Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 5/2000, s. 47-51
Anna Bręborowicz
Bezpieczeństwo leczenia glikortykosteroidami wziewnymi w astmie dziecięcej
Safety of treatment with inhalatory glucocorticosteroids in childhood asthma
z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Anti-inflammatory treatment is the basis of long-term treatment of bronchial asthma. Although many drugs are credited, presently, with anti-inflammatory activity, glucocorticosteroids are still the drugs of first choice making possible the best control of symptoms. Factors are discussed ensuring treatment safety, potential systemic action of inhalatory glucocorticosteroids, i.e. their influence on the axis hypothalmus-hypophasis-adrenals, on growth, osseous metabolism, organ of vision and local adverse effects. Attention is called to the necessity of careful evaluation of risk and advantages of this method, remembering that the consequences of inadequate treatment (too low doses of inhalatory steroids or their omission) could be more serious than possible adverse effects.
Dominująca rola zapalenia w patogenezie astmy oskrzelowej determinuje aktualną koncepcję leczenia, w której pierwszoplanową pozycję zajmują leki przeciwzapalne (19). Do tej grupy leków zaliczano początkowo tylko glikokortykosteroidy i kromony (14), ale wyniki dalszych badań dowiodły, że aktywność przeciwzapalną posiadają także teofilina (32), długo działające beta 2 mimetyki: salmeterol (12) i formoterol (42), leki antyleukotrienowe (34), oraz w pewnym zakresie niektóre leki przeciwhistaminowe drugiej generacji (10). Żaden z tych leków nie dorównuje jednak pod względem siły działania glikokortykosteroidom i one pozostają najsilniejszym orężem w leczeniu astmy. Jak powiedział profesor Peter Barnes: „Gdyby nie objawy uboczne sterydów problem astmy zostałby rozwiązany”.
Wprowadzenie na początku lat 70-tych wziewnych preparatów glikokortykosteroidów stworzyło nadzieję na redukcję objawów niepożądanych przy zachowaniu skuteczności leczenia. Jednak od początku stosowania tych leków pytanie o bezpieczeństwo ich stosowania było i nadal jest stawiane. Problem jest tym bardziej aktualny, że glikokortykosteroidy wziewne są stosowane we wszystkich grupach wieku, a więc już w okresie niemowlęcym, w wielu przypadkach istnieje konieczność stosowania dawek średnich lub wysokich, leczenie jest długotrwałe, prowadzone przez tygodnie, miesiące, lata.
W bardzo wielu przypadkach astmy niemożliwa jest kontrola objawów bez podawania glikokortykosteroidów wziewnych. To właśnie glikokortykosteroidy wziewne zapobiegają powstawaniu trwałych nieodwracalnych zmian w układzie oddechowym spowodowanych przebudową i włóknieniem objętej reakcją zapalną błony śluzowej oskrzeli (26). Dzięki tym lekom wielu chorych nie wymaga lub znacznie ograniczyło przyjmowanie steroidów systemowych. Tak więc potencjalne objawy uboczne po glikokortykosteroidach wziewnych nie mogą być analizowane w oderwaniu od pozytywnych efektów leczenia. Bilans ryzyka i korzyści powinien poprzedzać podejmowanie decyzji o rozpoczęciu tej metody leczenia, jego intensywności i czasie trwania.
Czynniki wpływające na bezpieczeństwo leczenia
Objawy niepożądane po stosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych zależą przede wszystkim od rodzaju preparatu, jego siły działania i właściwości farmakokinetycznych, dawki i sposobu podawania, indywidualnej reakcji chorego (6, 7, 36). Działania ogólne podanych drogą inhalacyjną leków są wynikiem przechodzenia do krążenia systemowego tej frakcji leku, która dociera do bardzo obwodowych odcinków układu oddechowego (10-20% w zależności od typu inhalatora) oraz frakcji połkniętej i wchłoniętej z przewodu pokarmowego, a nie ulegającej rozkładowi w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę (1-20% w zależności od rodzaju preparatu) (13). Spośród steroidów aktualnie dostępnych na naszym rynku najlepszy profil bezpieczeństwa ma flutikazon, dzięki temu, że ponad 99% dawki połkniętej jest inaktywowana natychmiast po wchłonięciu (13). W przypadku budesonidu procent ten jest nieco niższy i wynosi około 90%. Nie wolno zapominać, że ryzyko objawów ogólnych może wzrosnąć w wyniku udoskonalania technik inhalacyjnych i zwiększenia depozycji płucnej leków wziewnych, zwłaszcza wtedy gdy lek deponuje się także w oskrzelikach i pęcherzykach płucnych. Częstość i nasilenie objawów niepożądanych wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki. Analizując objawy uboczne po różnych lekach należy uwzględnić nie tylko wielkość dawki, ale siłę ich działania i porównywać niebezpieczeństwo stosowania ekwiwalentnych pod względem siły działania dawek leków. Porównując ewentualne szkodliwe działania budesonidu i flutikazonu trzeba brać pod uwagę, że ten ostatni jest dwa razy bardziej aktywny i stąd odpowiednikiem określonej dawki budesonidu jest o połowę mniejsza dawka flutikazonu. Aktualnie przyjmuje się, że w pełni bezpieczną dawką dobową dla dzieci jest dawka 200 mg flutinazonu lub 400 mg budesonidu (7, 19, 36). Wreszcie na występowanie ewentualnych powikłań ma wpływ sposób podawania leku. Wspomniano już o tym, że im więcej leku osiąga zwłaszcza obwodowe części układu oddechowego (a zależy to od typu inhalatora) tym większe niebezpieczeństwo działań ogólnoustrojowych. Poza tym stosowanie spejserów, płukanie jamy ustnej po inhalacji redukują wielkość frakcji połykanej (6).
Kryteria oceny bezpieczeństwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi
Oceniając bezpieczeństwo leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi poszukiwano tych samych objawów niepożądanych, które pojawiają się w następstwie leczenia systemowego. Dotychczasowe doświadczenia wskazują na to, że uzasadnione jest monitorowanie wzrostu ze szczególnym uwzględnieniem tempa wzrastania, ocena metabolizmu kostnego i funkcji osi podwzgórze – przysadka – nadnercza (6, 7). Bardzo rzadko opisywano niekorzystny wpływ glikokortykosteroidów wziewnych na stan skóry, narządu wzroku i ośrodkowy układ nerwowy. Nieczęste, ale czasem dokuczliwe są miejscowe objawy niepożądane po leczeniu glikokortykosteroidami wziewnymi. Doniesienia oceniające ryzyko leczenia nie są w pełni zgodne, bo opierają się na badaniu różnych grup chorych, różnych leków, różnego sposobu i czasu ich podawania ze stosowaniem niejednorodnych kryteriów oceny. Poniżej uwzględniono tylko te publikacje, które dotyczyły oceny niepożądanych skutków wziewnej glikokortykosteroidoterapii u dzieci.
Wpływ na funkcję osi podwzgórze–przysadka–nadnercza
Supresja czynności nadnerczy uważana jest za najczulszy wskaźnik biodostępności steroidów podanych drogą wziewną. Jak wynika z niektórych badań zjawisko to występuje już przy stosowaniu dawek niskich w granicach 200-400 mg. Jednocześnie jednak stopień zahamowania endogennej produkcji hormonów jest mały i nie ma na ogół żadnego znaczenia klinicznego. Nawet w przypadku leczenia dawkami wysokimi do kazuistycznych należą opisy niewydolności nadnerczy (52), ale chociaż ryzyko jej wystąpienia jest niskie chorzy otrzymujący wysokie dawki glikokortykosteroidów w inhalacji powinni być szczególnie nadzorowani w sytuacjach stresowych, w tym w warunkach stresu operacyjnego. Istnieje szereg metod służących ocenie czynności osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. Należą do nich: pojedyncze lub wielokrotne oznaczenie stężenia kortyzolu w surowicy, pomiar pola powierzchni pod krzywą stężenia w ciągu doby, ocena wydalania kortyzolu z moczem w zbiórce 12- lub 24-godzinnej, testy stymulacyjne z zastosowaniem niskich lub wysokich dawek ACTH czy synactenu.
Badania wydalania kortyzolu z moczem wykazały brak wpływu budesonidu w dawce do 400 µg podawanego przez spejser i do 200 µg inhalowanego z turbuhalera (3, 51). Natomiast dawka 200 µg flutikazonu z dyskhalera i 400 µg budesonidu z turbuhalera wykazywały efekt hamujący, ale nadal uzyskane wartości mieściły się w granicach normy (3). Spostrzeżenia na temat efektów działania beklometazonu na wydzielanie kortyzolu z moczem są zróżnicowane (7), natomiast badania stężenia kortyzolu w surowicy wykazały zmniejszenie produkcji endogennego hormonu (16, 33). Nie obserwowano obniżenia stężenia kortyzolu w osoczu ani supresji wydzielania kortyzolu po stymulacji ACTH po zastosowaniu dawek 200 µg flutikazonu i 800 µg budesonidu (21). Nie stwierdzono zaburzonej odpowiedzi w testach stymulacyjnych po długofalowej terapii beklometazonem lub budesonidem w dawce dobowej 400 µg (37). Odpowiedź ta była zahamowana po zastosowaniu dawek wysokich (31).
Wpływ na wzrost
Oceniając ewentualny związek między podawaniem glikokortykosteroidów wziewnych a wzrostem dzieci chorych na astmę nie można pominąć wpływu samej choroby, stosowanych wcześniej glikokortykosteroidów systemowych, ograniczenia aktywności, czy wreszcie czynników dziedzicznych (39). Jak wynika z obserwacji długofalowych tempo wzrastania dzieci z astmą może być wolniejsze z uwagi na późniejsze dojrzewanie, ale docelowo osiągają one takie same parametry wzrostu jak ich zdrowi rówieśnicy. Pojedynczy pomiar podczas leczenia ma znaczenie orientacyjne, ale nie może być podstawą wnioskowania o działaniu supresyjnym leku. Zaleca się dwie metody oceny, a mianowicie knemometrię, służącą ocenie przyrostów w krótkim czasie (pomiar przyrostu długości podudzia) oraz stadiometrię przydatną dla precyzyjnej oceny tempa wzrastania w dłuższej perspektywie czasowej. Szczególnie przekonywujące są te publikacje, w których okres obserwacji trwał rok lub dłużej.
Chociaż badanie knemometryczne nie pozwala na prognozowanie odnośnie ostatecznego wzrostu to jest przydatne jako czuła metoda oceny systemowego działania glikokortykosteroidów wziewnych (7, 17). Opierając się na wynikach knemometrii ustalono, że dawka 400 mg budesonidu podawanego z inhalatora ciśnieniowego przez spejser u dzieci szkolnych (47, 48), dawka 200 µg budesonidu podawanego tą samą metodą u dzieci przedszkolnych (8) oraz dawka 200 µg budesonidu aplikowanego z turbuhalera i 200 µg flutikazonu z dyskhalera nie mają wpływu na krótkoterminowe przyrosty wysokości (3). Przy stosowaniu dawek wyższych istnieje ryzyko supresji wzrostu (3, 47, 48).
Analizę wpływu długofalowego leczenia steroidami wziewnymi na wzrost należy poprzedzić przypomnieniem obserwacji Ninan i Russella (30), którzy wykazali, że zahamowanie wzrostu jest najbardziej wyraźne u chorych z astmą niestabilną, źle kontrolowaną, a w mniejszym stopniu zależy od dawki glikokortykosteroidów. Potwierdzają to badania Agertofta i Pedersena (2), w których roczne przyrosty wysokości w grupie otrzymującej 430-710 µg budesonidu i w grupie nie leczonej steroidami wziewnymi nie różniły się (5,48 cm i 5,62 cm). Jednocześnie jednak wykazano, że przyrost wysokości ale i poprawa parametrów wentylacyjnych płuc były gorsze u dzieci wymagających dawki wyższej niż 400 µg. Potwierdza to sugestie o wpływie przede wszystkim ciężkości choroby na rozwój fizyczny chorych. Doświadczenia Merkusa i wsp. (29) pokazują, że dwuletnie leczenie budesonidem w dawce dobowej 600 µg jest bezpieczne i nie prowadzi do zahamowania wzrostu. Roczne obserwacje dzieci szkolnych z astmą leczonych flutikazonem w dawce 100 lub 200 µg dziennie wykazały nie zaburzone tempo wzrastania (25, 28, 35). U dzieci przedszkolnych podawanie budesonidu w dawce dobowej 200 µg lub 200-1100 µg/m2 w czasie rocznej terapii nie miało wpływu na wzrost i wiek kostny (11, 38). Przekonywującym dowodem na bezpieczeństwo leczenia dzieci małych budesonidem w dawce 200-300 µg przez długi okres (3 do 5 lat) są badania Volovitza i wsp. (45), w których nie stwierdzono zwolnienia tempa wzrastania. We wszystkich cytowanych powyżej doniesieniach stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych i ich dawkowanie było adekwatne do stopnia ciężkości choroby. Są również badania, w których spostrzegano niewielki deficyt wzrostu u dzieci otrzymujących steroidy w porównaniu z dziećmi leczonymi innymi metodami. Przyczyną mógł być fakt, że podawano glikokortykosteroidy u dzieci z astmą lekką, które nie wymagały takiego leczenia i u nich ryzyko terapii przekraczało potencjalne korzyści (15, 44).
Przy monitorowaniu wpływu leków na tempo wzrastania przydatne może być oznaczanie w surowiccy krwi takich parametrów jak: hormon wzrostu, somatomedyna 1, propeptyd prokolagenu typu III końca aminowego, propeptyd prokolagenu typu I końca karboksylowego (7). Dotychczasowe doświadczenia z wykorzystaniem tych badań pozwalają uznać za bezpieczną dawkę 400 µg beklometazonu, budesonidu lub flutikazonu.
Wpływ na metabolizm kostny
Negatywny wpływ steroidoterapii systemowej na metabolizm kostny z konsekwencjami w postaci osteoporozy, zaników kostnych a nawet złamań patologicznych nie budzi wątpliwości (41) i rodzi pytanie o bezpieczeństwo długotrwałego podawania glikokortykosteroiów drogą wziewną. Publikacje, które miałyby być odpowiedzią na to pytanie są pełne sprzeczności. Metabolizm kostny podobnie jak wzrastanie zależy od wielu czynników, w tym czynników genetycznych, diety, aktywności ruchowej, stosowanych wcześniej leków. W ocenie metabolizmu kostnego posługiwano się wieloma metodami pomiaru różnych parametrów odzwierciedlających resorpcję i odbudowę kości (4). Miarą niszczenia jest stężenie surowicze winianowo opornej kwaśnej fosfatazy, karboksyterminalnego telepeptydu (1CTP) i pirydynoliny oraz wydalanie w moczu hydroksyproliny, glikozydów hydroksylizynowych, pirydynoliny, dezoksypirydyny, wapnia. Wykładnikiem odbudowy jest poziom fosfatazy zasadowej, osteokalcyny, propeptydów prokolagenu typu I (PICP, PINP). Najbardziej miarodajne jest równoczesne oznaczanie wykładników obu procesów, pozwalające na ostateczne zbilansowanie metabolizmu kostnego oraz ocena gęstości i masy kości, będących odbiciem tego bilansu (17). Do pomiaru gęstości kości służy densytometria, rezonans magnetyczny, ultrasonografia.
Interpretując różne efekty działania glikokortykosteroidów należy mieć na uwadze obserwacje wskazujące na obniżenie stężenia osteokalcyny u dzieci chorych na astmę niezależnie od stosowania tych leków. W badaniach Rao i wsp. (36) beklometazon w dawce dobowej 400 µg i flutikazon w dawce 200 µg nie wpływały na stężenie surowicze 1CTP, oteokalcyny i wydalania z moczem dezo-ksypirydynoliny. W innych badaniach wykazano, że ta sama dawka flutikazonu, i budesonid lub beklometazon w dawce 800 µg nie miały wpływu na poziom fosfatazy zasadowej, parathormonu, osteokalcyny w krwi oraz wydalanie hydroksyproliny z moczem (5, 24, 49). Hoekx i wsp. (20) ocenili markery kościotworzenia i resorpcji u 229 astmatyków leczonych przez 8 tygodni flutikazonem w dyskhalerze 400 µg lub budesonidem w turbuhalerze 400 µg i nie ujawnili istotnych różnic. Po 800 µg budesonidu spostrzegano obniżenie stężenia surowiczego propeptydu prokolagenu typu 1 (PICP) oraz telepeptydu 1CTP co sugeruje zarówno zahamowanie procesu syntezy i rozpadu kolagenu (42, 50). Efekt ten nie był widoczny po dawce 400 µg. Badanie gęstości kości chorych leczonych przez ponad 18 miesięcy budesonidem lub beklometazonem w dawce przekraczającej 800 µg nie ujawniło patologii, wykazano jednak u tych chorych obniżenie stężenia osteokalcyny w krwi i wzrost fosforanów w moczu (9). Badanie gęstości kości po średniej dawce 500 µg budesonidu podawanej przez 4,5 roku (1) a także dawek w granicach 200-800 µg glikokortykosteroidów wziewnych przez okres 0,5 do 5 lat nie powodowało nieprawidłowego obrazu (22, 23). Dotychczasowe analizy wpływu glikokortykosteroidów wziewnych na stan układu kostnego u dzieci nie sugerują zwiększonego ryzyka osteoporozy i złamań.
Wpływ na stan narządu wzroku i skóry
Obserwacje poczynione w populacji dorosłych chorych sugerują potencjalne ryzyko powstawania zaćmy, rzadziej jaskry, ewentualnie zaników skórnych i skłonności do tworzenia siniaków po długotrwałej i prowadzonej z użyciem wysokich dawek terapii glikokortykosteroidami wziewnymi (18, 27). Przy czym ryzyko to dotyczy głównie tych chorych, którzy otrzymywali kiedykolwiek steroidy systemowe. U dzieci powikłań tego typu nie odnotowano (4, 40).
Wpływ na metabolizm
Glikokortykosteroidy wziewne nie stwarzają ryzyka zaburzeń metabolicznych w tym zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej (6).
Niepożądane działania miejscowe glikokortykosteroidów wziewnych
Do najczęściej występujących lokalnych objawów ubocznych po wziewnym podawaniu glikokortykosteroidów należą chrypka, kaszel, zakażenia grzybicze (6, 7). Objawy zakażenia grzybiczego występują u około 5% chorych, ale aż u 25% wykazywano obecność grzybów w badaniach mikrobiologicznych (7). Skuteczne w zmniejszeniu częstości występowania tego powikłania jest płukanie jamy ustnej natychmiast po inhalacji. Objawy lokalne mają na ogół charakter przemijający. Najpoważniejszym powikłaniem, które zmusza do zaprzestania leczenia jest chrypka, a czasem wręcz bezgłos spowodowane miopatią mięśni krtani (46).
Podsumowując należy stwierdzić, że leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi nie jest terapią obojętną, ale w zakresie dawek niskich, a nawet średnich objawy niepożądane są niewielkie i na ogół nieistotne klinicznie. Natomiast korzyść polegająca na uzyskaniu stabilizacji stanu chorego, kontroli objawów oddechowych, prewencji rozwoju nieodwracalnych zmian w drogach oddechowych przewyższa ewentualne negatywne skutki terapii. U chorych wymagających stosowania dawek wysokich konieczne jest monitorowanie tempa wzrastania, metabolizmu kostnego i stopnia supresji nadnerczy, ale trzeba mieć świadomość, że nawet te dawki są bardziej bezpieczne niż okresowe podawanie steroidów systemowych, które bez terapii wziewnej byłoby nieuniknione.
Piśmiennictwo
1. Agertoft L., Pedersen S.: Bone densitometry in children treated for 3-6 years with high doe inhaled budesonide. Eur. Respir. J. 1993, 6 (Suppl. 17):261S. 2. Agertoft L., Pedersen S.: Effects of the long term treatment with an inhales corticosteroids on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir. Med. 1994, 88:373-381. 3. Agertoft L., Pedersen S.: Short term knemometry and urine cortisol excretion in hildren treated with fluticasone propionate and budesonide: a dose response study. Eur. Respir. J. 1997, 10:1507-1512. 4. Agertoft L. et al.: Posterior subcapsular cataracts, bruises and hoarseness in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Eur. Respir. J. 1998, 12:130-135. 5. Barnes P.J., Pedersen S.: Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 148 (suppl.):1-26. 6. Barnes P.J.: Inhaled glucocorticoids for asthma N. Engl. J. Med. 1995, 332:868-875. 7. Barnes P.J. et al.: Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157, suppl. S1-S53. 8. Bisgaard H.: Systemic effect of inhaled topical steroids in toddlers studied by knemometry. Acta Paediatr. 1993, 82:1066-1071. 9. Boulet L.P. et al.: Efects of long-term use of high-dose steroids on bone density and calcium metabolism. J. Allergy Clin. Immunol 1994, 94:796-803. 10. Ciprandi G. et al.: Cetrizine reduces inflammatory cell recruitment and ICAM-1 (or CD54) expression on conjunctival epithelium in both early – and late phase reactions after allergen specific challenge. J. Allergy Clin. Immunol. 1995, 95:612-621. 11. Delacourt C. et al.: Preservation of growth velocity in asthmatic children treated with high doses of inhaled beclomethasone dipropionate (BDP). Eur. Respir. J 1991, 4 (Suppl. 14):593S. 12. Dente F.L. et al.: Effect of a single dose of salmeterol on the increase in airway eosinophils induced by allergen challenge in asthmatic subjects. Thorax 1999, 54:622-24. 13. Derendorf H.: Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety. Resir. Med. 1997, 91, (Suppl. A):22-28. 14. Doniec Z. i wsp.: Leczenie przeciwzapalne w astmie oskrzelowej u dzieci. Alergia Astma Immunol. 1998, 3:81-84. 15. Doull I.J. et al.: Growth of prepubertal children with mild asthma treated with beclomethasone dipropionate. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995, 151:1715-1719. 16. Doull I.J. et al.: Blood-spo cortisol in mild asthma: the effect of inhaled corticosteroids. Arch. Dis. Child 1995, 72:321-324. 17. Efthimiou J., Barnes P.J.: Effect of inhaled corticosteroid on bones and growth. Eur. Respir. J. 1998, 11:1167-1177. 18. Garbe E. Et al.: Inhaled and nasal glucocorticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997, 277:722-727. 19. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Workshop report. National Institutes of Health. NHLBI Publication N 95-3659. 1995. 20. Hoekx J.C.M. et al.: Fluticasone propionate compared with budesonide: a double-blind trial in asthmatic children using powder devices at a dosage of 400 µg/day. Eur. Respir. J. 1996, 9:2263-2272. 21. Hoffman Streb A. et al.: Adrenocortical function in children with bronchial asthma under fluticasone treatment. Monatsschr. Kinderheilkd. 1993, 141:508-512. 22. Hopp R.J. et al.: Cross-sectional study of bone density in asthmatic children. Pediar. Pulmonol. 1995, 20:189-192. 23. Kinberg K.A. et al.: Bone mineral density in normal and asthmatic children. J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 94:490-497. 24. Konig P. Et al.: Bone metabolism in children with asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. J. Pediatr. 1993, 122:219-226. 25. Konig P. et al.: A 1-year comparison of the effects of inhaled fluticasone dipropionate (FP) and placebo on growth in prepubescent children with asthma. Eur. Respir. J. 1996, 9 (suppl. 23):294S. 26. Laitinen L., Laitinen A.: Remodeling of asthmatic airways by glucocorticosteroids. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 97:153-158. 27. Mak V.H. et al.: Easy briusing as a side effect of corticosteroids. Eur. Respir. J. 1992, 5:1068-1074. 28. Mac Kenzie C.A., Wales J.K.: Clinical experience with inhaled fluticasone propionate childhood growth. Eur. Respir. J. 1993, 6 (suppl. 17):262S. 29. Merkus P.J. et al.: Long term effect of inhaled corticosteroids on growth rate in adolescents with asthma. Pediatrics 1993, 91:1121-1126. 30. Ninan T.K., Russel G.: Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth. Arch. Dis. Child. 1992, 67:703-705. 31. Ninan T.K. et al.: Effects of high doses of inhaled corticosteroids on adrenal function in children with severe persistent asthma. Thorax 1993, 48:599-602. 32. Page C.P.: Theophylline as ananti-inflammatory agent. Eur. Respir. Rev. 1996, 6:74-78. 33. Philip M. et al.: Integrated plasma cortisol concentration in children with asthma receiving long-term inhaled corticosteroids. Pediatr. Pulmonol. 1992, 12:84-89. 34. Pizzichini E. et al.: Montelucast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur. Respir. J. 1999, 14:12-18. 35. Price J.F. et al.: Growth during one year of treatment with fluticasone propionate or dosium cromoglycate in children with asthma. Pediatr. Pulmonol. 1997, 24:178-186. 36. Rao R. et al.: Systemic effects of inhaled corticosteroids on growth and bone turnover in childhood asthma: a comparison of fluticasone with beclomethasone. Eur. Respir. J. 1999, 13:87-94. 37. Ribeiro B.: Budesonide: safety and efficacy aspects of its long-term use in children. Pediatr. Allergy Immunol. 1993, 4:73-78. 38. Ruiz R.G., Price J.F.: Growth and adrenal responsiveness with budesonide in young asthmatics. Respir. Med. 1994, 88:17-20. 39. Russel G.: Asthma and growth. Arch. Dis. Child. 1993, 69:695-698. 40. Simons F.E. et al.: Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet 1993, 342:776-778. 41. Smith R.: Corticosteroids and osteoporosis. Thorax 1990, 45:573-575. 42. Sorva R. et al.: Efects of inhaled budesonide on serum markers of bone metabolism in children with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1992, 90:808-815. 43. Spoelstra F.M. et al.: Budesonide and formoterol inhibit ICAM-1 and VCAM-1 expression of human lung fibroblasts. Eur. Respir. J. 2000, 15:68-74. 44. Tinkelman D.G. et al.: Aerosol beclomethasone dipropionate compared with theophylline as primary of chronic, mild to moderate severe asthma in children. Pediatrics 1993, 92:64-77. 45. Volovitz B. et al.: Growth and pituitary – adrenal funtion in children with severe asthma treated with inhaled budesonide. N. Engl. J. Med. 1993, 329:1703-1708. 46. Williams A.J. et al.: Dysphonia caused by inhaled steroids: recognition of a characteristic leryngeal abnormality. Thorax 1983, 38:813-821. 47. Wolthers O.D., Pedersen S.: Growth of asthmatic children during treatment with budesonide: a double blind trial. Br. Med. J. 1991, 303:163-165. 48. Wolthers O.D., Pedersen S.: Controlled study of linear growth in asthmatic children during treatment with inhaled glucocorticosteroids. Pediatrics 1992, 89:839-842. 49. Wolthers O.D. et al.: Bone turnover in asthmatic hildren treated with oral prednisolone or inhaled budesonide. Pediatr. Pulmonol. 1993, 16:341-346. 50. Wolthers O.D. et al.: The insuline-like growth factor axis and collagen turnover in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Acta Paediatr. 1995, 84:393-397. 51. Wolthers O.D., Pedersen S.: Measures of systemic activity of inhaled glucocorticosteroids in children: a comparison of urine cortisol excretion and knemometry. Respir. Med. 1995, 89:347-349. 52. Wong J., Black P.: Acute adrenal insufficiency associated with high dose inhaled steroids. Br. Med. J. 1992, 304:1415.
Nowa Pediatria 5/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria