© Borgis - Nowa Pediatria 4/2002, s. 260-262
Anna Bręborowicz
Teoria „higieniczna” rozwoju alergii
„Hygienic” hypothesis of development of allergic diseases
z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. zw. dr hab. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Increasing prevalence of atopic diseases is difficult to explain. Genetic and environmental factors may play a role. Epidemiological studies conducted all over the world create new hypothesis suggesting the inverse association between atopy and microbial stimulation. Facts and suggestions related to this concept are discussed in this paper. The most impressive is the role of low socioeconomic status, family size, number and character of infections (measles, tuberculosis, Hepatitis A virus, Herpes virus), vaccine (against pertussis, measles, BCG), intestinal microflora and antibiotic administration in early life.
W ciągu ostatnich dwudziestu lat zaobserwowano istotny wzrost częstości zachorowań na choroby alergiczne: astmę oskrzelową, atopowe zapalenie skóry oraz alergiczny nieżyt nosa (1, 2). Odnotowany wzrost nie wynikał, jak próbowano sugerować, wyłącznie z poprawy metod diagnostyki lub zmiany kryteriów rozpoznawania analizowanych chorób. Był to wzrost rzeczywisty, udokumentowany w badaniach powtarzanych w odstępie kilku lub kilkunastu lat, prowadzonych przy pomocy tego samego protokołu, tymi samymi metodami (3, 4). Przyczyny tej niekorzystnej tendencji epidemiologicznej nie są w pełni jasne. Dotychczasowe obserwacje pozwoliły na identyfikację szeregu czynników ryzyka zachorowań, ale opinie na temat ich znaczenia nie są w pełni zgodne (5, 6, 7, 8, 9). Aktualna sytuacja nie ma związku z genetycznymi uwarunkowaniami alergii, bowiem trudno przyjąć, że na przestrzeni tak niedługiego czasu nastąpiła wymiana materiału genetycznego. Dlatego też szczególne znaczenie przypisuje się czynnikom środowiskowym (5, 6).
Początkowo najwięcej uwagi poświęcano zanieczyszczeniom środowiska zewnętrznego. W wielu badaniach wykazano wyższą częstość występowania problemów, głównie ze strony układu oddechowego, w grupach narażonych na wyższe stężenia różnych substancji chemicznych i pyłów (10). Prawdopodobnie istotne znaczenie ma działanie drażniące, chociaż nie bez znaczenia jest ułatwienie alergizacji poprzez uszkodzenie chemiczne lub mechaniczne nabłonka dróg oddechowych, a także modyfikacja alergenów prowadząca do zwiększenia ich właściwości alergizujących.
Podjęto także badania nad rolą środowiska wewnątrzdomowego, wpływem nawyków żywieniowych, stylu życia, spożywania leków oraz uwarunkowań społecznych i ekonomicznych (11). Właśnie niektóre wyniki tych badań zapoczątkowały tzw. higieniczną hipotezę rozwoju alergii, która sugeruje, że stymulacja antygenami drobnoustrojów zmniejsza, a ich eliminacja zwiększa ryzyko występowania chorób alergicznych (11, 12, 13). Immunologiczne uzasadnienie tej teorii wiąże się z zachwianiem równowagi czynnościowej między dwoma głównymi subpopulacjami limfocytów pomocniczych: Th1 zaangażowanych w odpowiedź przeciwinfekcyjną i Th2 związanych z rozwojem nadwrażliwości atopowej. Płód rozwija się w środowisku ukierunkowanym na odpowiedź Th2 (14), które jest korzystne z punktu widzenia ochrony przed odrzuceniem go przez układ immunologiczny matki jako obcogatunkowej tkanki. Układ immunologiczny noworodka charakteryzuje się więc przewagą funkcjonalną limfocytów Th2. Po urodzeniu kontakt z drobnoustrojami zapewnia stymulację limfocytów Th1 i wytworzenie stanu równowagi między ich aktywacją a aktywacją subpopulacji Th2. Ochronny wpływ zakażeń na rozwój alergii wiąże się z tą właśnie stymulacją. Ograniczenie lub brak ekspozycji na czynniki infekcyjne wskutek nadmiernie sterylnych warunków życia, jałowej żywności sprzyja przetrwaniu fenotypu Th2. Jednak w świetle aktualnej wiedzy wydaje się, że ostateczna równowaga zależy od wielu czynników: typu drobnoustroju, masywności zakażenia, wieku i stanu immunologicznego organizmu, współdziałania czynników genetycznych i środowiskowych. Zbyt wcześnie jest na wnioski praktyczne i propozycje ukierunkowanej interwencji immunologicznej.
Wielkość rodziny i jej struktura
W 1989 roku Strachan (15) wykazał istnienie odwrotnej korealcji pomiędzy liczebnością rodziny a częstością występowania chorób alergicznych. W kolejnych badaniach uściślono, że istotne znacznie ma posiadanie starszego rodzeństwa, a także płeć i odstęp czasu między narodzinami kolejnych dzieci (16, 17). Niewątpliwie w rodzinach wielodzietnych zwiększona jest transmisja zakażeń, które jak sugerowano mają chronić przed rozwojem alergii.
Występowanie chorób alergicznych w krajach zachodnich i byłych krajach Europy Środkowo-Wschodniej
Porównanie częstości występowania chorób alergicznych na terenie byłych Niemiec Wschodnich i Zachodnich (18) oraz w Polsce i w Szwecji (19) ujawniło zaskakujące różnice. Istotnie wyższy był odsetek chorych w krajach lepiej rozwiniętych, przy czym liczba zakażeń i współczynnik zagęszczenia były wyższe w krajach uboższych. Wykazano także, że wspólne sypialnie w dzieciństwie wiążą się z niższą częstością występowania alergii (16). Sprzeczne są informacje na temat wpływu opieki zbiorowej. W Niemczech udokumentowano efekt protekcyjny (20), w Finlandii i Wielkiej Brytanii nie potwierdzono jakiegokolwiek wpływu (21, 22). Są także dane sugerujące, że uczęszczanie do żłobka może nieznacznie zwiększać ryzyko atopii (16).
Zakażenie wirusem odry
W roku 1996 Shakeen i wsp. (23) opublikowali wyniki analizy częstości występowania chorób alergicznych u dzieci, które przebyły zakażenie wirusem odry. Odsetek ten był niższy niż w grupie, która była poddana szczepieniom ochronnym. Autorzy wysunęli koncepcję, że naturalne zachorowanie hamuje rozwój alergii, choć nie można wykluczyć, że sztuczna immunizacja sprzyja alergizacji. W ramach dyskusji nad wynikami tych badań sugerowano, że ciężkie, śmiertelne zakażenia występują głównie u dzieci z atopią o słabiej wyrażonej odpowiedzi Th1 i ich selekcja spowodowała zaniżenie odsetka alergików po epidemii (24).
Inne, zarówno wcześniejsze brytyjskie (25) jak i późniejsze fińskie (26), badania nie potwierdziły ochronnego wpływu ani zakażenia wirusem odry ani szczepień przeciwko odrze. Jedynie po uwzględnieniu liczby rodzeństwa wykazano efekt protekcyjny w licznych rodzinach (27). Bardzo przekonywujące są badania Paunio i wsp. (26) oparte na analizie populacji liczącej około pół miliona dzieci, w których udowodniono wzrost zachorowań na astmę, pyłkowicę i atopowe zapalenie skóry po przechorowaniu odry.
Szczepienia przeciwko krztuścowi
Zainteresowanie wzbudził także ewentualny związek między szczepieniami przeciwko krztuścowi a występowaniem astmy i innych chorób alergicznych (28). Teoretycznie szczepionka lub zawarte w niej adjuwanty mogą prowadzić do wzrostu syntezy IgE (29), jednak analiza dotychczas przeprowadzonych badań nie uzasadnia obaw o niekorzystny, sprzyjający rozwojowi alergii wpływ. Analizowano zarówno efekt szczepionki pełnej i acelularnej (30). Nie odnotowano spadku zachorowań wtedy, kiedy odsetek aszczepionych był niski wskutek obaw o powikłania neurologiczne (31).
Zakażenie Mycobacterium i szczepienie BCG
Wobec faktu, że zakażenie prątkiem gruźlicy stymuluje głównie populację Th1 i prowadzi do jej przewagi funkcjonalnej, można było oczekiwać niższego ryzyka zachorowań na choroby alergiczne u osób zakażonych i/lub szczepionych. Pierwsze, bardzo szczegółowe badania autorów japońskich potwierdziły tę koncepcję (32). Udokumentowano istnienie odwrotnej korelacji między nadwrażliwością na tuberkulinę i występowaniem chorób alergicznych oraz stężeniem IgE. Obserwacje kliniczne poparto oznaczaniem in vitro cytokin charakterystycznych dla populacji Th1 i Th 2. Dalsze badania dostarczyły jednak odmiennych wyników. Omenaas i wsp. (33) nie wykazali związku między reakcją na tuberkulinę a stężeniem całkowitej IgE, stężeniem alergenowo swoistych przeciwciał IgE i odpowiedzią na alergeny w testach skórnych w populacji osób dorosłych szczepionych rutynowo szczepionką BCG. W badaniach skandynawskich efekt protekcyjny szczepień BCG w okresie noworodkowym był minimalny lub wręcz nieistotny (34, 35). Stannegaard i wsp. (35) stwierdzili nawet wyższy odsetek nadwrażliwości na tuberkulinę u dzieci alergicznych.
Zakażenie wirusem Hepatitis A
Badanie rekrutów włoskich wykazało odwrotną korelację między stopniem alergizacji mierzonej stężeniem IgE a obecnością serologicznych wykładników przebytego zakażenia wirusem A (36). Zakażenie wirusem A jest pewnym odzwierciedleniem warunków życia i poziomu higieny, co potwierdziły dalsze badania (37), i dlatego jednoznaczne ustalenie wpływu izolowanego zakażenia jest trudne.
Flora jelitowa i stosowanie antybiotyków
Przeprowadzone w latach 90-tych badania porównawcze, częstości występowania chorób alergicznych w Szwecji i Estonii, wykazały istotną przewagę zachorowań w Skandynawii. Jednocześnie zbadano florę jelitową niemowląt i stwierdzono różnice ilościowe i jakościowe w kolonizacji bakteryjnej przewodu pokarmowego między analizowanymi populacjami. W Szwecji odnotowano wyższy odsetek Clostridium difficile, w Estonii Lactobacillus (38). W kolejnym badaniu oceniono florę jelitową w grupach dzieci z atopią i bez (niezależnie od miejsca zamieszkania) i potwierdzono, że obecność Lactobacillus wiąże się z niższym ryzykiem zachorowań na choroby alergiczne (39). Dalszym dowodem na słuszność tych obserwacji są badania wskazujące na niższą częstość zachorowań u dzieci z tzw. szkół Steinera, w których styl i warunki życia (antropozoficzne) są zbliżone do naturalnych (40). Ich dieta oparta jest na produktach nie konserwowanych, ewentualnie poddanych naturalnej fermentacji, bogatych w probiotyki. Jednocześnie ogranicza się w tych środowiskach stosowanie antybiotyków i szczepień ochronnych. Na podstawie tych badań wysunięto wniosek, że opóźnienie stymulacji mikrobiologicznej układu immunologicznego zaburza przebieg jego dojrzewania (41). Stymulacja mikrobiologiczna jest niezbędna dla ustalenia stanu równowagi między subpopulacjami Th1/Th2 w stopniu zapewniającym ochronę przeciwinfekcyjną i prewencję rozwoju alergii.
Wyższą częstość objawów alergii odnotowano w badaniach niemieckich (42) u dzieci, które w 1 roku życia otrzymały co najmniej 6 razy antybiotyk, chociaż nie stwierdzono korelacji liczby zachorowań z wykładnikami atopii (dodatni wynik testów skórnych, podwyższone stężenie IgE). Autorzy angielscy również stwierdzili, że ryzyko zachorowań na pyłkowicę i atopowe zapalenie skóry jest dwukrotnie wyższe u dzieci leczonych antybiotykami do 2 roku życia (43). Spostrzeżenia te można także tłumaczyć zaburzeniem flory jelitowej i brakiem ochronnego wpływu prawidłowej kolonizacji przewodu pokarmowego.
Podsumowanie
Wobec wieloczynnikowego uwarunkowania rozwoju chorób alergicznych należy bardzo ostrożnie interpretować wyniki analizy wpływu pojedynczych czynników. Przedstawione powyżej obserwacje sugerują ochronne działanie niektórych zakażeń, co w sposób zasadniczy zmienia wcześniejsze spojrzenie na patogenezę chorób alergicznych. Jednocześnie jednak szczegółowa analiza cytowanych powyżej prac wskazuje na to, że wyniki obserwacji poczynionych przez różnych autorów nie są w pełni zgodne. Tak więc, mimo że hipoteza „higieniczna” rozwoju alergii ma teoretyczne uzasadnienie, jej pełna akceptacja wymaga dalszych badań.
Piśmiennictwo
1. European Allergy White Paper. Ed. D. Van Moerbeke. UCB Institute of Allergy, Brussels 1997. 2. Huovinen E. et al.: Incidence and prevalence of asthma among adult Finish men and women of the Finish Twin Cohort from 1975 to 1990, and their relation to hay fever and chronic bronchitis. Chest, 1999, 115:928-936. 3. Burr M.L. et al.: Changes in asthma prevalence: two surveys 15 years apart. Arch. Dis. Child., 1989, 64:1452-1456. 4. Weitzman M. et al.: Recent trends in the prevalence and severity of childhood asthma. JAMA, 1992, 268:2673-2677. 5. Platts-Mills Th.A.E., Pollart Squillace S.: Allergen sensitization and perennial asthma. Int. Arch. Allergy Immunol., 1997, 113:83-86. 6. Von Mutius E.: The environmental predictors of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol., 2000, 105:9-19. 7. Halken S., Host A.: The lessons of noninterventional and interventional prospective studies on the development of atopic disease during childhood. Allergy, 2000, 55:793-802. 8. Patino C.M., Martinez F.F.: Interactions between genes and environment in the development of asthma. Allergy, 2001, 56:279-286. 9. Host A., Halken S.: Can we apply clinical studies to real life? Evidence-based recommendations from studies on development of allergic diseases and allergy prevention. Allergy, 2002, 57:389-397. 10. Hirsch T. et al.: Inner city air pollution and respiratory health and atopy in children. Eur. Respir. J., 1999, 14:669-677. 11. Braback L.: Risk factors for atopy and asthma among schoolchildren: experiences from comparisons between Eastern and Western Europe. Eur. Respir. J., 2000, 10:408-410. 12. Strachan D.P.: Family size, infection and atopy: the first decade of the „hygiene hypothesis”. Thorax 2000, 55 (suppl.1):S2-S10. 13. Stannegard O., Stannegrad I.-L.: The causes of the increasing prevalence of allergy: is atopy a microbial deprivation disorder? Allergy, 2001, 56:91-102. 14. Jones C.A. et al.: Intrauterine environment and fetal allergic sensitization. Clin. Exp. Allergy 1998, 28:655-659. 15. Stracahn P.D.: Hay fever, hygiene and household size. BMJ, 1989, 299:1259-1260. 16. Svanes C. et al.: Childhood environment and adult atopy: results from the European Community Respiratory Health Survey. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 103:415-420. 17. Strachan D.P. et al.: Sibship size and self-reported inhalant allergy among adult women. Clin. Exp. Allergy, 1997, 27:151-155. 18. Von Mutius E. et al.: Prevalence of asthma nad allergic disorders among children in the united Germany: a descriptive comparison. BMJ, 1992, 305:1395-1399. 19. Braback L. et al.: Atopic sensitisation and respiratory symptoms among Polish and Swedish School children. Clin. Exp. Allergy, 1994, 24:826-835. 20. Kramer U. Et al.: Age at entry to day nursery and allergy in later childhood. Lancet,1999, 353:45-454. 21. Strachan D.P. et al.: Childhood antecedents of allergic sensitization in young British adults. J Allergy Clin. Immunol., 1997, 99:6-12. 22. Kilpelainen M. et al.: Farm environment in childhood prevents the development of allergies. Clin. Exp. Allergy, 2000, 30:201-208. 23. Shaheen S.O. et al.: Measles and atopy in Guinea Bissau. Lancet, 1996, 347, 1792-1796. 24. Campbell D.E., Kemp A.S.: Measles and atopy in African children (letter). Lancet, 1996, 348:825. 25. Golding J., Peters T.: Eczema and hay fever. In: Butler N. and Golding J. Eds. From birth to five. A study of the health and behaviour of Britain´s five year olds. Oxford: Pergamon Press, 1986, 171:86. 26. Paunio M. et al.: Measles history and atopic disorders: a population-based cross-sectional study. JAMA, 2000, 283:343-346. 27. Lewis S.A., Britton J.R.: Measles infection, measles vaccination and the effect of birth order in the aetiology of hay fever. Clin. Exp. Allergy, 1998, 28:1493-1500. 28. Odent M.R. et al.: Pertussis vaccination and asthma: is there a link? JAMA, 1994, 272:592-593. 29. Pauwels R. et al.: The non-specific enhancement of allergy: 1. In vivo effects of Bordatella pertussis vaccine on IgE synthesis. Allergy, 1983, 38:239-246. 30. Nilsson L. et al.: A randomised controlled trial of the effect of pertussis vaccines on atopic diseases. Arch. Pediatr. Adolescent Med., 1998, 152:734-738. 31. Lewis S.: Infections in asthma and allergy. Thorax, 1998, 53:911-912. 32. Shirakawa T. et al.: The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder. Science, 1997, 275:77-79. 33. Omenaas E. et al.: No relationship between tuberculin reactivity and and atopy in BCG vaccinated young adults. Thorax, 2000, 55:454-458. 34. Alm J.S. et al.: Early BCG vaccination and developmnet of atopy. Lancet, 1997, 350:400-403. 35. Strannegard I.L. et al.: Prevalence of allergy in chilldren in relation to prior BCG vaccination and infection with atypical mycobacteria. Allergy, 1998, 53:249-254. 36. Matricardi P.M. et al.: Cross sectional retrospective study of prevalence of atopy among Italian military students with antibodies against hepatitis A virus. BMJ, 1997, 314:999-1003. 37. Matricardi P.M. et al.: Exposure to foodborn and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: epidemiological study. BMJ, 2000, 320:412-417. 38. Sepp E.E. et al.: Intenstinal microflora of Estonian and Swedish infants. Acta Paediatr.,1997, 86:956-961. 39. Bjorksten B. et al.: The intestina microflora in allergic Estonia and Swedish 2-year-old-children. Clin. Exp. Allergy, 1999, 29:342-346. 40. Alm J.S. et al.: Atopy in children of families with an anthroposophic lifestyle. Lancet,1999, 353:1485-1488. 41. Holt P.G. et al.: Microbial stimulation as an aetiologic factor in atopic disease. Allergy, 1999, 54:12-16. 42. Von Mutius E. et al.: Frequency of infections and risk of asthma, atopy and airway hyperresponsiveness in children. Eur. Respir. J., 1999, 14:4-11. 43. Farooqi I.S., Hopkin J.M.: Early childhood infection and atopic disorder. Thorax, 1998, 53:927-932.
Nowa Pediatria 4/2002
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria