© Borgis - Nowa Pediatria 4/2002, s. 232-238
Paulina Sobkowiak
Zastosowanie antybiotyków w terapii inhalacyjnej a badania rozkładu wielkości cząsteczek aerozoli
The employment of antibiotics in inhalation therapy and aerosols spectrum investigation
z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
In the study the distribution of molecules of aqueous solution of antibiotics was evaluated. The influence of the aerosol generation technique on the aerosol spectrum was also investigated. Each of the antibiotics preparation were transformed into aerosol using both ultrasonic and jet methods of nebulisation. There were used two types of ultrasound inhalators and two types of nebulisers. Large differences in the measurable parameters of the drugs were found, which influences considerably their deposition in the bronchial tract and causes respective therapeutic implications. The results suggest also that the generation method of antibiotics aerosols influences directly on the aerosols spectrum. The optimal size parameters of the aerosol are guaranted by the jet method.
Choroby układu oddechowego odgrywają istotną rolę w patologii wieku rozwojowego. Wysoka częstość występowania oraz niejednokrotnie nawracający i przewlekły charakter tych schorzeń sprawiają, iż stanowią one ważny i trudny problem kliniczny. Wymaga on kompleksowych i wielokierunkowych działań terapeutycznych, wśród których znaczącą pozycję zajmuje aerozoloterapia.
Wśród leków podawanych drogą aerogenną istotną grupę stanowią antybiotyki, dla których droga inhalacyjna jest bardzo korzystną, alternatywną formą terapii. Szybkość i dogodność transportu leków do układu oddechowego oraz fakt, że ilość leku, ze względu na jego miejscowe działanie, jest zawsze niższa niż w przypadku podawania inną drogą, są czynnikami sprawiającymi wzrost zainteresowania tą metodą leczenia. Tylko leczenie inhalacyjne pozwala, przy zastosowaniu odpowiednio dobranego aparatu generującego aerozol o określonej wielkości cząstek, na wprowadzenie leku do wybranego odcinka zmienionych chorobowo dróg oddechowych (1, 2). Ta droga podawania leków nabiera szczególnego znaczenia w pneumonologii dziecięcej z uwagi na takie dodatkowe zalety jak: bezstresowe podanie leku i możliwość uniknięcia bolesnych iniekcji, co u chorego dziecka jest bardzo istotne (3).
Aerozoloterapia wpływa na poprawę skuteczności kontroli farmakologicznej wielu chorób, a zwłaszcza tych, w których obrazie klinicznym dominuje zaleganie gęstej wydzieliny w drogach oddechowych. Szczególnie łatwo dochodzi do takiej sytuacji u chorych na mukowiscydozę. Dominującym jest pogląd o konieczności wczesnej interwencji terapeutycznej w mukowiscydozie, ponieważ choroba płuc jest już obecna u niemowląt (6). Pierwszeństwo we wczesnej interwencji przypada lekom wziewnym, ponieważ są dobrze tolerowane przez pacjentów. Również aktualnie obowiązujące ustalenia Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy przy Zarządzie Głównym PTP, dotyczące zasad rozpoznawania i leczenia tego schorzenia, wskazują na rolę wczesnego rozpoznania choroby i włączenia kompleksowego leczenia oraz zalecają prowadzenie antybiotykoterapii inhalacyjnej (4). Dane z piśmiennictwa również podkreślają wagę antybiotykoterapii wziewnej (5, 6, 7, 8, 9), szczególnie w leczeniu inhalacyjnym zakażeń pałeczkami Pseudomonas aeruginosa (10, 11, 12, 13). Pozytywny wpływ antybiotykoterapii inhalacyjnej dotyczy nie tylko, jak wykazały badania Valeriusa i wsp. (14), sytuacji gdy stwierdzono po raz pierwszy obecność wymienionego wyżej patogenu w wydzielinie dróg oddechowych, ale również jak wykazał Wiesemann i wsp.(15) przewlekłej kolonizacji wieloopornym Pseudomonas aeruginosa.
Natomiast antybiotyki przeciwgrzybicze mają zastosowanie w profilaktyce i leczeniu różnych postaci kandydozy, aspergillozy i innych grzybic wikłających zmiany oskrzelowo-płucne lub towarzyszące immunosupresji (16, 17).
Wobec coraz częstszego, uzasadnionego stosowania antybiotyków w postaci aerozoli wyłania się problem określenia rozkładu wielkości cząsteczek roztworów inhalacyjnych podstawowych antybiotyków. Biorąc pod uwagę fakt, że nadrzędnym celem rozpraszania inhalacyjnego leków jest wytworzenie aerozolu, którego wielkość cząsteczek określa potencjalną penetrację i dystrybucję w układzie oddechowym, znajomość rozkładu wielkości cząsteczek ma duże znaczenie praktyczne.
Podczas wytwarzania cząsteczka aerozolu zostaje poddana działaniu różnych czynników fizycznych (18, 19), które przypuszczalnie mogą wpływać na rozkład wielkości cząsteczek, a co za tym idzie – również skuteczność kliniczną związaną z różną wielkością frakcji respirabilnej. Dlatego celowym wydaje się być określenie rozkładu wielkości cząsteczek roztworów tych samych antybiotyków generowanych dwoma różnymi metodami tj. metodą ultradźwiękową i pneumatyczną oraz jego porównanie. Ewentualne różnice niosłyby ze sobą określone implikacje terapeutyczne, polegające na zastosowaniu optymalnej metody generacji aerozolu, dającej możliwość uzyskania korzystniejszego, z klinicznego punktu widzenia, rozkładu wielkości cząsteczek.
CEL PRACY
1. Określenie parametrów wielkościowych aerozoli uzyskanych z antybiotyków najczęściej stosowanych w terapii inhalacyjnej.
2. Zbadanie wpływu metody rozpraszania inhalacyjnego roztworów antybiotyków na spektrum wielkościowe aerozolu.
3. Określenie rodzaju metody generacji aerozolu, której stosowanie pozwala uzyskać aerozol o optymalnych parametrach wielkościowych.
MATERIAŁ I METODYKA
Do badań zakwalifikowano preparaty dziesięciu antybiotyków. Badane antybiotyki rozcieńczono 0,9% NaCl tak dobierając proporcje leku i nośnika, aby roztwór badany zawierał jednorazowe dawki inhalacyjne leku wynoszące:
Gentamycyny – 30 mg
Netromycyny – 30 mg
Brulamycyny – 30 mg
Streptomycyny – 500 mg
Kanamycyny – 120 mg
Colistyny – 500000 j.
Carbenicylliny – 1 g
Securopenu – 500 mg
Diflucanu – 12 mg
Amfoterycyny B – 15 mg
W kolejnym etapie wytwarzano aerozol, każdorazowo z 6 ml roztworu badanego antybiotyku, postępując zgodnie wg następujących technik:
I W metodzie pneumatycznej do wytwarzania aerozolu stosowano inhalator pneumatyczny Medbryt D1 połączony z nebulizatorem Sidestream lub Ventstream.
II W metodzie ultradźwiękowej do wytwarzania aerozolu stosowano inhalator ultradźwiękowy typu De Vilbiss 35B lub inhalator ultradźwiękowy typu Thomex L2, pracujące z częstotliwością 1,35 MHz. W przypadku obu inhalatorów przy wytwarzaniu aerozolu stosowano stałą, średnią moc akustyczną.
Odległość wylotu końcówki nebulizatora/przewodu inhalacyjnego od szkiełka podstawowego z podłożem, na które nanoszono aerozol, wynosiła 4 cm i była stała dla wszystkich wykonywanych pomiarów. Czas ekspozycji wynosił 20 sekund.
Rozkład wielkości cząsteczek mierzono metodą mikroskopii telewizyjnej, przy użyciu zestawu BTV-1 produkcji Polskich Zakładów Optycznych składającego się z kamery wbudowanej w mikroskop oraz monitora typu Clatronic z naniesioną siatką współrzędnych o rozstępie 2 mm. Stosowano powiększenie 1000 razy. Założono wysoką liczebność prób – 5000 pomiarów dla każdego testowanego roztworu antybiotyku, zarówno w przypadku metody pneumatycznej jak i ultradźwiękowej. Tak wysoka liczebność pomiarów pozwala na uzyskanie dokładności badań i znaczną obiektywizację wyników.
WYNIKI
Uzyskane wyniki badań pomiarowych przedstawiono w ujęciu tabelarycznym, w którym każda tabela jest tabelą zbiorczą z 10 prób po około 500 pomiarów. Każdej z tabel przyporządkowana została odpowiednia rycina ilustrująca graficznie spektrum wielkości cząsteczek. Z uwagi na dużą liczebność wyników i dla przejrzystości niniejszej pracy przedstawiono graficzne opracowanie z tabel zbiorczych jedynie dla wybranych roztworów antybiotyków. Jako przykład tabeli zbiorczej przytoczono tabelę 1, dla roztworu Gentamycyny rozpraszanej metodą pneumatyczną z użyciem nebulizatora typu Sidestream (tab. 1 – str. 234).
Tabela 1. Rozkład wielkości cząsteczek aerozolu uzyskanego metodą pneumatyczną – nebulizator Sidestream – z roztworu Gentamycyny.
| Przedział wielkości w
mm | Liczba cząsteczek w próbach w poszczególnych przedziałach | Suma cząsteczek w przedziale | Udział % cząsteczek w przedziałach | Średnia przedziału | Suma średnich wielkości w przedziale |
0-2
2-4
4-6
6-8
8-10
10-12
12-14
14-16
16-18
18-20
20-22 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
196
198
94
12
0
0
0
0
0
0
0 | 204
196
88
13
1
0
0
0
0
0
0 | 208
190
92
11
0
0
0
0
0
0
0 | 198
199
93
10
0
0
0
0
0
0
0 | 200
198
90
12
0
0
0
0
0
0
0 | 202
196
91
10
1
0
0
0
0
0
0 | 206
189
93
13
0
0
0
0
0
0
0 | 200
199
89
12
0
0
0
0
0
0
0 | 204
195
89
13
0
0
0
0
0
0
0 | 205
194
90
10
0
0
0
0
0
0
0 | 2023
1954
909
116
2
0
0
0
0
0
0 | 40,43%
39,05%
18,16%
2,31%
0,03%
0%
0%
0%
0%
0%
0% | 1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
21 | 2023
5862
4545
812
18
0
0
0
0
0
0 |
| | 500 | 501 | 501 | 500 | 500 | 500 | 501 | 500 | 500 | 500 | 5003 | | | 13260 |
Tabela 2 stanowi syntetyczne podsumowanie przeprowadzonych badań pomiarowych. Przedstawia zestawienie średnich średnic cząsteczek i długości widm aerozoli uzyskanych z roztworów wszystkich badanych antybiotyków (tab. 2 – str. 234).
Tabela 2. Zestawienie średnich średnic cząsteczek i długości widm aerozoli uzyskanych metodą pneumatyczną i ultradźwiękową z roztworów wszystkich badanych antybiotyków.
| Metoda pneumatyczna | | Metoda ultradźwiękowa |
| Sidestream | Ventstream | Antybiotyk | De Vilbiss 35B | Thomex L2 |
| 2,65 (L = 9) | 4,03 (L = 9) | Gentamycyna | 4,56 (L = 11) | 5,30(L = 15) |
| 2,73 (L = 7) | 3,85 (L = 9) | Netromycyna | 4,74 (L = 11) | 5,51(L = 17) |
| 3,11 (L = 7) | 4,60 (L = 11) | Brulamycyna | 4,47 (L = 13) | 5,03(L = 15) |
| 3,37 (L = 11) | 4,43 (L = 11) | Streptomycyna | 5,71 (L = 15) | 6,68(L = 13) |
| 3,72 (L = 9) | 4,59 (L = 9) | Kanamycyna | 5,58 (L = 13) | 6,44 (L = 15) |
| 2,45 (L = 7) | 4,06 (L = 9) | Colistyna | 5,31 (L = 19) | 5,61(L = 17) |
| 4,05 (L = 11) | 4,84 (L = 9) | Carbenicyllina | 7,32 (L = 15) | 8,20 L = 17) |
| 3,91 (L = 9) | 5,56 (L = 13) | Securopen | 6,69 (L = 17) | 7,15 (L = 17) |
| 3,84 (L = 9) | 4,96 (L = 11) | Diflucan | 6,11 (L = 13) | 6,64 (L = 17) |
| 5,81 (L = 13) | 9,67 (L = 15) | Amfoterycyna B | 11,5 (L = 21) | 11,68 (L = 21) |
OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA
Stosowana aktualnie terapia inhalacyjna z zastosowaniem antybiotyków niesie ze sobą szereg problemów. Wśród czynników determinujących skuteczność i bezpieczeństwo wziewnej antybiotykoterapii istotne znaczenie mają fizykochemiczne cechy aerozolu oraz wybór techniki inhalacyjnej i aparatury.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Alkiewicz J.: Nowe spojrzenie na klasyczne metody generacji aerozoli. Nowa Pediat. 2000, 5:7-9. 2. Eng P.A. et al.: Short-term efficacy of ultrasonically nebulised hypertonic saline in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol.1996, 21, 2:77-83. 3. Alkiewicz J. i wsp.: Aerozoloterapia w kompleksowym leczeniu chorób układu oddechowego u małych dzieci. W: Postępy w aerozoloterapii. Pod red. T. Płusy, Warszawa, 1996, 32-40. 4. Stanowisko PGRM przy Zarządzie Głównym PTP. Stand. Med. 2000, 5:16-27. 5. Hodson M.E.: Maintenance treatment with antibiotics in cystic fibrosis patients. Sense or nonsense? Neth. J. Med. 1995, 46, 6:288-292. 6. Ramsey B.W.: Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 3:179-188. 7. Ramsey B.W. et al.: Efficacy of aerosolised tobramycin in patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med.1993; 328, 24:1740-1746. 8. Spencer D.A.: Nebulised bronchodilators, antibiotics and rhDNase for children with cystic fibrosis. Thorax 1997, 52, Suppl. 2:89-91. 9. Saiman L. et al.: Antibiotic susceptibility of multiply resistant Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with cystic fibrosis, including candidates for transplantation. Clin. Infect. Dis.1996, 23, 3:532-537. 10. Mukhopadhyay S. et al.: Nebulised antipseudomonal antibiotic therapy in cystic fibrosis: a meta-analysis of benefits and risks. Thorax 1996, 51, 4:364-368. 11. Weber A. et al.: Nebulize delivery of tobramycin to the lower respiratory tract. Pediatr. Pulmonol.1994, 17, 5:331-339. 12. Dodd M.E. et al.: The effect of the tonicity of nebulised colistin on chest tightness and lung function in adults with cystic fibrosis. Eur. Respir. J. 1993, 6:515-518. 13. Ring E. et al.: Urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase activity in patients with cystic fibrosis on long-term gentamicin inhalation. Arch. Dis. Child. 1998, 78, 6:540-543. 14. Valerius N.H. et al.: Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis by early treatment. Lancet 1991, 338:725-726. 15. Wiesemann H.G. et al.: Placebo-controlled, double-blind, randomised studyn of aerosolised tobramycin for early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1998; 25, 2:88-92. 16. Dubois J. et al.: The physiologic effects of inhaled amphotericin B. Chest 1995, 108, 3:750-753. 17. Beyer J. et al.: Aerosol amphotericin B for the prevention of pulmonary aspergillosis infection. Antimicrob. Agents. Chemother.1993; 37, 6:1367-1369. 18. Kost J. et al.: Ultrasound-enhanced polymer degradation and release of incorporate substances. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 20:7663-7666. 19. Nyborg W.L.: Theoretical criterion for acoustic aggregation. Ultrasound Med. Biol. 1989, 15:93-99. 20. Gradoń L. i wsp: Charakterystyka aerozoli wytwarzanych w generatorze Easy-Breathe. Post. Aerozoloter. 1998, 6, 2:97-113. 21. Gradoń L. et al.: Pomiary rozkładów wielkości cząstek aerozolowych preparatu Cropoz oraz oszacowanie ich depozycji w modelu układu oddechowego człowieka. Post. Aerozoloter. 1996, 4, 2:97-113. 22. Pirożyński M. i wsp.: Wpływ frakcji drobnocząsteczkowej w aerozolu na czynność układu oddechowego. Acta Pneumon. Allergol. Pediat. 1999, 2 Suppl.1, 49-51. 23. Phipps P.R., Gonda J.: Droplets produced by medical nebulizers. Some factors affecting their size and solute concentration. Chest 1990, 97:1327-1332. 24. Weber A. et al: Effect of nebulizer type and antibiotic concentration on device performance. Pediatr. Pulmonolo. 1997, 23, 4:249-260. 25. Dennis J.H. et al.: Jet and ultrasonic nebuliser output: use of a new method for direct measurement of aerosol output. Thorax 1990, 45, 10:728-732. 26. Szczawińska-Popłonyk A.: Badania stabilności steroidów stosowanych w terapii inhalacyjnej. Post. Aerozoloter.1997, 5, 3-4:97-138. 27. Alkiewicz J. i wsp.: Badania wpływu właściwości fizykochemicznych wybranych antybiotyków na rozkład wielkości cząsteczek aerozoli wytwarzanych metodą ultradźwiękową. Post. Aerozoloter. 1993, 1, 2:127-136. 28. Takanami C. et al.: Physical properties of antibiotic aerosols produced by jet and ultrasonic nebulizers. J. Aerosol. Med. 1990, 3, 1:45-52.
