Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 4/2002, s. 232-238
Paulina Sobkowiak
Zastosowanie antybiotyków w terapii inhalacyjnej a badania rozkładu wielkości cząsteczek aerozoli
The employment of antibiotics in inhalation therapy and aerosols spectrum investigation
z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
In the study the distribution of molecules of aqueous solution of antibiotics was evaluated. The influence of the aerosol generation technique on the aerosol spectrum was also investigated. Each of the antibiotics preparation were transformed into aerosol using both ultrasonic and jet methods of nebulisation. There were used two types of ultrasound inhalators and two types of nebulisers. Large differences in the measurable parameters of the drugs were found, which influences considerably their deposition in the bronchial tract and causes respective therapeutic implications. The results suggest also that the generation method of antibiotics aerosols influences directly on the aerosols spectrum. The optimal size parameters of the aerosol are guaranted by the jet method.
Choroby układu oddechowego odgrywają istotną rolę w patologii wieku rozwojowego. Wysoka częstość występowania oraz niejednokrotnie nawracający i przewlekły charakter tych schorzeń sprawiają, iż stanowią one ważny i trudny problem kliniczny. Wymaga on kompleksowych i wielokierunkowych działań terapeutycznych, wśród których znaczącą pozycję zajmuje aerozoloterapia.
Wśród leków podawanych drogą aerogenną istotną grupę stanowią antybiotyki, dla których droga inhalacyjna jest bardzo korzystną, alternatywną formą terapii. Szybkość i dogodność transportu leków do układu oddechowego oraz fakt, że ilość leku, ze względu na jego miejscowe działanie, jest zawsze niższa niż w przypadku podawania inną drogą, są czynnikami sprawiającymi wzrost zainteresowania tą metodą leczenia. Tylko leczenie inhalacyjne pozwala, przy zastosowaniu odpowiednio dobranego aparatu generującego aerozol o określonej wielkości cząstek, na wprowadzenie leku do wybranego odcinka zmienionych chorobowo dróg oddechowych (1, 2). Ta droga podawania leków nabiera szczególnego znaczenia w pneumonologii dziecięcej z uwagi na takie dodatkowe zalety jak: bezstresowe podanie leku i możliwość uniknięcia bolesnych iniekcji, co u chorego dziecka jest bardzo istotne (3).
Aerozoloterapia wpływa na poprawę skuteczności kontroli farmakologicznej wielu chorób, a zwłaszcza tych, w których obrazie klinicznym dominuje zaleganie gęstej wydzieliny w drogach oddechowych. Szczególnie łatwo dochodzi do takiej sytuacji u chorych na mukowiscydozę. Dominującym jest pogląd o konieczności wczesnej interwencji terapeutycznej w mukowiscydozie, ponieważ choroba płuc jest już obecna u niemowląt (6). Pierwszeństwo we wczesnej interwencji przypada lekom wziewnym, ponieważ są dobrze tolerowane przez pacjentów. Również aktualnie obowiązujące ustalenia Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy przy Zarządzie Głównym PTP, dotyczące zasad rozpoznawania i leczenia tego schorzenia, wskazują na rolę wczesnego rozpoznania choroby i włączenia kompleksowego leczenia oraz zalecają prowadzenie antybiotykoterapii inhalacyjnej (4). Dane z piśmiennictwa również podkreślają wagę antybiotykoterapii wziewnej (5, 6, 7, 8, 9), szczególnie w leczeniu inhalacyjnym zakażeń pałeczkami Pseudomonas aeruginosa (10, 11, 12, 13). Pozytywny wpływ antybiotykoterapii inhalacyjnej dotyczy nie tylko, jak wykazały badania Valeriusa i wsp. (14), sytuacji gdy stwierdzono po raz pierwszy obecność wymienionego wyżej patogenu w wydzielinie dróg oddechowych, ale również jak wykazał Wiesemann i wsp.(15) przewlekłej kolonizacji wieloopornym Pseudomonas aeruginosa.
Natomiast antybiotyki przeciwgrzybicze mają zastosowanie w profilaktyce i leczeniu różnych postaci kandydozy, aspergillozy i innych grzybic wikłających zmiany oskrzelowo-płucne lub towarzyszące immunosupresji (16, 17).
Wobec coraz częstszego, uzasadnionego stosowania antybiotyków w postaci aerozoli wyłania się problem określenia rozkładu wielkości cząsteczek roztworów inhalacyjnych podstawowych antybiotyków. Biorąc pod uwagę fakt, że nadrzędnym celem rozpraszania inhalacyjnego leków jest wytworzenie aerozolu, którego wielkość cząsteczek określa potencjalną penetrację i dystrybucję w układzie oddechowym, znajomość rozkładu wielkości cząsteczek ma duże znaczenie praktyczne.
Podczas wytwarzania cząsteczka aerozolu zostaje poddana działaniu różnych czynników fizycznych (18, 19), które przypuszczalnie mogą wpływać na rozkład wielkości cząsteczek, a co za tym idzie – również skuteczność kliniczną związaną z różną wielkością frakcji respirabilnej. Dlatego celowym wydaje się być określenie rozkładu wielkości cząsteczek roztworów tych samych antybiotyków generowanych dwoma różnymi metodami tj. metodą ultradźwiękową i pneumatyczną oraz jego porównanie. Ewentualne różnice niosłyby ze sobą określone implikacje terapeutyczne, polegające na zastosowaniu optymalnej metody generacji aerozolu, dającej możliwość uzyskania korzystniejszego, z klinicznego punktu widzenia, rozkładu wielkości cząsteczek.
CEL PRACY
1. Określenie parametrów wielkościowych aerozoli uzyskanych z antybiotyków najczęściej stosowanych w terapii inhalacyjnej.
2. Zbadanie wpływu metody rozpraszania inhalacyjnego roztworów antybiotyków na spektrum wielkościowe aerozolu.
3. Określenie rodzaju metody generacji aerozolu, której stosowanie pozwala uzyskać aerozol o optymalnych parametrach wielkościowych.
MATERIAŁ I METODYKA
Do badań zakwalifikowano preparaty dziesięciu antybiotyków. Badane antybiotyki rozcieńczono 0,9% NaCl tak dobierając proporcje leku i nośnika, aby roztwór badany zawierał jednorazowe dawki inhalacyjne leku wynoszące:
  • Gentamycyny – 30 mg
  • Netromycyny – 30 mg
  • Brulamycyny – 30 mg
  • Streptomycyny – 500 mg
  • Kanamycyny – 120 mg
  • Colistyny – 500000 j.
  • Carbenicylliny – 1 g
  • Securopenu – 500 mg
  • Diflucanu – 12 mg
  • Amfoterycyny B – 15 mg
  • W kolejnym etapie wytwarzano aerozol, każdorazowo z 6 ml roztworu badanego antybiotyku, postępując zgodnie wg następujących technik:
    I W metodzie pneumatycznej do wytwarzania aerozolu stosowano inhalator pneumatyczny Medbryt D1 połączony z nebulizatorem Sidestream lub Ventstream.
    II W metodzie ultradźwiękowej do wytwarzania aerozolu stosowano inhalator ultradźwiękowy typu De Vilbiss 35B lub inhalator ultradźwiękowy typu Thomex L2, pracujące z częstotliwością 1,35 MHz. W przypadku obu inhalatorów przy wytwarzaniu aerozolu stosowano stałą, średnią moc akustyczną.
    Odległość wylotu końcówki nebulizatora/przewodu inhalacyjnego od szkiełka podstawowego z podłożem, na które nanoszono aerozol, wynosiła 4 cm i była stała dla wszystkich wykonywanych pomiarów. Czas ekspozycji wynosił 20 sekund.
    Rozkład wielkości cząsteczek mierzono metodą mikroskopii telewizyjnej, przy użyciu zestawu BTV-1 produkcji Polskich Zakładów Optycznych składającego się z kamery wbudowanej w mikroskop oraz monitora typu Clatronic z naniesioną siatką współrzędnych o rozstępie 2 mm. Stosowano powiększenie 1000 razy. Założono wysoką liczebność prób – 5000 pomiarów dla każdego testowanego roztworu antybiotyku, zarówno w przypadku metody pneumatycznej jak i ultradźwiękowej. Tak wysoka liczebność pomiarów pozwala na uzyskanie dokładności badań i znaczną obiektywizację wyników.
    WYNIKI
    Uzyskane wyniki badań pomiarowych przedstawiono w ujęciu tabelarycznym, w którym każda tabela jest tabelą zbiorczą z 10 prób po około 500 pomiarów. Każdej z tabel przyporządkowana została odpowiednia rycina ilustrująca graficznie spektrum wielkości cząsteczek. Z uwagi na dużą liczebność wyników i dla przejrzystości niniejszej pracy przedstawiono graficzne opracowanie z tabel zbiorczych jedynie dla wybranych roztworów antybiotyków. Jako przykład tabeli zbiorczej przytoczono tabelę 1, dla roztworu Gentamycyny rozpraszanej metodą pneumatyczną z użyciem nebulizatora typu Sidestream (tab. 1 – str. 234).
    Tabela 1. Rozkład wielkości cząsteczek aerozolu uzyskanego metodą pneumatyczną – nebulizator Sidestream – z roztworu Gentamycyny.
    Przedział wielkości w mmLiczba cząsteczek w próbach w poszczególnych przedziałachSuma cząsteczek w przedzialeUdział % cząsteczek w przedziałachŚrednia przedziałuSuma średnich wielkości w przedziale


    0-2
    2-4
    4-6
    6-8
    8-10
    10-12
    12-14
    14-16
    16-18
    18-20
    20-22
    12345678910 
    196
    198
    94
    12
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    204
    196
    88
    13
    1
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    208
    190
    92
    11
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    198
    199
    93
    10
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    200
    198
    90
    12
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    202
    196
    91
    10
    1
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    206
    189
    93
    13
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    200
    199
    89
    12
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    204
    195
    89
    13
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    205
    194
    90
    10
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    2023
    1954
    909
    116
    2
    0
    0
    0
    0
    0
    0
    40,43%
    39,05%
    18,16%
    2,31%
    0,03%
    0%
    0%
    0%
    0%
    0%
    0%
    1
    3
    5
    7
    9
    11
    13
    15
    17
    19
    21
    2023
    5862
    4545
    812
    18
    0
    0
    0
    0
    0
    0
     5005015015005005005015005005005003  13260
    Tabela 2 stanowi syntetyczne podsumowanie przeprowadzonych badań pomiarowych. Przedstawia zestawienie średnich średnic cząsteczek i długości widm aerozoli uzyskanych z roztworów wszystkich badanych antybiotyków (tab. 2 – str. 234).
    Tabela 2. Zestawienie średnich średnic cząsteczek i długości widm aerozoli uzyskanych metodą pneumatyczną i ultradźwiękową z roztworów wszystkich badanych antybiotyków.
    Metoda pneumatyczna     Metoda ultradźwiękowa 
    SidestreamVentstreamAntybiotykDe Vilbiss 35BThomex L2
    2,65 (L = 9)4,03 (L = 9)Gentamycyna4,56 (L = 11)5,30(L = 15)
    2,73 (L = 7)3,85 (L = 9)Netromycyna4,74 (L = 11)5,51(L = 17)
    3,11 (L = 7)4,60 (L = 11)Brulamycyna4,47 (L = 13)5,03(L = 15)
    3,37 (L = 11)4,43 (L = 11)Streptomycyna5,71 (L = 15)6,68(L = 13)
    3,72 (L = 9)4,59 (L = 9)Kanamycyna5,58 (L = 13)6,44 (L = 15)
    2,45 (L = 7)4,06 (L = 9)Colistyna5,31 (L = 19)5,61(L = 17)
    4,05 (L = 11)4,84 (L = 9)Carbenicyllina7,32 (L = 15)8,20 L = 17)
    3,91 (L = 9)5,56 (L = 13)Securopen6,69 (L = 17)7,15 (L = 17)
    3,84 (L = 9)4,96 (L = 11)Diflucan6,11 (L = 13)6,64 (L = 17)
    5,81 (L = 13)9,67 (L = 15)Amfoterycyna B11,5 (L = 21)11,68 (L = 21)
    OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA
    Stosowana aktualnie terapia inhalacyjna z zastosowaniem antybiotyków niesie ze sobą szereg problemów. Wśród czynników determinujących skuteczność i bezpieczeństwo wziewnej antybiotykoterapii istotne znaczenie mają fizykochemiczne cechy aerozolu oraz wybór techniki inhalacyjnej i aparatury.
    Analizując uzyskane wyniki zaobserwowano istotne różnice dotyczące widma wielkości jak również średniej średnicy cząsteczki aerozoli badanych antybiotyków. Powyższy fakt pozwolił na wyodrębnienie trzech grup leków, dla których wspólną cechą jest zbliżony rozkład wielkości cząsteczek. Przytoczono graficzne opracowanie rozkładu wielkości cząsteczek tych antybiotyków, które najpełniej charakteryzują daną grupę.
    W przypadku generowania aerozoli techniką pneumatyczną pierwszą grupę stanowią aerozole gentamycyny, netromycyny i colistyny. Stwierdzono, że średnia średnica cząsteczki wynosi od 2,45 mm do 4,06 mm, przy czym przeważająca liczba cząsteczek mieści się w przedziale drobnokroplistym. Fakt ten świadczy o możliwości deponowania aerozoli wyżej wymienionych antybiotyków w obrębie dolnych dróg oddechowych i przemawia za potencjalnie pozytywnym efektem prowadzonej z ich zastosowaniem terapii inhalacyjnej (ryc. 1).
    Ryc. 1. Rozkład wielkości cząsteczek aerozolu uzyskanego metodą pneumatyczną – nebulizator Sidestream – z roztworu Gentamycyny.
    Zainteresowania fizyków i klinicystów zajmujących się problematyką aerozoli skierowane są obecnie ku cząstkom submikrometrowym. Model teoretyczny dotyczący obliczania skuteczności osadzania się cząstek aerozoli w układzie oddechowym człowieka, jak również nowe prace doświadczalne Dolovich i Gradonia (20, 21), wykazały, że lokalna depozycja tej wielkości cząstek w obszarze oskrzelików końcowych i pęcherzyków płucnych wynosi od ok. 30% do 50%. Biorąc pod uwagę dużą penetrację cząstek submikrometrowych przez układ oddechowy, podczas wdechu stwierdzono, że depozycja leku pochodząca od cząstek z tego zakresu rozmiarów, jest większa niż dla cząstek 2 mm, które mają porównywalną skuteczność działania z cząstkami 0,3 mm, ale znacznie słabiej penetrują drogi oddechowe. Wg Pirożyńskiego i Gradonia (22) na uwagę zasługuje również fakt, że o depozycji małych cząstek decyduje dyfuzja, w związku z czym z podobną skutecznością deponują one podczas wydechu tej frakcji, która nie uległa depozycji podczas wdechu. Autorzy ci podkreślają również jak istotny jest wpływ środowiska od momentu generacji cząsteczki aerozolu w urządzeniu inhalacyjnym do przejścia w obszar tchawicy. Dotyczy to zwłaszcza cząstek leku, których nośnikiem jest woda, ponieważ czas życia takiej cząstki zdeterminowany jest szybkością parowania. Podobne stanowisko dotyczące wpływu temperatury i wilgotności powietrza na wielkość cząstek aerozolu zajmują Phipps i Gonda (23). Powyższe dane wskazują na fakt, że nawet gdy aparatura jest zdolna do generacji cząstek submikrometrowych, to z uwagi na możliwość szybkiego parowania i tym samym zmiany charakterystyki depozycyjnej pojawić się mogą trudności interpretacyjne. Opisane wyżej zjawiska nazwano „teorią drobnych cząstek”.
    Drugą grupę w przypadku generowania aerozolu metodą pneumatyczną stanowią z kolei aerozole brulamycyny, streptomycyny i kanamycyny. Średnia średnica cząsteczki wynosząca od 3,11mm do 4,6 mm stanowi racjonalną przesłankę dla zastosowania powyższej grupy antybiotyków w terapii inhalacyjnej górnych dróg oddechowych oraz tchawicy lub oskrzeli pierwszych generacji (ryc. 2).
    Ryc. 2. Rozkład wielkości cząsteczek aerozolu uzyskanego metodą pneumatyczną – nebulizator Sidestream – z roztworu Brulamycyny.
    Odmiennie w przypadku trzeciej grupy antybiotyków tj. aerozoli carbenicylliny, securopenu, diflucanu i amfoterycyny B. Uzyskane rezultaty przemawiają za bardzo ograniczoną możliwością zastosowania tych leków w terapii inhalacyjnej (ryc. 3 – str. 236).
    Ryc. 3. Rozkład wielkości cząsteczek aerozolu uzyskanego metodą pneumatyczną – nebulizator Sidestream – z roztworu Carbenicylliny.
    Badania porównawcze wydajności oraz średniej wielkości cząsteczek aerozoli tobramycyny, gentamycyny, colistyny, ceftazidimu i ciprofloxacyny generowanych trzema inhalatorami ultradźwiękowymi oraz z użyciem sześciu typów nebulizatorów przeprowadził Weber (24). Podobnie jak w przypadku rezultatów przedstawionych w niniejszej pracy wykazał on, że średnia średnica cząsteczki jest różna przy zastosowaniu poszczególnych typów nebulizatorów.
    Aparaty inhalacyjne, wykorzystujące energię ultradźwiękową do generacji aerozolu, wytwarzają aerozol o znacznej gęstości, co sprawia, że ilość leku dostarczana do układu oddechowego chorego w tej samej jednostce czasu jest większa, niż w przypadku zastosowania innych metod generacji (1,25). Jednak rozpraszanie leków za pomocą energii ultradźwiękowej, odmiennie aniżeli w przypadku metody pneumatycznej, może wpływać na stabilność leku aerozolowego. Szczawińska-Popłonyk (26) udowodniła, że energia ultradźwiękowa wywołuje działanie destrukcyjne w przypadku steroidów wziewnych. Problemem wpływu właściwości fizykochemicznych wybranych antybiotyków na rozkład wielkości cząsteczek aerozoli wytwarzanych metodą ultradźwiękową zajęli się Alkiewicz i Makowska (27). Wyniki ich pilotowych badań dowiodły, że spektrum wielkościowe niektórych z tych leków jest niejednorodne, a średnia średnica cząsteczki na tyle duża, że nie docierają one do obwodowych części drzewa oskrzelowego. Z kolei Takanami i Goto (28) stwierdzili zróżnicowany wpływ ultradźwiękowej metody generacji na stężenie badanych leków w wytworzonym aerozolu.
    Rezultaty uzyskane w wyniku rozpraszania roztworów badanych antybiotyków metodą ultradźwiękową pozwalają również na zestawienie ich w trzy grupy.
    Aerozole gentamycyny, netromycyny i brulamycyny stanowią pierwszą grupę leków charakteryzującą się najkorzystniejszym, pod względem depozycji w układzie oddechowym, spektrum wielkości cząsteczek, przy czym przeważająca liczba cząsteczek niezależnie od typu aparatu mieści się w przedziale 4-10 mm (ryc. 4).
    Ryc. 4. Rozkład wielkości cząsteczek aerozolu uzyskanego metodą ultradźwiękową – inhalator DeVilbiss 35B – z roztworu Gentamycyny.
    W przypadku drugiej grupy leków, do której zaliczono aerozole streptomycyny, kanamycyny i colistyny uzyskane wartości średnich średnic cząsteczek przemawiają za znacznie ograniczoną możliwością zastosowania wymienionych leków w aerozoloterapii, a ewentualnego pozytywnego rezultatu leczenia należałoby oczekiwać w przypadku terapii wziewnej górnych dróg oddechowych (ryc. 5).
    Ryc. 5. Rozkład wielkości cząsteczek aerozolu uzyskanego metodą ultradźwiękową – inhalator DeVilbiss 35B – z roztworu Colistyny.
    Rezultaty uzyskane w przypadku aerozoli trzeciej grupy leków tj. carbenicylliny, securopenu, diflucanu i amfoterycyny B wskazują na brak możliwości zastosowania powyższych antybiotyków w terapii inhalacyjnej (ryc. 6).
    Ryc. 6. Rozkład wielkości cząsteczek aerozolu uzyskanego metodą ultradźwiękową – inhalator DeVilbiss 35B – z roztworu Carbenicylliny.
    Szczególną sytuację zaobserwowano w przypadku aerozolu uzyskanego z roztworu amfoterycyny B zarówno podczas rozpraszania metodą pneumatyczną, jak i ultradźwiękową. Uzyskany aerozol charakteryzował się najdłuższym widmem i największą średnią średnicą cząsteczki. Wybitnie niekorzystne dla terapii inhalacyjnej spektrum sugeruje, iż należy wykluczyć możliwość wziewnego stosowania tego leku.
    Na podstawie przedstawionych badań pomiarowych klinicysta-pneumonolog będzie mógł w planowanej aerozoloterapii dobrać właściwy antybiotyk, odpowiednią metodę generacji i najbardziej sprawny nebulizator. Wynikiem takiego precyzyjnego wyboru będzie celowany przez niego zabieg inhalacyjny optymalnie skuteczny i bezpieczny.
    WNIOSKI
    1. Wykonane badania wykazały, że rozkład wielkości cząsteczek aerozoli antybiotyków jest zróżnicowany.
    2. Wykazano, że predysponowane do aerozoloterapii drzewa oskrzelowego są aerozole z gentamycyny, netromycyny i colistyny; natomiast do terapii górnych dróg oddechowych powinno preferować się aerozole z brulamycyny, streptomycyny i kanamycyny.
    3. Stwierdzono, że metoda rozpraszania inhalacyjnego antybiotyków ma bezpośredni wpływ na spektrum wielkości cząsteczek, a optymalne parametry zapewnia metoda pneumatyczna.
    Piśmiennictwo
    1. Alkiewicz J.: Nowe spojrzenie na klasyczne metody generacji aerozoli. Nowa Pediat. 2000, 5:7-9. 2. Eng P.A. et al.: Short-term efficacy of ultrasonically nebulised hypertonic saline in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol.1996, 21, 2:77-83. 3. Alkiewicz J. i wsp.: Aerozoloterapia w kompleksowym leczeniu chorób układu oddechowego u małych dzieci. W: Postępy w aerozoloterapii. Pod red. T. Płusy, Warszawa, 1996, 32-40. 4. Stanowisko PGRM przy Zarządzie Głównym PTP. Stand. Med. 2000, 5:16-27. 5. Hodson M.E.: Maintenance treatment with antibiotics in cystic fibrosis patients. Sense or nonsense? Neth. J. Med. 1995, 46, 6:288-292. 6. Ramsey B.W.: Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 3:179-188. 7. Ramsey B.W. et al.: Efficacy of aerosolised tobramycin in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med.1993; 328, 24:1740-1746. 8. Spencer D.A.: Nebulised bronchodilators, antibiotics and rhDNase for children with cystic fibrosis. Thorax 1997, 52, Suppl. 2:89-91. 9. Saiman L. et al.: Antibiotic susceptibility of multiply resistant Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with cystic fibrosis, including candidates for transplantation. Clin. Infect. Dis.1996, 23, 3:532-537. 10. Mukhopadhyay S. et al.: Nebulised antipseudomonal antibiotic therapy in cystic fibrosis: a meta-analysis of benefits and risks. Thorax 1996, 51, 4:364-368. 11. Weber A. et al.: Nebulize delivery of tobramycin to the lower respiratory tract. Pediatr. Pulmonol.1994, 17, 5:331-339. 12. Dodd M.E. et al.: The effect of the tonicity of nebulised colistin on chest tightness and lung function in adults with cystic fibrosis. Eur. Respir. J. 1993, 6:515-518. 13. Ring E. et al.: Urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase activity in patients with cystic fibrosis on long-term gentamicin inhalation. Arch. Dis. Child. 1998, 78, 6:540-543. 14. Valerius N.H. et al.: Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis by early treatment. Lancet 1991, 338:725-726. 15. Wiesemann H.G. et al.: Placebo-controlled, double-blind, randomised studyn of aerosolised tobramycin for early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1998; 25, 2:88-92. 16. Dubois J. et al.: The physiologic effects of inhaled amphotericin B. Chest 1995, 108, 3:750-753. 17. Beyer J. et al.: Aerosol amphotericin B for the prevention of pulmonary aspergillosis infection. Antimicrob. Agents. Chemother.1993; 37, 6:1367-1369. 18. Kost J. et al.: Ultrasound-enhanced polymer degradation and release of incorporate substances. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 20:7663-7666. 19. Nyborg W.L.: Theoretical criterion for acoustic aggregation. Ultrasound Med. Biol. 1989, 15:93-99. 20. Gradoń L. i wsp: Charakterystyka aerozoli wytwarzanych w generatorze Easy-Breathe. Post. Aerozoloter. 1998, 6, 2:97-113. 21. Gradoń L. et al.: Pomiary rozkładów wielkości cząstek aerozolowych preparatu Cropoz oraz oszacowanie ich depozycji w modelu układu oddechowego człowieka. Post. Aerozoloter. 1996, 4, 2:97-113. 22. Pirożyński M. i wsp.: Wpływ frakcji drobnocząsteczkowej w aerozolu na czynność układu oddechowego. Acta Pneumon. Allergol. Pediat. 1999, 2 Suppl.1, 49-51. 23. Phipps P.R., Gonda J.: Droplets produced by medical nebulizers. Some factors affecting their size and solute concentration. Chest 1990, 97:1327-1332. 24. Weber A. et al: Effect of nebulizer type and antibiotic concentration on device performance. Pediatr. Pulmonolo. 1997, 23, 4:249-260. 25. Dennis J.H. et al.: Jet and ultrasonic nebuliser output: use of a new method for direct measurement of aerosol output. Thorax 1990, 45, 10:728-732. 26. Szczawińska-Popłonyk A.: Badania stabilności steroidów stosowanych w terapii inhalacyjnej. Post. Aerozoloter.1997, 5, 3-4:97-138. 27. Alkiewicz J. i wsp.: Badania wpływu właściwości fizykochemicznych wybranych antybiotyków na rozkład wielkości cząsteczek aerozoli wytwarzanych metodą ultradźwiękową. Post. Aerozoloter. 1993, 1, 2:127-136. 28. Takanami C. et al.: Physical properties of antibiotic aerosols produced by jet and ultrasonic nebulizers. J. Aerosol. Med. 1990, 3, 1:45-52.
    Nowa Pediatria 4/2002
    Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria