genes and angiogenesis: the role of TP53 in fibroblasts. Europ. Journ. Cancer, 1996, 32A, 14:2394-2400. 19. Hamby J.M., Showalter H.D.H.: Small molecule inhibitors of tumor-promoted angiogenesis, including protein tyrosine kinase inhibitors. Pharmacol. Ther., 1999, 82, 2-3:169-93. 20. Bouck N.: Tumor angiogenesis: the role of oncogenes and tumor suppressor genes. Cancer Cells, 1990, 2:179-85. 21. Vermeulen P. et al.: Quantification of angiogenesis in solid human tumors: an international consensus on the methodology and criteria of evaluation. European Journ. of Cancer, 1996, vol. 32A, no 14:2474-2484. 22. Pepper M.: Manipulating angiogenesis. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biol., 1997 vol. 17, no 4:605-619. 23. Pepper M.: Positive and negative regulation of angiogenesis: from cell biology to clinic. Vascular Med., 1996, 1:259-266. 24. Gualandris A. et al.: Basic fibroblast growth factor overexpression in endothelial cells: an autocrine mechanism for angiogenesis and angioproliferative diseases. Cell growth and Differentiation, 1996 vol. 7:147-160, Feb. 25. Gospodarowicz D.: The fibroblast growth factor. Oncogenesis, 1989, 1:1-25. 26. O´reilly M. et al.: Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell, 1994, 79, 315-328. 27. Hartwell D.W. et al.: Angiogenesis in P- and E- selectin deficient mice. Microcyrculation, 1998, 5:173-78. 28. Brooks P.C.: Role of integrins in angiogenesis. Europ. Journ. Cancer, 1996, 32A, 14:2423-29. 29. Gibaldi M.: Regulating angiogenesis: a new therapeutic strategy. J. Clin. Pharmacol., 1998, 38:898-903. 30. Hanahan D.: Science, 1997, 277:48-50. 31. Arras M. et al.: J. Clin. Invest., 1997, 101:40-50. 32. Ferrara N. et al.: Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family proteins. Endocrin. Rev. 1992, 13:18-32. 33. Veikkola T., Alitalo K.: VEGFs, receptors and angiogenesis. Cancer Biol., 1999, 9:211-220. 34. Friedlander M. et al.: Definition of two angiogenic pathways by distinct av integrins. Science, 1995, 270:1500-1502. 35. Voest E.: Inhibitors of angiogenesis in clinical perspective. Anti-cancer Drugs, 1996, 7:723-27. 36. Ferrara N.: Vascular endothelial growth factor. European Journ. of Cancer, 1996, vol. 32A, no 14:2413-22. 37. Talbot D.C., Brown P.D.: Experimental and clinical studies on the use of matrix metaloproteinase inhibitors for the treatment of cancer. European Journ. of Cancer, 1996, vol. 32A, no 14:2528-33. 38. Furcht L.T.: Critical factors controlling angiogenesis: cell products, cell matrix, and growth factors. Lab. Invest. 1986, 55, 5:505-509. 39. Polverini P.J.: The pathophysiology of angiogenesis. Crit. Rev. Oral. Biol., 1995, 6:230-47. 40. Ingber D., Folkman J.: Inhibition of angiogenesis through modulation of collagen metabolism. Lab. Invest., 1989, 59, 1:44-50. 41. Morisaki N. et al.: Br. J. Pharmacol., 1995, 115:1188-1193. 42. Maisonpierre P.C. et al.: Angiopoetin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science, 1997, 277:55-60. 43. Cavallo T. et al.: Tumor angiogenesis. Journ. Cell Biol., 1972, 54:408-420. 44. Antiangiogenic agents. The year´s drug news, 1995, 601-603. 45. Teicher B.A.: Role of angiogenesis in the response to anticancer therapies. Drug Resistance Updates, 1998, 1:59-61. 46. Brajczewska-Fischer W., Bałan B.J.: Postępy Nauk Med. T. XI, 1998, nr 4:34-38. 47. Bałan B.J.: Wpływ wyciągów roślinnych i wybranych kwasów fenolowych pochodzenia roślinnego na reakcję skórnej angiogenezy u myszy. Praca doktorska z Zakładu Immunologii IGCHiP w Warszawie, 1999. 48. Folkman J., Ingber D.: Angiostatic steroids. Ann. Surg., 1987, 206, 3:374-82. 49. Crum R., Folkman J.: A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin or a heparin fragment. Science, 1985, 230:1375-78. 50. Klauber N. et al.: New activity of spironolactone inhibition of angiogenesis in vitro and in vivo. Circulation, 1996, 94:2566-71. 51. Thompson W.D., Li W.W.: The clinical manipulation of angiogenesis: pathology, side-effects, suprises and opportunities with novel human therapues. J. Pathol., 1999, 187:503-10. 52. Tsuchida T. et al.: Effects of cimetidine and omeprazole on angiogenesis in granulation tissue of acetic acid-induced gastric ulcers in rats. Digestion, 1990, 47:8-14.
Nowa Medycyna 4/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies