Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Nowa Pediatria 2/2009, s. 50-55
*Małgorzata Mizerska-Wasiak
Nefropatia IgA
IgA nephropathy
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Maria Roszkowska-Blaim
Streszczenie
IgA nephropathy (IgAN) is the most common type of glomerulonephritis worldwide. It is currently viewed as various clinical manifestations of renal lesions such as: gross/microscopic hematuria, proteinuria, nephrotic/nephritic syndrome or acute renal failure. IgA nephropathy has been reported in the past as a benign renal disease. Today we know that it may progress to chronic renal failure. Nephropathy in patients with IgAN progress already in childhood, leading to chronic renal failure in 5-30% of cases within 10 years and 25-50% of cases within 20 years. Complete remission has been reported in 3-30% patients with IgAN. The variants of initial manifestation and long-term follow up makes it difficult to asses the risk of progression of nephropathy and development of CRF in an individual patient. The treatment of IgAN is currently remains unstandardized among various centers worldwide.
The publication contains new data relative prevalence, pathogenesis, clinical features, risk factor of progression and treatment of IgA nephropathy in children.
Wstęp
Nefropatia IgA (IgA nephropathy, IgAN) uważana jest za najczęściej występujący na świecie typ kłębuszkowych zapaleń nerek (1, 2, 3, 4, 5, 6).
Nefropatia IgA została po raz pierwszy opisana przez Bergera w 1968 roku i nazwana od nazwiska autora chorobą Bergera (7). Przebiega pod postacią przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek, z charakterystyczną obecnością depozytów IgA w mezangium (w przewadze nad innymi złogami) w badaniu biopsyjnym nerki w mikroskopie immunofluorescencyjnym (8, 9, 10).
Przez wiele lat nefropatia IgA była uważana za łagodną chorobę o dobrym rokowaniu (11) jednak odległe obserwacje wykazały, że choroba może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek (PNN). Progresja nefropatii zaczyna się już w dzieciństwie, a przewlekła niewydolność nerek występuje po 10 latach trwania choroby w 5-30% przypadków, po 20 latach odsetek ten wzrasta do 25-50% (2, 3, 4). Całkowitą remisję choroby opisano w IgAN w 3-30 % przypadków (2, 3).
Występowanie
Częstość występowania IgAN szacuje się na 18-40% wszystkich pierwotnych glomerulopatii w Japonii, Francji, Włoszech i Australii. Szczególnie często nefropatia IgA występuje w krajach Azji (4). W Japonii, z uwagi na wysoką częstość zachorowań, wśród dzieci między 6 a 18 r.ż. przeprowadzane jest scriningowe badanie moczu, mające na celu wczesne wykrycie objawów choroby (4). W Europie nefropatia IgA stanowi 10-30% glomerulopatii (12). We Włoszech rozpoznanie IgAN stanowi 30% w biopsjach wykonanych z powodu krwinkomoczu i 35% wśród biopsji wykonanych z powodu białkomoczu i krwinkomoczu (2, 3). IgAN rzadko występuje u rasy czarnej, w USA, Wielkiej Brytanii i Kanadzie tylko u 2-10% chorych (12).
Częstość występowania nefropatii IgA w Polsce jest zbliżona do średniej europejskiej; u pacjentów dorosłych na terenie Pomorza Gdańskiego w ostatnim dziesięcioleciu stanowi 19,5% wszystkich rozpoznań przewlekłych kłębuszkowych zapaleń nerek (13).
Etiologia i patogeneza
Nefropatia IgA jest pierwotnie idiopatyczną glomerulopatią, choć złogi IgA można stwierdzić w biopsji nerki także w przebiegu innych jednostek chorobowych. Wtórnie depozyty IgA mogą występować w nerkach m.in. w: celiakii, chorobach wątroby, cukrzycy, reumatoidalnym zapaleniu stawów, nieswoistych chorobach zapalnych jelit, w przebiegu HIV, HBV, chłoniaków, dermatitis herpetiformis i zespołów paraneoplastycznych w przebiegu nowotworów płuc i jelita grubego (13).
IgAN jest uważana za chorobę kompleksów immunologicznych (4). U 50-70% pacjentów dorosłych i 8-16% dzieci stwierdza się podwyższony poziom IgA w surowicy krwi (3, 4). Z badań in vitro wiadomo, że limfocyty krwi obwodowej pacjentów z nefropatią IgA produkują więcej IgA niż limfocyty zdrowych (15).
IgA występuje w dwóch podklasach IgA1 i IgA2 (15). W surowicy krwi 90% IgA to IgA1, IgA2 znajduje się w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i układu oddechowego. IgA jest wydzielana w przewodzie pokarmowym i układzie oddechowym w odpowiedzi na antygeny bakteryjne i wirusowe, istnieje więc związek między infekcjami tych układów a rozwojem nefropatii IgA (14). Zidentyfikowane antygeny specyficzne wywołujące powstanie depozytów mezangialnego IgA, to heterogenna grupa, do której zaliczane są m.in: HSV, EBV, adenowirus, Helicobacter pylori, antygeny białek mleka. Produkowana w odpowiedzi na te antygeny immunoglobulina A pobudza fagocytozę przez IgA Fc receptor CD89 i powoduje aktywację dopełniacza drogą alternatywną, a także – wg ostatnich danych – lektynową przez wiązanie z MBL (mannan – binding lectin), co ma znaczenie w patogenezie IgAN (16).
IgA może występować w postaci monomerycznej lub łączyć się w polimery (polimeryczna IgA, pIgA) przy pomocy białkowego łańcucha J. U ludzi zdrowych większość pIgA jest produkowana przez układ immunologiczny błon śluzowych, u pacjentów z nefropatią IgA stwierdza się zwiększoną produkcję pIgA1 w szpiku, a obniżenie jej wytwarzania przez błony śluzowe (3). Badania wykazały, że pIgA1 jest głównym składnikiem depozytów na terenie kłębuszków nerkowych (17). Ta wzmożona produkcja stwierdzana jest też w odległej obserwacji u pacjentów z utrzymującymi się zmianami w moczu, a obniża się w okresie klinicznej remisji (tj. wraz z ustąpieniem zmian w moczu).
U chorych z nefropatią IgA, IgA1 ma zwiększoną zdolność do łączenia się w większe konglomeraty z powodu nieprawidłowej galaktozylacji w regionie zawiasowym tzw. O-glikozylacji, której przypisuje się obecnie kluczową rolę w patogenezie IgAN.
U chorych z IgAN stwierdza się w limfocytach B defekt β1,3-galaktozylotranferazy odpowiedzialnej za przyłączenie galaktozy do IgA (18). W stanie zdrowia IgA1 jest katabolizowana w wątrobie poprzez łączenie z receptorem asialoglikoproteinowym (ASGPR) (18, 19), w wyniku O-glikozylacji wątrobowy klirens IgA1 jest znacznie zmniejszony (18).
Cząsteczki IgA1 z obniżoną zawartością galaktozy, tworzą kompleksy immunologiczne, które łatwiej łączą się na terenie mezangium z fibronektyną, lamininą i kolagenem IV, co wyzwala powstanie nieswoistego odczynu zapalnego, w tym aktywację C3 dopełniacza i prowadzi do rozwoju nefropatii (20).
Komórki mezangialne wykazują też aktywność receptora ASGPR oraz mają zdolność produkcji pIgA1 i C3 w IgAN (18). Proliferacja komórek mezangium w IgAN zachodzi również przez pobudzenie receptora transferynowego (TfR) który preferencyjnie wiąże pIgA1, kompeksy IgA1 i nieprawidłowo glikozylowaną IgA1 i wywołuje wydzielanie interleukiny 6 (IL-6) i TGF-β (transforming growth factor – β) (18).
W patogenezie IgAN stwierdza się również udział kompleksów immunologicznych IgA – IgG, których znamiennie wyższy poziom występuje u pacjentów z IgAN w porównaniu z chorymi z innymi kłębuszkowymi zapaleniami nerek (39). Krążące kompleksy immunologiczne wyizolowane z surowicy pacjentów z IgAN wywołują także proliferację hodowanych in vitro kultur komórek mezangialnych (21).
Najnowsze badania dowodzą, że u myszy z deficytem β-galaktozylotransferazy rozwija się choroba podobna do ludzkiej nefropatii IgA, co podkreśla znaczenie nieprawidłowej galaktozylacji IgA1 w patogenezie IgAN (22).
Polimeryczna forma IgA1 indukuje ekspresję genów układu renina-angiotensyna oraz TGF-β znamiennie bardziej niż postać monomeryczna, co jest dowodem jej udziału w rozwoju przewlekłego procesu zapalnego i włóknienia nerek. TGF-β pobudza proliferację komórek mezangium, a hamowanie jego wydzielania powoduje zmniejszenie akumulacji białek macierzy zewnątrzkomórkowej (23).
Komórki mezangium produkują płytkowy czynnik wzrostu (PDGF, Platelet-derived growth factor) oraz łańcuch B PDGF (B-chain PDGF), które pobudzają proliferację mezangium. W badaniach nad eksperymentalnym modelem kłębuszkowego zapalenia nerek, hamowanie wydzielania tych czynników prowadzi do zmniejszenia proliferacji mezangium (23).
W nefropatii IgA obserwuje się także obecność makrofagów CD68 w nacieku zapalnym śródmiąższu oraz wzrost ich lokalnej proliferacji w zwierzęcych modelach eksperymentalnych, która pełni dużą rolę w odpowiedzi immunologicznej, nasileniu procesu zapalnego w nerkach i uszkodzeniu cewkowo-śródmiąższowym (23).
W patogenezie IgAN ważną rolę przypisuje się też czynnikom genetycznym. Wykazano też związek antygenów zgodności tkankowej HLA B12, Bw35 i B37 oraz HLA- DR1 i DR4 z rozwojem nefropatii IgA (24, 25).
Z badań niemieckich wiadomo, iż 9,6% pacjentów z IgAN miało 1 lub więcej krewnych z kłębuszkowym zapaleniem nerek (24).
Opisywany jest również wpływ polimorfizmu genu kodującego enzym konwertujący angiotensynę (ACE) oraz systemu genów renina-angiotensyna, a także polimorfizm innych genów. Gen ACE znajduje się na chromosomie 17 i składa się z 26 egzonów i 25 intronów. Polimorfizm ACE dotyczy 16 intronu składającego się z 287 par zasad.
Najbardziej znaczący dla badań genetycznych w IgAN jest tzw. polimorfizm I/D. „I” oznacza insercję – obecność 16 intronu, co w końcowym efekcie zmniejsza aktywność ACE, „D” – to delecja czyli brak tego intronu prowadzący do zwiększenia aktywności ACE. Genotyp ma działanie modulujące aktywność ACE w tkankach i w osoczu, najwyższą wykazano u homozygot DD (24). Powstała przy udziale enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) angiotensyna II nasila w komórkach docelowych (w tym m.in. w nerkach) włóknienie i przerost. Stymuluje tam produkcję kolagenu, powoduje wzrost stężenia TGFβ i PDGF w komórkach mezangium i nabłonka cewek proksymalnych (26).
Maruyama i wsp. twierdzą, iż częstość genotypu DD jest znacząco wyższa u pacjentów z pogarszającą się funkcją nerek i może być markerem złej prognozy w nefropatii IgA (26). Stwierdzono też, że pacjenci z genotypem DD i ID wykazują znamiennie wyższą proteinurię, szkliwienie i zrosty z torebką Bowmana w kłębuszkach oraz uszkodzenie cewkowo-śródmiąższowe w porównaniu z pacjentami, u których stwierdzono genotyp II. Uważa się, że polimorfizm I/D ma związek z procesem przewlekłego uszkodzenia nerek, a nie ma wpływu na fazę ostrą procesu.
Objawy kliniczne
Nefropatia IgA manifestuje się u około połowy pacjentów makroskopowym krwiomoczem, który może wystąpić po raz pierwszy w trakcie lub w kilka dni po infekcji górnych dróg oddechowych i nawracać w czasie kolejnych infekcji (3, 4). Duże badania nefropatii IgA u dzieci pokazują, że w Europie i USA makroskopowy krwiomocz występuje u ok. 80% pacjentów (16, 17). 60% pacjentów ma więcej niż jeden epizod makroskopowej hematurii, a u 40% mogą występować bezobjawowe nawroty (bez obecności makroskopowego krwiomoczu) (27). Incydenty makroskopowej hematurii są rzadsze u dorosłych niż u dzieci z IgAN. Emancipator i wsp., badający grupę z przewagą pacjentów dorosłych opisują obecność krwiomoczu u 43% chorych (27). W badaniach japońskich krwiomocz stwierdzano u 18-32% dorosłych pacjentów i u 26% dzieci (4).
Wśród objawów może też występować długoletni krwinkomocz i/lub proteinuria o różnym nasileniu lub ostry zespół nefrytyczny z nadciśnieniem tętniczym i/lub ostrą niewydolnością nerek, a także zespół nerczycowy.
W badaniach Yoshikawy i wsp. wśród dzieci japońskich, krwinkomocz i/lub bezobjawowy białkomocz stwierdzano u 62% pacjentów, krwiomocz u 26%, a zespół nerczycowy lub nefrytyczny u 12% badanych (4).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2009-02-01
zaakceptowano do druku: 2009-02-17

Adres do korespondencji:
*Małgorzata Mizerska-Wasiak
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: (22) 621-98-63
e-mail: wasiaczki@wp.pl

Nowa Pediatria 2/2009
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria