Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Stomatologia 2/2006, s. 97-101
*Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska
Immunologiczne i genetyczne uwarunkowania zapaleń przyzębia
Immunological and genetic aspects of periodontitis
z Zakładu Stomatologii Zachowawczej Instytutu Stomatologii AM w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Elżbieta Jodkowska
Wnikające do organizmu periopatogenne antygeny mogą w różny sposób modulować odpowiedź gospodarza. Matsuyama i wsp. wykazali, że komórki nabłonka dziąsłowego zawierającego szczepy Actinobacillus actinomycetemcomitans stymulowane IFN-g wzbudzały ekspresję kompleksu genów zgodności tkankowej MHC kl II oraz cząsteczek obecnych na powierzchni limfocytów B – B7,1 (CD 80). Molekuły te prezentowały antygen limfocytom T, łącząc się ze swoistym receptorem CD 4+ na ich powierzchni, inicjując tym samym odpowiedź humoralną. Co ważne, nie dochodziło do aktywacji receptorów CD 4+ limfocytów T, jeżeli w komórkach nabłonka dziąsłowego nie było periopatogennego szczepu A.a. (1). Schreiner i wsp. natomiast wykazali, że zdolność do kolonizacji A.a.wynika ze ściśle określonej sekwencji 14 genów w chromosomie, oznaczonym jako tad (tight adherency). Autorzy ci wykazali, że po podaniu szczurom A.a.z defektem tad nie dochodzi do odpowiedzi immunologicznej i destrukcji wyrostka zębodołowego (2). Badania Srisatjaluk i wsp. wykazały, że enzymy proteolityczne pęcherzyków błonowych Porphyromonas gingivalis hamowały wzbudzoną przez IFN-g ekspresję genu dla HLA-DR-a oraz transkrypcję genu dla CIITA (białka wyzwalającego działanie IFN-g). W konsekwencji bakterie z gatunku P.g., zaburzając funkcje komórek, mają możliwość blokowania odpowiedzi immunologicznej organizmu (3).
Oddziaływanie patogenów na przyzębie uruchamia odpowiedź immunologiczną jamy ustnej. Do składowych błony śluzowej, biorących udział w reakcjach komórkowych należą: polimorfonuklearne leukocyty, monocyty, limfocyty B i T; w odpowiedzi humoralnej uczestniczą: IgG, IgA, IgM. Natomiast składnikami pochodzącymi ze śliny, biorącymi udział w odpowiedzi humoralnej są: sIgA, IgG, mucyny, PRP3, histatyny i defensyny. Należy zaznaczyć, że po wzbudzeniu antygenowo swoistej odpowiedzi ulega zmianie skład płynu kieszonki dziąsłowej. Wielu autorów uważa, że oznaczanie stężenia przeciwciał w płynie dziąsłowym pacjentów z zapaleniem przyzębia może być wyznacznikiem miejscowej odpowiedzi humoralnej (4). Ebersole i wsp. stwierdzili wysokie stężenie IgG w nacieku zapalnym kieszonki dziąsłowej w odpowiedzi na patogeny bakteryjne oraz dowiedli, że istnieje dodatnia korelacja pomiędzy stężeniem IgG w płynie kieszonki dziąsłowej, a stężeniem tego przeciwciała w surowicy krwi obwodowej, co może sugerować, że podwyższenie poziomu IgG jest wyrazem aktywności toczącego się procesu zapalnego (4). Wykazano również, że u osób z przewlekłym zapaleniem przyzębia stężenie w surowicy krwi obwodowej immunoglobuliny G skierowanej przeciwko specyficznym kompleksom białkowym RgpA-Kgp Porphyromonas gingivalis jest statystycznie istotnie wyższe, w porównaniu do stężenia tego przeciwciała w grupie osób z klinicznie zdrowym przyzębiem (5). Z kolei w innych badaniach wykazano znamiennie wyższe stężenie IgG w surowicy krwi obwodowej pacjentów z agresywnym i przewlekłym zapaleniem przyzębia, w porównaniu do osób zdrowych (6). Zaobserwowano również, dodatnią korelację pomiędzy stężeniem IgA i IgG w ślinie i surowicy krwi obwodowej u pacjentów z zapaleniem przyzębia (7).
Skuteczna i efektywna obrona gospodarza wymaga odpowiedzi immunologicznej swoistej, która jest wybiórczo skierowana przeciwko periopatogenom. W tej odpowiedzi główną grupą komórek genetycznie zaprogramowanych do pełnienia funkcji rozpoznawania i zwalczania mikroorganizmów chorobotwórczych są limfocyty B – prezentujące antygen i limfocyty T regulujące (Tc – cytotoksyczne, Th – pomocnicze, Ts – supresorowe, Tcs – kontrsupresorowe). Wiele badań dotyczy subpopulacji limfocytów Th (CD4+) zwanych pomocniczymi. Istnieją co najmniej dwie, odrębne subpopulacje limfocytów CD4+: Th1 i Th2. Wyniki prac nad udziałem komórek Th1, Th2 oraz profilem wydzielanych przez te komórki cytokin w przebiegu zapaleń przyzębia, wskazują na ich immunoregulacyjną rolę (8, 9). W zależności od czynnika infekcyjnego dochodzi do aktywności albo Th1 albo Th2 i to determinuje włączenie odpowiednich mechanizmów efektorowych. Ekspresja Th1 i wydzielane przez nie IL-2 i IFNg, powodują odpowiednio: proliferację limfocytów cytotoksycznych CD8+, pobudzenie na drodze autokrynowej Th1, zwiększenie bakteriobójczej aktywności makrofagów oraz hamowanie aktywności limfocytów Th2. Natomiast ekspresja komórek Th2 i wydzielane przez nie IL-4, IL-10 powodują odpowiednio: wytwarzanie IgG1 oraz IgE, hamowanie Th1 oraz wytwarzanie monokin. Właściwości antygenów zdają się mieć decydujący wpływ na odpowiedź immunologiczną i rozwój odpowiedniego profilu cytokin Th. Uważa się, że limfocyty Th1 odgrywają przede wszystkim rolę w zwalczaniu patogenów wewnątrzkomórkowych, natomiast drobnoustroje bytujące pozakomórkowo niszczone są w przebiegu odpowiedzi humoralnej (9, 10).
Bartova i wsp. badając profil cytokin wydzielanych przez pobudzone limfocyty Th2 u pacjentów z agresywnym zapaleniem przyzębia stwierdzili u osób chorych, istotnie wyższe stężenie IL-4 i istotnie niższe IFNg, w porównaniu do osób zdrowych (10). Odmienne wyniki uzyskali inni autorzy: badając stężenie IFNg i IL-4, których wydzielanie jest miarą aktywności subpopulacji limfocytów T, nie wykazali znamiennych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z agresywnym zapaleniem przyzębia i grupą kontrolną. Badania krwi obwodowej u tych chorych nie potwierdziły istotnej różnicy w liczbie antygenów CD subpopulacji limfocytów T: CD3+, CD4+ i CD8+ oraz w proporcjach CD4+/CD8+. Ponadto nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie w rozkładzie limfocytów T naiwnych (tzn. takich, które nigdy nie zetknęły się z antygenem) o fenotypie CD45RA oraz limfocytów T pamięci immunologicznej o fenotypie CD45RO (11).
Nabyta odpowiedź humoralna rozpoczyna się od prezentacji antygenu limfocytom B. Komórka prezentująca antygen APC (antigen presenting cell) posiada na swojej powierzchni cząsteczki B7 (B7,1 i B7,2, wg obecnej terminologii CD80 i CD86), które reagują ze znajdującymi się na limfocytach pomocniczych T antygenami CD28 lub CTLA4. Fizyczny kontakt między antygenowo swoistymi limfocytami B i T ułatwiony jest, jak już wspomniano poprzez interakcje par ligand-receptor, które są odpowiedzialne za sygnalizację między tymi komórkami. Taką rolę spełnia, np. antygen różnicowania CD40, należący do rodziny TNF, a obecny na limfocytach B i jego ligand na limfocytach T (CD40L). W efekcie stymulacji limfocyty T wytwarzają szereg cytokin działających na proliferację i różnicowanie limfocytów, np. IL-10 czy TGF-b (transforming growth factor) (12). Aoyagi i wsp. badali, jak zmienia się odpowiedź swoista w grupie z zapaleniem przyzębia oraz w grupie kontrolnej po stymulacji komórek antygenami błony komórkowej Porphyromonas gingivalis; oceniano stężenie antygenów różnicowania CD28, CTLA4 i ligandu dla antygenu CD40 (CD40L) oraz ekspresję mRNA dla IL-10 i TGFb. Badania wykazały, że ekspresja mRNA dla IL-10 była znamiennie wyższa w przebiegu zaplenia przyzębia, nie było natomiast znamiennych statystycznie różnic w ekspresji mRNA dla TGFb. Ponadto udowodniono, że z antygenów różnicowania tylko stężenie CTLA4 było statystycznie istotnie wyższe w grupie pacjentów z zapaleniem przyzębia w porównaniu do grupy kontrolnej. Wyniki sugerują, że jakkolwiek stymulacja antygenami bakteryjnymi nie zwiększa swoistej odpowiedzi komórkowej, to funkcja limfocytów T może być regulowana poprzez ekspresję ligandu CTLA4, przez co może on pełnić ważną rolę w rozwoju zapalenia przyzębia (12).
Wiele badań dotyczy cytokin obrotu kostnego OPG/RANKL. Wykazano, że patogeny bakteryjne indukują w przyzębiu produkcję osteopoetyny oraz RANKL – czynników różnicowania osteoklastów. Osteopoetyna odpowiada za aktywację osteoklastów w procesie resorpcji kości, natomiast RANKL jest ligandem dla receptora RANK (receptor activator of nuclear factor – kappa B). Połączenie receptora RANK z jego ligandem – RANKL warunkuje różnicowanie osteoklastów i destrukcję tkanki kostnej. Inhibitorem osteoklastów jest cytokina – osteoprotegeryna (OPG) znana też jako OBF (osteoclast binding factor – czynnik wiążący osteoklasty) lub OCIF (osteoclast inhibitory factor – czynnik hamujący osteoklasty) (13). Wykazano, że OPG konkurując z receptorami RANK, znajdującymi się na powierzchni niedojrzałych osteoklastów wiąże się z czynnikiem różnicowania osteoklastów – RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) znanym również jako ODF (osteoclast differentiation factor), przez co hamuje resorpcję kości. OPG jest ściśle spokrewniona z receptorem TNF typu II, a także antygenem różnicowania CD40 (14). Badania Teng-Yen – Tunga i wsp. potwierdziły, że zablokowanie ligandu RANKL przez cytokinę- OPG hamuje niszczenie kości wyrostka zębodołowego oraz proliferację osteoklastów. Autorzy ci wykazali ponadto, że stymulacja receptorów CD4+ limfocytów T przez A.a.indukuje produkcję RANKL – kluczowego mediatora osteoklastogenezy (14). Kikuchi i wsp. w badaniach in vitro wykazali, że LPS wyizolowane z A.a.wzbudzają ekspresję mRNA dla ODF, genów dla OCIF oraz ekspresję receptorów tzw. TLR (Toll Like Receptor) znajdujących się na osteoblastach. Po zablokowaniu receptora TLR nie dochodziło do ekspresji mRNA dla ODF, co potwierdza jego udział w destrukcji tkanki kostnej (15). Mogi i wsp. badając stężenie RANKL/OPG w płynie kieszonek dziąsłowych pacjentów z zapaleniem przyzębia wykazali, że wzrostowi stężenia RANKL odpowiada spadek stężenia OPG. Stosunek stężenia RANKL/OPG był znamiennie wyższy u pacjentów z zapaleniem przyzębia w porównaniu do osób zdrowych. Badania te potwierdziły, że egzogenna podaż osteoprotegeryny powoduje wzrost kości beleczkowej, hamuje osteoklastogenezę, aktywność dojrzałych osteoklastów oraz indukuje ich apoptozę (16). Wykazano także, że u myszy pozbawionych osteoprotegeryny dochodzi do wzrostu formacji osteoklastów i resorpcji kości (17).
W immunomodulacji biorą udział także komórki dendrytyczne i defensyny. Mianem komórek dendrytycznych określa się dwa rodzaje komórek. Te pochodzenia szpikowego znajdują się w skórze (jako komórki Langerhansa) oraz w dużej ilości w strefach T-zależnych węzłów chłonnych i śledziony. Należą one do wspólnej linii z makrofagami i są szczególnie efektywne w prezentacji antygenów limfocytom T. Drugi typ określany jako pęcherzykowe komórki dendrytyczne, nie pochodzi ze szpiku i znajduje się w grudkach rozrodczych tkanki limfatycznej. Komórki te mają zdolność długotrwałego zatrzymywania na swojej powierzchni antygenów w postaci kompleksów z przeciwciałami. W badaniach in situ, in vitro i in vivo wykazano zróżnicowaną lokalizację subpopulacji komórek dendrytycznych u osób z przewlekłym zapaleniem przyzębia. Subpopulację komórek CD1a+ (niedojrzałe komórki Langerhansa) wykryto w epitelium błony śluzowej, natomiast dojrzałe komórki dendrytyczne w lamina propria. Ponadto wiadomo, że duża liczba komórek Langerhansa zasiedla także zdrowe dziąsłowe epitelium (18, 19). Badania sugerują, że komórki te dojrzewają po pobudzeniu przez patogeny błony śluzowej i cytokiny, a ich ilość wzrasta stopniowo w miarę rozwoju zapalenia przyzębia. W oparciu o te spostrzeżenia Jotvani i wsp. opracowali nowy patofizjologiczny model rozwoju przewlekłego zapalenia przyzębia. Wg tej koncepcji niedojrzałe komórki dendrytyczne CD1a+ w odpowiedzi na antygeny i cytokiny wędrują do lamina propria, gdzie przekształcają się w formy dojrzałe CD83+, które wędrują do węzłów chłonnych i tam prezentują antygeny limfocytom T. Te dojrzałe postacie tworzą system grudek chłonnych jamy ustnej – OLF (oral lymphoid follicles) (19).
Defensyny a i b (HNP i hBD) pełnią rolę łącznika między układem odpowiedzi wrodzonej i nabytej zapalenia przyzębia. To heterogenna grupa białek o właściwościach antybiotykopodobnych wydzielanych głównie przez neutrofile, po pobudzeniu znajdujących się na ich powierzchni receptorów TLR przez produkty bakteryjne. Zawarte są w płynach i wydzielinach ustrojowych, np. w ślinie, ale też wewnątrzkomórkowo, między innymi w nabłonku kieszonki dziąsłowej. Biorą udział w odporności przed pojawieniem się swoistych przeciwciał, a później wspomagają ich działanie. Wykazują chemotaksję dla subpopulacji limfocytów T- CD 4/CD45RA(naiwnych)/CD45RO (pamięci), CD 8 i niedojrzałych komórek dendrytycznych. Pobudzają także wydzielanie TNFa i IL-1 przez monocyty (20). Badania in vitro potwierdziły bakteriobójcze i grzybobójcze działanie defensyn w stosunku do P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, S. gordonii, S. mutans i C. albicans; wykazano możliwość indukcji odpowiedzi immunologicznej, przez zastosowanie donosowe syntetycznych analogów defensyn, jako metody zapobiegania i leczenia zapalenia przyzębia (21, 22).
Czynnikiem modulującym odpowiedź zapalno-immunologiczną w przyzębiu są białka ostrej fazy, na przykład fibrynogen. Ten czynnik krzepnięcia krwi moduluje odpowiedź zapalną wielokierunkowo. Jest ligandem dla receptorów powierzchniowych neutrofili CD11b/CD18 oraz CD11c/CD18, przez co wpływa na chemotaksję, adhezję i fagocytozę; może również regulować ekspresję genu dla IL-1b. Badania Sahingura i wsp. wykazały związek pomiędzy polimorfizmem genu kodującego b fibrynogen – 455G/A a przewlekłym zapaleniem przyzębia. W analizie RELP autorzy wykazali, że pacjenci homozygotyczni dla allelu A455 (z genotypem H2H2) mieli znamienny statystycznie, wyższy poziom fibrynogenu w surowicy w stosunku do pacjentów z genotypem H1H1 i H1H2. Wykazano też znamienny statystycznie, wyższy poziom fibrynogenu w grupie z zapaleniem przyzębia w stosunku do grupy kontrolnej (23).
Innym czynnikiem modulującym odpowiedź organizmu jest składowa układu dopełniacza – fraktalkina (CX3CL1) należąca do chemokin. Hosokawa i wsp. techniką łańcuchowej polimerazy PCR dowiedli ekspresji mRNA dla receptora fraktalkiny oznaczonego jako CX3CR1 w leukocytach naciekających zmienione zapalnie tkanki przyzębia. Fraktalkina łącząc się z tym receptorem stymuluje migrację leukocytów do miejsca zapalenia. Wykazali, że to lipopolisacharyd (LPS) z P.g.reguluje produkcję fraktalkiny w komórkach nabłonkach (24).
Odpowiedź immunologiczna ustroju, zarówno wrodzona, jak i nabyta może być modyfikowana przez czynniki genetyczne. Odpowiedni genotyp warunkuje podatność lub odporność na rozwój zapalenia przyzębia. Wyniki wielu prac sugerują uwarunkowania genetyczne zapaleń przyzębia, zwłaszcza podkreśla się znaczenie polimorfizmu genetycznego. Na szczególną uwagę zasługuje związek możliwości obronnych organizmu z genami kodującymi antygeny zgodności tkankowej MHC (Major Histocompatibility Complex); u człowieka układ nosi nazwę HLA (Human Leukocyte Antigens). Cząsteczki te odgrywają rolę w odpowiedzi immunologicznej poprzez prezentację komórkom immunokompetentnym antygenów bakteryjnych. Geny dla MHC charakteryzuje duży polimorfizm, czyli występowanie wielu alleli na powierzchni komórki. Występowanie allelicznej odmiany antygenu zgodności tkankowej MHC kl II – heterodimeru HLA- D o podjednostce DR kodującego łańcuch polipeptydowy, a może determinować podatność na infekcje (25).
W ostatnich latach badano rolę specyficznych receptorów glikoproteinowych, które znajdują się na wielu komórkach i odgrywają ważną rolę w regulacji procesów zapalnych w przyzębiu. Ekspresja tych receptorów na powierzchni, np. granulocytów obojętnochłonnych jest jedną z determinant efektywnej fagocytozy. Badania aktywności neutrofili w przebiegu agresywnego zapalenia przyzębia, wykazały ich upośledzoną zdolność do migracji i adhezji. Defekt ten będący wynikiem mutacji punktowych charakteryzuje się brakiem na powierzchni neutrofili receptorów Mac-1, LFA-1, p-150,95 (CD 11/18) i został określony mianem zespołu LAD (leukocyte adherence deficiency) (26). Innymi receptorami, które występują na neutrofilach i warunkują rozpoznanie kompleksu antygen- przeciwciało jest grupa receptorów FcgR dla IgG. Istnieją trzy rodzaje receptorów dla IgG: FcgRI (CD 64) – tzw. receptor o wysokim powinowactwie do immunoglobuliny oraz receptory: FcgRII (CD 32) i FcgRIII (CD 16) o niskim powinowactwie. Ekspresja receptora o dużym powinowactwie, stymuluje zwiększoną syntezę przeciwciał, co w konsekwencji prowadzi do degradacji tkanek. FcgRII posiada dwie odmiany strukturalne: A – występującą na komórkach fagocytujących i B – na limfocytach B. FcgRIII ma również dwa izotypy z których A występuje głównie na komórkach NK, a B na neutrofilach. Wykazano, że obydwie odmiany receptorów FcgRII oraz FcgRIII występują w dwóch allotypach o różnym powinowactwie do IgG, co przejawia się różną podatnością na infekcje (27). Przedmiotem wielu badań jest polimorficzna odmiana FcgRIIA (R131 i H131), FcgRIIIA (V158 i F158) oraz FcgRIIIB (NA1 i NA2). Kobayashi i wsp. wykazali, że FcgRIIIB-NA1 wiąże kompleksy IgG1 i IgG3 z większym powinowactwem niż FcgRIIIB-NA2. Warunkuje to zdolność fagocytowania opsonizowanych przez przeciwciała bakterii P. gingivalis oraz lokalnego uwalniania wolnych rodników tlenowych przez granulocyty obojętnochłonne. Badania prowadzone u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia wykazały, że zarówno u homozygot, jak i heterozygot z allelem receptora FcgRIIIB-NA2, utrata przyczepu łącznotkankowego postępuje szybciej niż u pacjentów z allelem FcgRIIIB-NA1 (28). W kolejnych badaniach pokazano, że polimorficzna odmiana receptora FcgR – FcgRIIIB-NA2 występuje statystycznie istotnie częściej u osób z agresywnym zapaleniem przyzębia, w porównaniu do pacjentów z zapaleniem przyzębia przewlekłym i osób z grupy kontrolnej. Dodatkowo wykazano, że połączenie genotypów FcgRIIIB- NA 2 i FcgRIIIA- 158F występuje znamiennie częściej u osób z agresywnym zapaleniem przyzębia (29). Wyniki uzyskane przez Kobayashiego zostały potwierdzone przez badania Sugity. Odmiana FcgRIIIB-NA1 była bardziej efektywna w stosunku do IgG1/IgG3 niż FcgRIIIB-NA2. Ponadto u osób nie wykazujących cech zapalenia przyzębia przeważa allotyp FcgRIIIB-NA1, co sugeruje, że FcgRIIIB-NA2 predysponuje do zapalenia przyzębia (30). Inne badania, prowadzone na populacji kaukaskiej wykazały większą częstość występowania FcgRIIIA- V158 oraz FcgRIIA- H131 u pacjentów z zapaleniem przyzębia, w porównaniu do grupy kontrolnej (31).
Wyniki wielu badań umożliwiły opracowanie testu genetycznego uwzględniającego zjawisko polimorfizmu genów kodujących cytokiny i ich receptory. Udowodniono, że osoby z allelem 2 genu IL – 1b sześciokrotnie częściej zapadają na choroby przyzębia niż osoby z allelem 1 dla IL-1b (32). W kolejnych badaniach wykazano, że u pacjentów z agresywnym zapaleniem przyzębia swoisty genotyp składający się z allelu IL-1b+3953 występował częściej w porównaniu do grupy kontrolnej i była to różnica znamienna statystycznie (33). Badania prowadzone u pacjentów z przewlekłym zapaleniem przyzębia wykazały, że genotyp składający się z allelu 2 IL-1b+3953 występuje w tej grupie częściej niż w grupie kontrolnej. Udowodniono ponadto częstsze występowanie allelu 1 TNFa-308 u pacjentów z zapaleniem przyzębia, w porównaniu z pacjentami z zapaleniem dziąseł (34). Wykazano, że u pacjentów z zapaleniem przyzębia, u których występował określony genotyp IL-1a+4845/IL-1b+3953 występowało ponad dwunastokrotnie większe ryzyko zaostrzenia zapalenia przyzębia (35). Inni autorzy badali dwie grupy chorych: z genotypem IL-1a-889, IL-1b+3953 – grupa określona jako PST(+) (periodontitis susceptibility trait), to znaczy podatna na zapalenie przyzębia oraz bez tego genotypu: PST (–). Wykazano, że monocyty wyizolowane z krwi obwodowej zarówno pacjentów PST(+) jak i PST (–), stymulowane bakteryjnymi lipopolisacharydami, wydzielają podobne ilości IL-1b (36). Techniką łańcuchowej polimerazy PCR dowiedziono brak znamiennych statystycznie różnic w występowaniu polimorficznych odmian genów IL-1a-889, IL-1b+3953 u pacjentów z zapaleniem przyzębia i w grupie osób zdrowych (37); podobnie inne badania nie wykazały różnic w występowaniu określonego genotypu TNFa (tzw. genotypu A+) zawierającego polimorficzne odmiany TNFa-376, TNFa-308, TNFa-238 i TNFa+489 u pacjentów z zapaleniem przyzębia i w grupie kontrolnej. Dodatkowo, nie wykazano znamiennych statystycznie różnic w utracie kości wyrostka zębodołowego pomiędzy grupą pacjentów z genotypem A+ oraz grupą osób chorych bez tego genotypu (38). Endo i wsp. również potwierdzili brak powyższych zależności uwzględniając także inne, oprócz wymienionych, odmiany polimorficzne czynnika martwicy nowotworów: TNFa-1031, -863, -857 (39). Kolejne badania udowodniły, że monocyty wyizolowane z krwi obwodowej pacjentów z agresywnym zapaleniem przyzębia i odmianą TNFa-308 wydzielają znamiennie statystycznie więcej TNFa, niż pochodzące z grupy kontrolnej (40). Zróżnicowanie w obrębie genotypu IL-1b może mieć wpływ na rozwój i przebieg zapalenia przyzębia przez sprzężenie z innymi genami. Gen IL-1b znajduje się na chromosomie 2 w sąsiedztwie genu IL-1a i IL-1ra. Dlatego określone haplotypy mogą być związane z etiopatogenezą zapalenia przyzębia. Zbadano, jaki wpływ na poziom IL-1ra mają różne allele IL-1b (tzn. IL-1b+3953 oraz IL-1b-511). Wykazano, że 75 z 200 badanych, zdrowych osób o genotypie IL-1b-511 było częściej nosicielami allelu 2 IL-1ra, w porównaniu do osób bez tego genotypu i różnice te były znamienne statystycznie. Osoby z allelem 2 dla IL-1ra miały znamienne statystycznie, wyższe stężenie tego inhibitora we krwi obwodowej, w porównaniu do osób bez tego genotypu. Odpowiednio, osoby z genotypem IL-1b+3953 były dwukrotnie rzadziej nosicielami allelu 2 IL-1ra (41). Tai i wsp. w swoich badaniach wykazali, że pacjenci z agresywnym zapaleniem przyzębia są znamiennie statystycznie częściej nosicielami polimorficznego genu IL-1RN (VNTR), w porównaniu do grupy kontrolnej. Jednak u pacjentów tych stwierdzono brak zależności pomiędzy polimorfizmem genu IL-1a+4845, jak i IL-1b-511 i IL-1b+3953, a agresywnym zapaleniem przyzębia (42). Również w innej pracy wykazano brak istotnej zależności pomiędzy polimorfizmem genu IL-1a -889, IL-1b+3953, IL-1b-511, TNFa-308 oraz IL-1RN, a agresywnym zapaleniem przyzębia (43).
Zaprezentowane kierunki badań nad etiopatogenezą zapaleń przyzębia wskazują na ogromną złożoność procesów prowadzących do destrukcji tkanek przyzębia. Zapalenie przyzębia jest wynikiem interakcji pomiędzy antygenami bakteryjnymi a odpowiedzią obronną organizmu. Wciąż aktualnym celem prowadzonych współcześnie badań naukowych jest poznanie patomechanizmów i czynników, które mogą mieć ewentualny związek z rozwojem i przebiegiem zapalenia przyzębia. Należy mieć nadzieję, że wyniki tych badań pomogą udoskonalić dotychczasową diagnostykę i metody postępowania leczniczego.
Piśmiennictwo
1. Matsuyama T. et al.: Expression of major histocompatibility complex class II and CD80 by gingival epithelial cells induced activation of CD4+ T cells in response to bacterial challenge. Infect. Immun., 2005, 73(2), 1044-1051. 2. Schreiner H.C. et al.: Tight- adherence genes of Actionobacillus actinomycetemcomitans are required for virulence in a rat model. Proc. Natl. Acad. Sci., 2003, 100, 12, 7, 7295-7300. 3.Srisatjaluk R. et al.: Modulation of Gamma Interferon-Induced Major Histocompatibility Complex Class II Gene Expression by Porphyromonas gingivalis Membrane vesicles. Infect. Immun., 2002, 70, 3, 1185-1192. 4.Ebersole J.L. et al.: Antigenic specificity of gingival crevicular fluid antibody to Actinobacillus actinomycetemcomitans. J. Dent. Res., 2000, 79, 1362-1370. 5.O´Brien-Simpson N.M. et al.: Serum immunoglobulin G (IgG) and IgG subclass responses to the RgpA-Kgp proteinase- adhesin complex of Porphyromonas gingivalis in adult periodontitis. Infect. Immun., 2000, 68, 5, 2704-2712. 6.Takahashi K. et al.: Heterogeneity of host immunological risk factors in patients with aggressive periodontitis. J. Periodontol., 2001, 72, 4, 425-437. 7.Sahingur S.E., Cohen R.E.: Analysis of host responses and risk for diseases progression. Periodontol 2000., 2004, 34, 57-83. 8.Takeichi O. et al.: Cytokine Profiles of T-lymphocytes from Gingival Tissues with Pathological Pocketing. J. Dent. Res., 2000, 79(8), 1548-1555. 9.Gemmel E., Seymour G.J.: Immunoregulatory control of Th1/Th2 cytokine profiles in periodontal disease. Periodontol 2000., 2004, 35, 21-41. 10. Bartova J. et al.: Th1 and Th2 cytokine profile in patients with early onset periodontitis and their healthy siblings. Mediators- Inflamm., 2000, 9(2), 115-120. 11. Petit M.D. et al.: Phenotypical and functional analysis of T cells in periodontitis. J. Periodontal. Res., 2001, 36, 4, 214-220. 12. Aoyagi T. et al.: Elevated CTLA-4 expression on CD4 T cells from periodontitis patients stimulated with Porphyromonas gingivalis outer membrane antigen. Clin. Exp. Immunol., 2000, 119, 2, 280-286. 13. Khosla S.: Minireview: The OPG/RANKL/RANK System. Endocrinology., 2001, 142(12), 5050-5055. 14. Teng Yen-Tung A. et al.: Functional human T- cell immunity and osteoprotegerin ligand control alveolar bone destruction in periodontal infection. J. Clin Invest., 2000, 106, R59-R67. 15.Kikuchi T. et al.: Gene Expression of Osteoclast Differentiation Factor is Induced by Lipopolysaccharide in Mouse. Osteoblasts via Toll-Like Receptors. The Journal of Immunology., 2001, 166, 3574-3579. 16.Mogi M. et al.: Differential expression of RANK and osteoprotegerin in gingival crevicular fluid of patiens with periodontitis. J. Dent.Res., 2004, 83(2), 166-169. 17.Bucay N. et al.: Osteoprotegerin – deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes. Dev., 1998, 12, 1260-1268. 18.Cutler Ch. W., Jotwani R.: Antigen – presentation and the role of dendritic cells in periodontitis. Periodontol 2000., 2004, 35, 135-157. 19.Jotwani R. et al.: Mature Dendritic Cells Infiltrate the T-Cell Rich Region of Oral Mucosa in Chronic Periodontitis: In situ, in vivo and in vitro studies. The Journal of Immunology., 2001, 167, 4693-4700. 20.Marshall R.I.: Gingival defensins: Linking the innate and adaptive immune responses to dental plaque. Periodontol 2000., 2004, 35, 14-20. 21.Brogden K.A. et al.: Defensin- induced adaptive immunity in mice and its potential in preventing periodontal disease. Oral. Microbiol. Immunol., 2003, 18, 95-99. 22.Raj P.A. et al.: Large- scale synthesis and functional elements for the antimicrobial activity of defensins. Biochem. J., 2000, 347, 633-641. 23.Sahingur S.E. et al.: Association of Increased Levels of Fibrinogen and the- 455G/A Fibrinogen Gene Polymorphism with Chronic Peridontitis. J. Periodontol., 2003, 74, 329-337. 24.Hosokawa Y. et al.: Expression of fractalkine (CX3CL1) and its receptor, CX3CR1 in periodontal diseased tissue. Clin. Exp. Immunol., 2005, 139(3), 506-512. 25.McDevitt H.O.: Discovering the role of the major histocompatibility complex in the immune response. Annu. Rev. Immunol., 2000, 18, 1-17. 26.Dixon D.R. et al.: Modulation of the innate immune response within the periodontium. Periodontol 2000., 2004, 35, 53-74. 27.Fu Y. et al.: Fcg Receptor Genes as Risk Markers for Localized Aggressive Periodontitis in African – Americans. J. Periodontol., 2002, 73(5), 517-523. 28.Kobayashi T. et al.: Relevance of IgG receptor IIIb (CD16) polymorphism to handling of Porphyromonas gingivalis: implications for the pathogenesis of adult periodontitis. J. Periodont. Res., 2000, 35, 65-73. 29.Kobayashi T. et al.: The Fcgamma receptor genotype as a risk factor generalized early- onset periodontitis in Japonese patients. J. Periodontol., 2000, 71(9), 1425-1432. 30.Sugita N. et al.: Increased frequency of FcgammaRIIIb-NA1 allele in periodontitis-resistant subjects in an elderly Japanese population. J. Dent. Res., 2001, 80, 3, 914-918. 31.Loos B.G. et al.: Fcg receptor polymorphisms in relation to periodontitis. J. Clin. Periodontol., 2003, 30, 595-602. 32.Kornman K. et al.: Interleukin -1 genotype as a severity factor in adult periodontal disease. J. Clin Periodontol., 1997, 24, 72-77. 33. Parkhill J.M. et al.: Association of interleukin -1gene polymorphisms with early – onset periodontitis. J. Clin. Periodontol., 2000, 27(9), 682-689. 34.Galbraith G.M.P. et al.: Polymorphic cytokine genotypes as markers of disease severity in adult periodontitis. J. Clin. Periodontol., 1999, 26, 705-709. 35.Thomson W.M. et al.: IL-1 genotype and adult periodontitis among young New Zealanders. J. Dent. Res., 2001, 80, 8, 1700-1703. 36.Mark L.L. et al.: Effect of the interleukin- 1 genotype on monocyte IL-1beta expression in subject with adult periodontitis. J. Periodontal. Res., 2000, 35, 3, 172-177. 37.Hodge P.J. et al.: Failure to detect an association with IL1 genotypes in European Caucasians with generalised early onset periodontitis. J. Clin. Periodontol., 2001, 28, 5, 430-436. 38.Craandijk J. et al.: Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms in relation to periodontitis. J. Clin. Periodontol., 2002, 29, 1, 28-34. 39.Endo M. et al.: Analysis of single nucleotide polymorphisms in the 5´-flanking region of tumor necrosis factor-alpha gene in Japonese patients with early-onset periodontitis. J. Periodontol., 2001, 72, 11, 1554-1559. 40.Shapira L. et al.: Genetic polymorphism of the tumor necrosis factor (TNF)-alpha promoter region in families with localized early-onset periodontitis. J. Periodontal. Res., 2001, 36, 3, 183-186. 41.Hurme M., Santila S.: IL- receptor antagonist (Il-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL- 1 Ra and IL-1b genes. Eur. J. Immunol., 1998, 28, 2598-2602. 42. Tai H. et al.: Association of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms with early onset periodontitis in Japanese. J. Clin Periodontol., 2002, 29, 882-888. 43. Trevillato P.C. et al.: Clinical, genetic and microbiological findings in a Brazilian family with aggressive periodontitis. J. Clin. Periodontol., 2002, 29, 233-239.
otrzymano: 2006-01-13
zaakceptowano do druku: 2006-03-30

Adres do korespondencji:
*Anna Maria Wasilewska
Zakład Stomatologii Zachowawczej Instytutu Stomatologii AM w Warszawie
ul. Miodowa 18, 00-246 Warszawa
tel/fax: (0-22) 502-20-32
e-mail: annamaria@stratos.pl

Nowa Stomatologia 2/2006
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia