漏 Borgis - Post阷y Fitoterapii 3/2007, s. 155-167
*Katarzyna Kar艂owicz-Bodalska1, 2, Tadeusz Bodalski
Znaczenie surowc贸w ro艣linnych w leczeniu schorze艅 w膮troby
Role of plant crude drugs in treatment of liver diseases
1Hasco-Lek S.A. we Wroc艂awiu
Prezes Hasko-Lek: dr n. biol. Stanis艂aw Han
2Zak艂ad Farmacji Przemys艂owej Wydzia艂u Farmaceutycznego AM we Wroc艂awiu
Kierownik Zak艂adu: dr n. biol. Stanis艂aw Han
Summary
The role of phytotherapy in the contemporary medicine has been commonly known and described in many elaborations. Liver – the main detoxifying organ of our organism – is constantly endangered with a toxic action of various external agents, which may often lead to a persistent damage of hepatocytes. Herbal medicines most frequently used in the treatment of liver impairments are: Fol. Cynarae, Fruct. Schisandrae and Fruct. Silybi mariani. The treatment with these drugs is recognized as safe and well tolerated.
According to some controversial opinion concerning the results of treatment of the liver diseases by means of the above mentioned drugs, the review of some literature positions (71) published mainly after the year 2000, discussing the chemical properties and pharmacological activity of these drugs, was carried out in order to verify their actual role in medicine.
These three herbal drugs – Fol. Cynarae, Fruct. Schisandrae and Fruct. Silybi mariani – have been subsequently studied in phytochemical and pharmacological institutes in many countries. The results of the pharmacological investigations in various experimental animal models have confirmed a broad spectrum of the hepatoprotective activity of these plants as well as their preparations, and in some cases, they have shown new, non traditional uses of these medicinal plant drugs.
Clinical studies have confirmed the therapeutic potential of Cynara scolymus, particularly in the treatmant of hepato-biliary dysfunction, digestive complaints (antispasmodic activity of cynaropicrin), and its choleretic and antioxidant effects. The fruit of Schizandra chinensis increase the capacity to fight various aspects of stress (adaptogen activity). Experimental evidences suggest that Schizandra and its active components (lignans – schizandrin and schizandrols) have hepato-protective abilities. They have been shown to lower SGPT levels in patients with chronic viral hepatotoxicity. Schizandrin B and C have been found to have a strong scavenging effect against active oxygen radicals.
The preparations obtained from Silybum marianum showed the most controversial results of the pharmacological and clinical investigations. Some of the studies (review articles) ensure the hepatoprotective activity of flavonolignans silymarin (mixture) and silybin, the main active substances of Silybum marianum. According to these publications silymarin acts by its antioxidative, anti-lipid peroxidative, antiinflammatory, membrane stabilizing, immunomodulatory and liver regenerating mechanisms, and is used as a cytoprotectant for the treatment of liver disease. Some other reviews and several actual clinical studies are contradictory and do not confirm these results. The obtained data are too limited in order to exclude the benefit or harm of the treatment with the preparations of Silybum marianum.
Present investigations of silymarin/silybin are focused on the new pharmacological activity of these substances (anticancerogen, canceroprotective, chemopreventive hypocholesterolemic and immunostimulant actions). Studies in vitro and in animal models support the possibility that silymarin has anticancerogenic effects for prostate, breast, colon and bladder cancer.
The non traditional applications of silymarin may result in a new approach to protect the other organs in addition to liver.
Znaczenie medycyny naturalnej, w tym szczeg贸lnie fitoterapii, we wsp贸艂czesnej medycynie jest powszechnie znane i opisywane w licznych opracowaniach. R贸wnie cz臋sto publikowane s膮 doniesienia dotycz膮ce stosowania surowc贸w ro艣linnych w hepatoterapii. W膮troba, g艂贸wny narz膮d odtruwaj膮cy naszego organizmu, jest nieustannie poddawana szkodliwemu dzia艂aniu r贸偶nych czynnik贸w zewn臋trznych. Do najbardziej szkodliwych, prowadz膮cych do trwa艂ego uszkodzenia hepatocyt贸w (marsko艣膰, 偶贸艂taczka, przewlek艂e stany zapalne r贸偶nego pochodzenia), nale偶y niew膮tpliwie zaliczy膰 post臋puj膮c膮 chemizacj臋 偶ycia codziennego (w tym r贸wnie偶 przyjmowanie du偶ych ilo艣ci substancji chemicznych w formie lek贸w) oraz alkoholizm. St膮d te偶 schorzenia tego organu zajmuj膮 uprzywilejowan膮 pozycj臋 w szeregu chor贸b cywilizacyjnych. Bli偶sze dane, opisuj膮ce rol臋 w膮troby w organizmie, leki ro艣linne (wyci膮gi, substancje czynne oraz preparaty lecznicze) wykorzystywane w hepatoterapii, zamieszczono w odno艣nych opracowaniach (1-4).
Du偶e znaczenie, poza w艂a艣ciwo艣ciami leczniczymi, przypisuje si臋 dzia艂aniu ochronnemu preparat贸w ro艣linnych podczas terapii lekami uszkadzaj膮cymi narz膮dy mi膮偶szowe. Wi臋kszo艣膰 stosowanych obecnie lek贸w syntetycznych wykazuje dzia艂anie nefrotoksyczne i hepatotoksyczne. Jednoczesne podawanie wyci膮g贸w ro艣linnych, zawieraj膮cych substancje cytoprotekcyjne, mo偶e zwi臋kszy膰 aktywno艣膰 terapeutyczn膮 tych lek贸w oraz obni偶y膰 szkody polekowe.
W艣r贸d doniesie艅 pi艣miennictwa, dotycz膮cych ochronnego i leczniczego dzia艂ania fitoterapeutyk贸w na r贸偶ne narz膮dy wewn臋trzne, zw艂aszcza w膮trob臋, pojawiaj膮 si臋 r贸wnie偶 publikacje ograniczaj膮ce lub nie potwierdzaj膮ce walor贸w terapeutycznych leku ro艣linnego (5, 6).
Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie danych pi艣miennictwa kilku ostatnich lat (2000-2007), weryfikuj膮cych dzia艂anie farmakologiczne trzech surowc贸w ro艣linnych, stosowanych g艂贸wnie jako leki lub 艣rodki wspomagaj膮ce w r贸偶nych schorzeniach w膮troby. Nale偶膮 do nich li艣cie karczocha zwyczajnego ( Fol. Cynarae), owoce cytry艅ca chi艅skiego ( Fructus Schisandrae) oraz owoce ostropestu plamistego ( Fructus Sylibi mariani).
Karczoch zwyczajny ( Cynara scolymus L. rodz. Asteraceae)
Ro艣lina o nazwie synonimowej – artiszok, pochodzi prawdopodobnie z Etiopii. Jest ro艣lin膮 wieloletni膮, wykszta艂caj膮c膮 grub膮, szaro ow艂osion膮 艂odyg臋 wysok膮 do 2 m, zako艅czon膮 du偶ym kwiatostanem (g艂owiasty koszyczek 艣rednicy ok. 10 cm). Dno koszyczka zmi臋艣nia艂e. Kwiaty liczne, niebieskawofioletowe. Li艣cie przyziemne (rozetowe) d艂ugo艣ci do 1 m, w zarysie szeroko-lancetowate, g艂臋boko-z膮bkowane; 艂odygowe stopniowo zmniejszaj膮ce si臋 ku g贸rze, szczytowe – r贸wnow膮skie d艂ugo艣ci 5-6 cm.
Ro艣lina macierzysta wyst臋puje w stanie naturalnym w P贸艂nocnej Afryce, na Wyspach Kanaryjskich, w Po艂udniowej Europie. Jest uprawiana w wielu krajach Europy (r贸wnie偶 w Polsce) i Ameryki jako ro艣lina spo偶ywcza (zmi臋艣nia艂e kwiatostany) oraz dla potrzeb przemys艂u farmaceutycznego (li艣cie i szczytowe p臋dy). Surowiec leczniczy stanowi膮 艣wie偶e lub wysuszone li艣cie karczocha ( Folium Cynarae scolymi) jak r贸wnie偶 ich przetwory w odpowiednich dawkach (1, 7, 8).
W艂a艣ciwo艣ci lecznicze surowca zosta艂y potwierdzone stosunkowo niedawno, mimo i偶 karczoch od wiek贸w by艂 stosowany w medycynie ludowej w leczeniu schorze艅 w膮troby oraz w zaburzeniach czynno艣ci wydzielniczej 偶o艂膮dka. Kliniczne i przedkliniczne badania potwierdzi艂y terapeutyczne w艂a艣ciwo艣ci ro艣liny, szczeg贸lnie w zakresie dzia艂ania 偶贸艂ciop臋dnego i 偶贸艂ciotw贸rczego ( cholagogum i cholereticum), zaburze艅 trawienia, w hipercholesterolemii oraz w zespole dra偶liwego jelita (5, 9-13).
Obecnie surowiec jest wykorzystywany do produkcji preparat贸w leczniczych, stosowanych w stanach zapalnych p臋cherzyka 偶贸艂ciowego, przewod贸w 偶贸艂ciowych, w niewydolno艣ci w膮troby, kamicy 偶贸艂ciowej oraz w zaburzeniach przemiany t艂uszczowej (1).
Sk艂ad chemiczny (14-18)
W surowcu handlowym wyst臋puje mieszanina kwas贸w mono- i dikawoilochinowych w ilo艣ci do 1,4% (w przeliczeniu na kwas chlorogenowy), kt贸rej podstawowymi sk艂adnikami s膮 kwasy: chlorogenowy (ryc. 1), neo- i krypto-chlorogenowy oraz cynaryna (kwas 1,5-dikawoilo-chinowy) (ryc. 2) – uwa偶ana za g艂贸wny zwi膮zek dzia艂aj膮cy. W grupie lakton贸w seskwiterpenowych (do 4%), kt贸rymi s膮 pochodne gwajanolidowe o silnie gorzkim smaku, zidentyfikowano cynaropikryn臋 (ryc. 3) jako podstawowy sk艂adnik mieszaniny (9). Zwi膮zki flawonoidowe s膮 reprezentowane g艂贸wnie przez pochodne flawonu: luteolin臋 i jej 7-O-glukopiranozyd (cynarozyd) (ryc. 4). Sk艂ad chemiczny surowca oparto na publikacjach Shimody i wsp. (14), Schutza i wsp. (15), Rechnera i wsp. (16), Lloracha i wsp. (17) oraz Wanga i wsp. (18).
Ryc. 1. Kwas chloro genowy.
Ryc. 2. Cynaryna.
Ryc. 3. Cynaropikryna.
Ryc. 4. Cynarozyd.
Dzia艂anie farmakologiczne
Badaniom w艂a艣ciwo艣ci farmakologicznych li艣ci karczocha zwyczajnego po艣wi臋cono wiele publikacji. We wcze艣niejszych badaniach na szczurach udowodniono, 偶e alkoholowe wyci膮gi z li艣ci i ziela karczocha zwi臋kszaj膮 wydzielanie 偶贸艂ci o 20-40% i u艂atwiaj膮 jej przep艂yw w drogach 偶贸艂ciowych, a tak偶e zmniejszaj膮 poziom lipid贸w i cholesterolu we krwi (5, 10, 19). Zaobserwowano przy tym, 偶e obj臋to艣膰 wydzielanej 偶贸艂ci wzrasta wraz ze zwi臋kszeniem dawki mieszaniny kwas贸w kawoilochinowych, g艂贸wnie izomer贸w kwasu chlorogenowego.
W艂a艣ciwo艣ci choleretyczne surowca zosta艂y udokumentowane zar贸wno na zdrowych ochotnikach, jak i na pacjentach skar偶膮cych si臋 na niespecyficzne zaburzenia trawienne.
Wyci膮gi z li艣ci podawane szczurom po cz臋艣ciowej hepatektomii powodowa艂y regeneracj臋 w膮troby (przyrost wagi oraz podwy偶szenie biosyntezy bia艂ka). Wodno-alkoholowy wyci膮g z li艣ci karczocha, zawieraj膮cy ok. 46% pochodnych kawoilochinowych, podany szczurom dootrzewnowo, powodowa艂 obni偶enie poziomu gliceryd贸w o 33%, a cholesterolu o 45%.
Gebhardt (5, 13) wykaza艂, 偶e ekstrakty z surowca hamuj膮 biosyntez臋 cholesterolu w膮trobowego u szczur贸w. Zauwa偶y艂 przy tym, 偶e najwy偶sz膮 aktywno艣膰 hamuj膮c膮 wykazuje luteolina i cynarozyd, a nie cynaryna i inne pochodne kwasu chlorogenowego, dot膮d uwa偶ane za podstawowe substancje dzia艂aj膮ce surowca. Luteolina blokuje ponadto stymulowanie biosyntezy cholesterolu przez insulin臋, co wed艂ug autora wskazuje na po艣redni charakter mechanizmu dzia艂ania hamuj膮cego.
Ten sam autor wykaza艂, 偶e wyci膮gi wodne z li艣ci karczocha maj膮 w艂a艣ciwo艣ci antyoksydacyjne i hepatoochronne. Badania prowadzi艂 na hodowlach hepatocyt贸w szczurzych. Stwierdzi艂, 偶e efektywne st臋偶enia wyci膮g贸w (poni偶ej 0,001 mg/ml) by艂y znacznie ni偶sze od st臋偶e艅 wyci膮g贸w wykazuj膮cych aktywno艣膰 cytotoksyczn膮 (powy偶ej 1 mg/ml). Chocia偶 zawarto艣膰 kwasu chlorogenowego w wyci膮gach z li艣ci karczocha (0,5-1,5%) jest oko艂o 4-krotnie wy偶sza od zawarto艣ci flawonoid贸w (luteoliny i cynarozydu) to, zdaniem autora, w艂a艣nie te zwi膮zki s膮 odpowiedzialne za obserwowane dzia艂anie antyoksydacyjne, kt贸re nie zmienia艂o si臋 pod wp艂ywem temperatury, zakwaszenia, ani po trawieniu trypsyn膮 badanych wyci膮g贸w.
W podsumowaniu autor stwierdza, 偶e wyci膮gi z li艣ci karczocha redukuj膮 biosyntez臋 cholesterolu w膮trobowego po艣rednio, w spos贸b korzystny fizjologicznie. Przeprowadzone badania potwierdzaj膮 zaobserwowane ostatnio u ludzi dzia艂anie hipolipemiczne badanych wyci膮g贸w (20).
Zapolska-Downar i wsp. (21) wykazali, 偶e wodne i etanolowe wyci膮gi z li艣ci karczocha hamuj膮 stres oksydacyjny, indukowany w hodowlach kom贸rek 艣r贸db艂onka i monocytach, w spos贸b zale偶ny od dawki i czasu trwania eksperymentu. W oparciu o wcze艣niejsze dane pi艣miennictwa autorzy wybrali kilka znanych mediator贸w stanu zapalnego (jak TNFα, LPS) do stymulowania mi臋dzykom贸rkowego stresu oksydacyjnego oraz utleniony LDL (ox-LDL) do indukowania wolnych rodnik贸w tlenowych w kom贸rkach 艣r贸db艂onka i monocytach. Kom贸rki te odgrywaj膮 istotn膮 rol臋 w patogenezie mia偶d偶ycy. Autorzy stwierdzili, 偶e 30-minutowa preinkubacja kom贸rek nab艂onka z wodnym lub etanolowym wyci膮giem z li艣ci karczocha wystarcza do wytworzenia statystycznie znamiennego efektu hamuj膮cego. Stwierdzili r贸wnie偶, 偶e badane wyci膮gi, poza w艂a艣ciwo艣ciami „zmiatania” wolnych rodnik贸w, wykazuj膮 w艂a艣ciwo艣ci ochraniaj膮ce mechanizm dzia艂ania antyoksydacyjnego. Przeprowadzone badania potwierdzi艂y, 偶e hamowanie tworzenia si臋 wolnych rodnik贸w tlenowych nie tylko zapewnia ochron臋 przed ich toksyczno艣ci膮 lecz r贸wnie偶 przeciwdzia艂a powstawaniu ox-LDL, prawdopodobnie g艂贸wnego mediatora aterogenezy. Z przeprowadzonych bada艅 wynika, 偶e wyci膮gi z li艣ci karczocha zmniejszaj膮 ryzyko mia偶d偶ycy przez zapobieganie utlenianiu LDL oraz przez wcze艣niej stwierdzone hamowanie biosyntezy cholesterolu w surowicy krwi (5, 13). Wed艂ug autor贸w uzyskane wyniki mog膮 by膰 wykorzystane w badaniach zmierzaj膮cych do zastosowania li艣ci karczocha w leczeniu mia偶d偶ycy i skutk贸w tego schorzenia.
Lupatelli i wsp. (22) badali wp艂yw suplementacji sokiem ze 艣wie偶ych li艣ci karczocha na gospodark臋 lipid贸w oraz funkcje 艣r贸db艂onka u pacjent贸w hiperlipemicznych. Dysfunkcje 艣r贸db艂onka, jak wy偶ej, stanowi膮 pierwsze stadium mia偶d偶ycy. U ludzi hipercholesterolemia i hipertriglicerydemia prowadz膮 do zmniejszenia wazodilatacji i podwy偶szenia ekspresji rozpuszczalnych cz膮steczek adhezyjnych. Autorzy prowadzili badania z udzia艂em 18 umiarkowanie hiperlipemicznych pacjent贸w obu p艂ci w wieku od 35-60 lat oraz 10 pacjent贸w dobranych pod wzgl臋dem wieku, p艂ci i parametr贸w lipidowych (jako kontrola). Wszyscy pacjenci zostali poddani wst臋pnym badaniom kontrolnym, kt贸re obejmowa艂y oznaczenie w surowicy krwi: poziomu lipid贸w, adhezji rozpuszczalnych cz膮steczek do kom贸rek 艣cian naczy艅 (VCAM-1; vascular cell adhesion molecule-1), mi臋dzykom贸rkowej adhezji cz膮steczek-1 (ICAM-1; intercellular adhesion molecule-1), selektyny E oraz pomiaru wazodilatacji t臋tnicy ramieniowej (FMV; flow-mediated vasodilation). Po zako艅czeniu bada艅 wst臋pnych 18 badanym pacjentom podawano preparat z karczocha w okre艣lonej dawce przez 6 tygodni. Po up艂ywie tego czasu powt贸rzono te same zestawy bada艅 kontrolnych. Uzyskane wyniki poddano ocenie.
W grupie suplementowanej sokiem z karczocha stwierdzono podwy偶szenie poziomu trigliceryd贸w, obni偶enie cholesterolu ca艂kowitego, cholesterolu LDL, warto艣ci VCAM-1 i ICAM-1 oraz podwy偶szenie wazodilatacji FMV. U 10 pacjent贸w kontrolnych wyniki pierwszych dw贸ch oznacze艅 (cholesterol ca艂kowity i LDL) by艂y podobne do wynik贸w w grupie verum.W grupie kontrolnej nie odnotowano natomiast znacz膮cych zmian w warto艣ciach VCAM-1, ICAM-1, selektyny E i FMV. Wykazano, 偶e u pacjent贸w otrzymuj膮cych sok z karczocha, zmiany VCAM-1 i ICAM-1 by艂y znacz膮co powi膮zane ze zmianami w FMV. Na tej podstawie autorzy wnioskuj膮, 偶e suplementacja diety preparatem z karczocha moduluje pozytywnie funkcje 艣r贸db艂onka w hipercholesterolemii.
Li i wsp. (23) badali wp艂yw trzech preparat贸w otrzymanych z li艣ci karczocha zwyczajnego: wodnego wyci膮gu (ALE), frakcji organicznej tego wyci膮gu (OSF) i pozosta艂o艣ci wodnej (ASF) na syntez臋 艣r贸db艂onkowego NO. Tlenek azotu wytwarzany przez syntez臋 typu 艣r贸db艂onkowego (eNOS) (endothelial-type nitric oxide synthase) stanowi wa偶ny czynnik przeciwzakrzepowy i przeciwmia偶d偶ycowy uk艂adu naczyniowego; jest silnym wazodilatorem bior膮cym udzia艂 w kontrolowaniu ci艣nienia krwi (24). Blokowanie jego syntezy powoduje powa偶ne nast臋pstwa w uk艂adzie kr膮偶enia (zw臋偶enie obwodowych naczy艅 krwiono艣nych i podwy偶szenie ci艣nienia krwi).
Przeprowadzone przez wy偶ej wymienionych autor贸w badania wykaza艂y, 偶e wyci膮g ALE i frakcja OSF stymuluj膮 syntez臋 NO w hodowlach ludzkich kom贸rek 艣r贸db艂onka naczyniowego oraz zwi臋kszaj膮 zale偶n膮 od 艣r贸db艂onka wazodilatacj臋 w szczurzej aorcie. W obu do艣wiadczeniach frakcja OSF dzia艂a艂a silniej ni偶 ALE, natomiast ASF nie wykaza艂a tego dzia艂ania. W celu wyja艣nienia, kt贸ra grupa substancji czynnych jest odpowiedzialna za powy偶sze dzia艂anie, autorzy poddali analogicznym badaniom 4 podstawowe zwi膮zki czynne surowca: cynaryn臋 i kwas chlorogenowy z grupy pochodnych kawoilochinowych oraz luteolin臋 i jej 7-O-glukopiranozyd (cynarozyd) z grupy pochodnych flawonu. Uzyskane wyniki wykaza艂y, 偶e luteolina i cynarozyd podwy偶sza艂y aktywno艣膰 mediatora eNOS, a w konsekwencji syntez臋 NO, w spos贸b zale偶ny od st臋偶enia. Oba flawonoidy r贸wnie偶 podwy偶sza艂y ekspresj臋 mRNA w kom贸rkach 艣r贸db艂onka w tym procesie. Zwi膮zki te wyst臋puj膮 w du偶ym st臋偶eniu we frakcji OSF. W przeciwie艅stwie do luteoliny i cynarozydu, kwas chlorogenowy i cynaryna nie podwy偶sza艂y syntezy NO, ani ekspresji mRNA, w kom贸rkach 艣r贸db艂onka w powy偶szych eksperymentach.
Z przeprowadzonych bada艅 wynika, 偶e flawonoidy li艣ci karczocha przedstawiaj膮 grup臋 zwi膮zk贸w odpowiedzialnych, przynajmniej cz臋艣ciowo, za regulacj臋 e-NOS i w艂a艣ciwo艣ci ochronne uk艂adu naczyniowego oraz przeciwmia偶d偶ycowe tego surowca.
Emendorfer i wsp. (25) przeprowadzili ( in vitro) badanie dzia艂ania przeciwskurczowego wyci膮g贸w metanolowych (ME) z sze艣ciu ro艣lin brazylijskich (w tym Cynara scolymus L.) na wyizolowanym jelicie cienkim 艣winki morskiej i dwunastnicy szczura. Uzyskane wyniki sugeruj膮, 偶e z 6 badanych ro艣lin leczniczych jedynie dwie (w tym C. scolymus) wykaza艂y aktywno艣膰 przeciwskurczow膮, przy czym ME z li艣ci karczocha okaza艂 si臋 najbardziej aktywnym wyci膮giem w tym eksperymencie. W celu okre艣lenia substancji odpowiedzialnej za profil przeciwskurczowy ME autorzy przeprowadzili frakcjonowan膮 ekstrakcj臋 tego wyci膮gu. Najsilniejszy efekt przeciwskurczowy w badaniach in vitro na wyizolowanym jelicie cienkim 艣winki morskiej, por贸wnywalny z dzia艂aniem papaweryny, wykaza艂a cynaropikryna wydzielona z frakcji dichlorometanu. Autorzy wnioskuj膮, 偶e powy偶szy efekt przeciwskurczowy jest prawdopodobnie spowodowany obni偶eniem st臋偶enia wapnia w mi臋艣niu g艂adkim podczas dzia艂ania acetylocholiny w modelowym eksperymencie in vitro (9). Wyniki bada艅 wskazuj膮, 偶e cynaropikryna jest g艂贸wnym zwi膮zkiem odpowiedzialnym za dzia艂anie relaksacyjne na mi臋艣nie g艂adkie. Przeprowadzone eksperymenty potwierdzaj膮 celowo艣膰 powszechnego stosowania przetwor贸w z karczocha w zaburzeniach 偶o艂膮dkowo-jelitowych.
Reasumuj膮c, wyniki prowadzonych w bie偶膮cym dziesi臋cioleciu bada艅 dotycz膮cych warto艣ci leczniczej karczocha i jego przetwor贸w, przedstawione zar贸wno w postaci oryginalnych prac eksperymentalnych, jak i publikacji o charakterze przegl膮dowym, w pe艂ni potwierdzaj膮 wyra偶an膮 powszechnie opini臋 o du偶ej przydatno艣ci owoc贸w Cynara scolymus w lecznictwie, zw艂aszcza w hepatoterapii.
Cytryniec chi艅ski ( Schisandra chinensis (Turcz.) Baill., rodz. Schisandraceae)
Omawiana ro艣lina jest drzewiastym pn膮czem o d艂ugich, wij膮cych si臋 艂odygach (10-15 m) i bia艂ych lub kremowych kwiatach, zebranych po 2-5 na szypu艂kach. Surowcem s膮 owoce – czerwone, kuliste jagody o soczystym mi膮偶szu i cytrynowym zapachu. Ro艣lina macierzysta wyst臋puje w stanie naturalnym i jest uprawiana na Dalekim Wschodzie (Chiny, Korea, Sachalin) oraz w krajach Europy Wschodniej (Ukraina, Bu艂garia, Bia艂oru艣).
W medycynie ludowej Dalekiego Wschodu owoce cytry艅ca s膮 u偶ywane jako 艣rodek wzmacniaj膮cy i uspokajaj膮cy od 2000 lat (26-28). W Chinach stanowi膮 sk艂adnik preparatu „Shengmai San”, stosowanego w chorobie wie艅cowej serca, w Korei s膮 wykorzystywane od dawna w leczeniu objaw贸w sercowo-naczyniowych zwi膮zanych g艂贸wnie z okresem menopauzalnym. Wsp贸艂czesne badania Lee i wsp. (29) potwierdzi艂y tradycyjne wskazania. Wykazano, 偶e wyci膮gi z owoc贸w cytry艅ca, poza efektem wazodilatacyjnym, dzia艂aj膮 jak s艂abe fitoestrogeny.
Aktualnie surowiec jest stosowany zwykle w postaci naparu w stanach zm臋czenia fizycznego i psychicznego, depresjach oraz schorzeniach w膮troby (27, 28).
Sk艂ad chemiczny
Surowcem leczniczym s膮 owoce i nasiona cytry艅ca. Wyst臋puj膮 w nich liczne zwi膮zki typu lignanu, pochodne dibenzo(a,c)cyklooktenu (w nasionach od 7,2% do 19,2%), w艣r贸d kt贸rych na uwag臋 zas艂uguj膮 schizandrole (A i B) (ryc. 5 i 6) oraz schizandryny (A i B) (ryc. 7 i 8) (30). G艂贸wnym zwi膮zkiem mieszaniny, aktywnym w leczeniu wirusowych i wywo艂anych stresorami chemicznymi stan贸w zapalnych w膮troby, jest schizandryna B. Zwi膮zek ten, jak wykaza艂y badania podstawowe, wykazuje zdolno艣膰 zapobiegania uszkodzeniom w膮troby wywo艂anym dzia艂aniem CCl4 (31).
Ryc. 5. Schizandrol A.
Ryc. 6. Schizandrol B.
Ryc. 7. Schizandryna A.
Ryc. 8. Schizandryna B.
W surowcu wyst臋puj膮 ponadto kwasy organiczne (winowy, jab艂kowy i cytrynowy), olejek eteryczny oraz witamina C (ok. 0,03%).
Post臋puj膮cy rozw贸j fitochemii, w tym izolacja bioaktywnych sk艂adnik贸w, u艂atwia systematyczne poznawanie w艂a艣ciwo艣ci fizjologicznych i terapeutycznych z艂o偶onych wyci膮g贸w ro艣linnych.
Dzia艂anie farmakologiczne
Sinclair (26) przeprowadzi艂 kr贸tki przegl膮d dotychczasowych farmakologicznych i klinicznych bada艅 trzech ro艣lin leczniczych ( Astragalus membranaceus, Ligusticum wallichii i Schisandra chinensis), wykorzystywanych w tradycyjnej medycynie chi艅skiej (TCM) od ponad 2 tysi臋cy lat. Najwi臋cej uwagi autor po艣wi臋ci艂 ocenie aktywno艣ci hepatotropowej cytry艅ca chi艅skiego. Przetwory z tej ro艣liny oraz wyizolowane lignany s膮 skuteczne w leczeniu wirusowych i wywo艂anych stresorami chemicznymi stan贸w zapalnych w膮troby. Substancje te obni偶aj膮 u zwierz膮t do艣wiadczalnych hepatotoksyczno艣膰 wywo艂an膮 dzia艂aniem CCl4 oraz redukuj膮 poziom aminotransferazy alaninowej w surowicy pacjent贸w z chronicznym wirusowym zapaleniem w膮troby.
Badania farmakologiczne wykaza艂y, 偶e bioaktywne lignany cytry艅ca podwy偶szaj膮 syntez臋 bia艂ka i glikogenu w w膮trobie, hamuj膮 indukowan膮 CCl4 peroksydacj臋 lipid贸w oraz stymuluj膮 uk艂ad enzymatyczny cytochromu P-450. Schizandryny B i C wykazuj膮 najsilniejsze dzia艂anie przeciwwolnorodnikowe
Autor podkre艣la d艂ug膮 histori臋 skuteczno艣ci i bezpiecze艅stwo stosowania wielosk艂adnikowych lek贸w ro艣linnych, charakterystycznych dla TCM w r贸偶nych schorzeniach.
Celem pracy Lee i wsp. (29) by艂o zbadanie relaksacyjnego wp艂ywu ekstrakt贸w z owoc贸w Schisandra chinensis na naczynia krwiono艣ne oraz mechanizmu tego dzia艂ania. Wcze艣niejsze badania wykaza艂y, 偶e estrogen wp艂ywa korzystnie na schorzenia sercowo-naczyniowe przez pobudzenie funkcji kom贸rek 艣r贸db艂onka, rozw贸j naczy艅 krwiono艣nych i inne. Bior膮c powy偶sze pod uwag臋 oraz fakt, 偶e surowiec wchodzi w sk艂ad znanego w Chinach preparatu stosowanego w leczeniu choroby wie艅cowej i innych schorze艅 serca w okresie menopauzalnym, autorzy zbadali dzia艂anie wyci膮g贸w z cytry艅ca jako fitoestrogen贸w. Stwierdzili, 偶e surowy ekstrakt wodny z owoc贸w cytry艅ca (SC-Ex) powoduje kr贸tkotrwa艂y efekt rozkurczaj膮cy endotelium aorty szczurzej uprzednio poddanej kurcz膮cemu dzia艂aniu norepinefryny. W celu zidentyfikowania substancji odpowiedzialnej za w艂a艣ciwo艣ci spazmolityczne cytry艅ca przeprowadzono rozfrakcjonowanie SC-Ex rozpuszczalnikami organicznymi. Silniejszy efekt relaksacyjny odnotowano dla frakcji butanolowej. Dalsze badania dotyczy膰 b臋d膮 izolacji i analizy farmakologicznej wydzielonych substancji. Dotychczasowe badania wykaza艂y, 偶e ekstrakty z cytry艅ca zawieraj膮 zwi膮zki aktywuj膮ce receptory estrogenowe.
Nakagiri i wsp. (32) w badaniach in vitro potwierdzili w艂a艣ciwo艣ci hepatoprotekcyjne cytry艅ca chi艅skiego na modelu acetaminofenu i D-galaktozaminy. W badaniach tych autorzy wykorzystali zmodyfikowan膮 w skali mikro znan膮 metod臋 hodowli szczurzych hepatocyt贸w na p艂ytkach pokrytych matrigelem. Zastosowany przez autor贸w model hodowli jest odpowiedni do wykazania 偶ywotno艣ci hepatocyt贸w poddanych intoksykacji wymienionymi zwi膮zkami w warunkach do艣wiadczenia i nadaje si臋 do przeprowadzania skriningowych bada艅 substancji o dzia艂aniu hepatoprotekcyjnym.
Chiu i wsp. (31) badali mechanizm molekularny le偶膮cy u podstawy dzia艂ania hepatoprotekcyjnego schizandryny B. Autorzy wykazali, 偶e wymienione dzia艂anie schizandryny B wi膮偶e si臋 z podwy偶szeniem w mitochondriach poziomu glutationu, kluczowego antyoksydanta w kom贸rkach parenchymatycznych w膮troby, kt贸rego zawarto艣膰 podczas procesu detoksykacji ulega degradacji. Mitochondria reguluj膮 funkcje czynno艣ciowe i strukturalne kom贸rki oraz pe艂ni膮 rol臋 koordynatora integralno艣ci, decyduj膮cego o 偶yciu lub 艣mierci (apoptoza) kom贸rki. Autorzy przeprowadzili badania, czy i w jaki spos贸b premedykacja zwierz膮t do艣wiadczalnych (myszy) schizandryn膮 B uwra偶liwia przepuszczalno艣膰 (permeability transition; PT) mitochondri贸w wyizolowanych z w膮tr贸b tych zwierz膮t. W tym celu autorzy zbadali efekt dzia艂ania schizandryny B na stymulowan膮 jonami Ca2+ przepuszczalno艣膰 badanych mitochondri贸w w warunkach normalnych oraz w 艣rodowisku CCl4. Stwierdzili, 偶e w艂a艣ciwo艣ci hepatoprotekcyjne schizandryny B w warunkach intoksykacji CCl4 by艂y r贸wnoleg艂e z obni偶eniem indukowanej jonami Ca2+przepuszczalno艣ci mitochondri贸w, a tak偶e z obni偶eniem ilo艣ci produkowanych wolnych rodnik贸w tlenowych i uwalniania cytochromu C. Zjawisko to potwierdza wcze艣niej poczynione przez autor贸w spostrze偶enie, 偶e mitochondria w膮trobowe myszy uprzednio premedykowanych schizandryn膮 B, a nast臋pnie poddanych dzia艂aniu CCl4, zachowuj膮 zdolno艣膰 generowania ATP.
Autorzy wyra偶aj膮 opini臋, 偶e obni偶ona wra偶liwo艣膰 mitochondri贸w (wyizolowanych z w膮tr贸b myszy wst臋pnie premedykowanych schizandryn膮 B) do stymulowanej jonami Ca2+ przepuszczalno艣ci mo偶e odgrywa膰 wa偶n膮 rol臋 w ochronie w膮troby uszkodzonej dzia艂aniem CCl4. W dalszym ci膮gu jednak mechanizm molekularny dotycz膮cy podwy偶szania (indukowanej przez schizandryn臋 B) oporno艣ci mitochondri贸w do PT pozostaje nieznany.
Niekt贸re wyci膮gi ro艣linne, zw艂aszcza o dzia艂aniu hepatoprotekcyjnym, odtruwaj膮cym i antyoksydacyjnym wykazuj膮 wp艂yw na aktywno艣膰 enzym贸w cytochromu P450 (CYP) (33).
Hu i wsp. (34) stwierdzili m.in., 偶e zawarto艣膰 ca艂kowitego CYP i ilo艣膰 zmetabolizowanej imipraminy zosta艂a znacznie podwy偶szona w mikrosomach w膮troby szczur贸w premedykowanych wyci膮gami z Glycyrrhiza uralensis i Schisandra chinensis.
Mechanizm molekularny, przy pomocy kt贸rego niekt贸re surowce ro艣linne lub wydzielone z nich substancje reguluj膮 ekspresj臋 enzym贸w w膮trobowych i transporter贸w, badali Mu i wsp. (30). W szeroko zakrojonych badaniach in vivo z zastosowaniem receptora pregnanowego X (PXR) z grupy tak zwanych receptor贸w-sierot, reguluj膮cego ekspresj臋 enzym贸w ludzkich i zwierz臋cych, a tak偶e zestawienia skriningu liganda i analizy farmakokinetycznej autorzy wykazali, 偶e wyci膮gi z Glycyrrhiza glabra Fisch i Schisandra chinensis Baill oraz wyizolowane z cytry艅ca chi艅skiego zwi膮zki czynne aktywuj膮 receptor PXR i podwy偶szaj膮 znacznie poziom enzym贸w w膮trobowych P450. Zgodnie z t膮 obserwacj膮 odnotowali, 偶e wyci膮gi z obu ro艣lin zwi臋kszaj膮 klirens w艂膮czonej do bada艅 warfaryny, metabolizowanej w organizmie ludzkim przez izozymy CYP3A i 2C. Najsilniejszymi aktywatorami PXR z badanych substancji okaza艂y si臋 schizandryny A i B. Przeprowadzone badania wyja艣niaj膮 w pewnym stopniu dzia艂anie hepatoprotekcyjne niekt贸rych ro艣lin. Aktywowanie PXR i konsekwentne indukowanie enzym贸w odtruwaj膮cych (metabolizuj膮cych substancje toksyczne) mo偶e stanowi膰 punkt wyj艣cia mechanizmu dzia艂ania substancji czynnych TMS (35-37).
Chan i wsp. (38) badali dzia艂anie immunomoduluj膮ce CKBM, z艂o偶onego leku medycyny chi艅skiej (5 sk艂adnik贸w pochodzenia ro艣linnego), zawieraj膮cego m.in. cytryniec chi艅ski ( Schisandra chinensis). Autorzy wykazali w badaniach in vitro, 偶e zesp贸艂 CKBM uwalnia IL-6 (interleukin臋-6) i TNFα (tumor necrosis factor α) z jednoj膮drzastych ludzkich kom贸rek krwi obwodowej oraz wykazuje efekt przeciwnowotworowy w badaniach in vivo (na myszach z rakiem 偶o艂膮dka). Autorzy wykorzystali w eksperymencie lini臋 THP-1 monocyt贸w jako model kom贸rkowy do zbadania sposobu, w jaki CKBM reguluje mi臋dzykom贸rkowe rozpoznawanie monocyt贸w i uwalnianie wytwarzanych cytokin. Stwierdzili, 偶e preparat CKBM, zawieraj膮cy sk艂adniki o r贸偶nych funkcjach: immunomoduluj膮cej, przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej, mo偶e by膰 uwa偶any za terapeutyk pomocny w dolegliwo艣ciach zar贸wno fizjologicznych, jak i mentalnych.
Ostropest plamisty ( Silybum marianum (L.) Gaertn., rodz. Asteraceae)
Jest to jedna z najstarszych ro艣lin stosowanych w hepatoterapii. Wyst臋puje rodzimie w krajach nad艣r贸dziemnomorskich, obecnie jest uprawiana dla cel贸w leczniczych. Jest to ro艣lina jednoroczna o wysoko艣ci 1 m (rzadko 2 m), o pokroju typowym dla astrowatych. Li艣cie szeroko-eliptyczne, zatokowato klapowane o brzegach kolczastych, charakterystycznie bia艂o siatkowane. P臋dy rozga艂臋zione, zako艅czone okaza艂ymi koszyczkami z purpurowymi kwiatami rurkowymi; 艂uski okrywy koszyczka opatrzone ciernistym ko艅cem. Surowiec stanowi膮 dojrza艂e owoce (nie艂upki), pozbawione puchu kielichowego (1, 39-41).
Dane pi艣miennictwa informuj膮, 偶e ostropest plamisty jest najcz臋艣ciej stosowanym lekiem ro艣linnym w chorobach w膮troby. Sprzeda偶 preparat贸w z tej ro艣liny wzros艂a w USA o 51% w ci膮gu roku (od 1998 do 1999) (6). W 2000 roku ostropest zaj膮艂 w USA 10 miejsce w rankingu wszystkich sprzedawanych lek贸w. Sylimaryna jest bardzo cz臋sto stosowana r贸wnie偶 w Niemczech, gdzie sprzeda偶 preparat贸w produkowanych na bazie tej substancji w latach 1992-1996 zwi臋kszy艂a si臋 trzykrotnie (41).
Sk艂ad chemiczny
Substancj臋 czynn膮 surowca stanowi zesp贸艂 4 izomerycznych flawonolignan贸w (sylibina, izosylibina, sylidianina i sylikrystyna) o sumarycznym wzorze C25H22O10, okre艣lany og贸ln膮 nazw膮 sylimaryny. Zwi膮zki te s膮 pochodnymi flawonu taksyfoliny po艂膮czonej z alkoholem koniferylowym i zosta艂y przedstawione na rycinach 9-14. G艂贸wnym (60-70%) i najsilniej dzia艂aj膮cym sk艂adnikiem tego kompleksu jest sylibina, z艂o偶ona z dw贸ch diastereoizomer贸w A i B. Strukturalne podobie艅stwo do hormon贸w steroidowych wydaje si臋 warunkowa膰 w艂a艣ciwo艣膰 sylimaryny do stymulowania syntezy protein (42).
Ryc. 9. Sylibina A.
Ryc. 10. Sylibina B.
Ryc. 11. Izosylibina A.
Ryc. 12. Sylidianina.
Ryc. 13. Sylikrystyna.
Ryc. 14. 2,3-Dehydrosylibina.
Standaryzowany wyci膮g z nasion S. marianum zawiera 70-80% sylimaryny.
Zastosowanie w lecznictwie
Podstawowym zastosowaniem preparat贸w z ostropestu plamistego w lecznictwie od staro偶ytno艣ci po dzie艅 dzisiejszy s膮 schorzenia w膮troby. W艂a艣ciwo艣ci lecznicze ostropestu opisa艂 Teofrast w IV w. p.n.e. Dioskorydes i Pliniusz Starszy ju偶 w I w. n.e. sygnalizowali dzia艂anie 偶贸艂ciop臋dne tej ro艣liny.
Wed艂ug danych pi艣miennictwa sylimaryna i jej podstawowy sk艂adnik sylibina (sylibinina) dzia艂aj膮 cytoprotekcyjnie na r贸偶ne narz膮dy, zw艂aszcza na w膮trob臋. Wywieraj膮 stwierdzone dzia艂anie regeneracyjne na hepatocyty i ochronne przed szkodliwym dzia艂aniem r贸偶nych zwi膮zk贸w organicznych, w tym alkoholu, zwi膮zk贸w nieorganicznych, toksyn zawartych w muchomorze sromotnikowym i innych (39, 43-47).
Obecnie stosuje si臋 wydzielon膮 frakcj臋 sylimaryny lub sylibin臋 (mieszanina dw贸ch diastereoizomer贸w A i B) do leczenia marsko艣ci w膮troby, 偶贸艂taczki, chronicznych stan贸w zapalnych i schorze艅 w膮troby spowodowanych nadu偶ywaniem alkoholu, ska偶eniem 艣rodowiska, zatruciem amatoksynami, falotoksynami i innymi (1, 48, 49).
Poza cytoprotekcyjn膮 aktywno艣ci膮 sylibiny, spowodowan膮 po艣rednio jej dzia艂aniem antyoksydacyjnym i przeciwwolnorodnikowym, wykryto nowe w艂a艣ciwo艣ci tego zwi膮zku, a mianowicie zdolno艣膰 hamowania i modulowania czynno艣ci transporter贸w leku, P-gluko-protein, receptor贸w estrogennych, receptor贸w j膮drowych i innych (49-60).
Obszar zastosowania sylibiny w lecznictwie rozszerza si臋 poza w膮trob膮 r贸wnie偶 na inne organy. Sylibina wydaje si臋 by膰 przysz艂o艣ciowym lekiem w schorzeniach trzustki, zaburzeniach glikemii, leczeniu schorze艅 nerek, p艂uc, prostaty, 艂膮cznie z gruczolakorakiem (adenocarcinoma) i innych narz膮d贸w. Przyjmuje si臋, 偶e sylimaryna (sylibina) jest jedn膮 z najlepiej przebadanych klinicznie substancji o dzia艂aniu hepatotropowym, wydzielonych z surowca ro艣linnego. Wzrastaj膮ce zainteresowanie nowymi w艂a艣ciwo艣ciami sylimaryny/sylibiny jest udokumentowane faktem, 偶e w ci膮gu ostatnich 5 lat ukaza艂o si臋 oko艂o 400 publikacji dotycz膮cych bada艅 chemicznych i biologicznych tego leku.
W pi艣miennictwie pojawiaj膮 si臋 kontrowersyjne doniesienia odno艣nie wynik贸w bada艅 farmakologicznych, jak i skuteczno艣ci terapeutycznej sylimaryny i jej preparat贸w (6). G艂贸wn膮 przyczyn臋 tych kontrowersji upatruje si臋 w stosowaniu do bada艅 farmakologicznych i klinicznych sylimaryny pochodz膮cej z ro艣lin uprawianych w odmiennych warunkach klimatycznych lub badanie r贸偶nych zespo艂贸w sylimaryny otrzymywanych w r贸偶nych procesach technologicznych (6, 40). Zwraca si臋 r贸wnie偶 uwag臋 na nieprecyzyjne okre艣lanie substancji dzia艂aj膮cej.
Przeprowadzone prace przegl膮dowe zawieraj膮 pozytywne oceny przydatno艣ci sylimaryny w hepatoterapii, jak r贸wnie偶 oceny mniej lub bardziej neguj膮ce korzystne wyniki dotychczasowych bada艅 klinicznych. Zgodne natomiast s膮 doniesienia o bezpiecze艅stwie stosowania sylimaryny i jej g艂贸wnego sk艂adnika sylibiny. Nie obserwuje si臋 na og贸艂 偶adnych toksycznych efekt贸w (poza odczynami alergicznymi i 艂agodnymi dolegliwo艣ciami gastrycznymi) przy podawaniu du偶ych dawek tych substancji w odniesieniu do zwierz膮t do艣wiadczalnych, jak i w艣r贸d pacjent贸w przyjmuj膮cych preparaty zawieraj膮ce 70-80% sylimaryny nawet przez 41 miesi臋cy (43, 61).
Dzia艂anie farmakologiczne i badania kliniczne sylimaryny/sylibiny
Jacobs i wsp. (6) przeprowadzili systematyczny przegl膮d pi艣miennictwa i dokonali meta-analizy wynik贸w leczenia chor贸b w膮troby preparatami sylimaryny (Legalon, Sylimaryna, Silipide i inne) w celu okre艣lenia skuteczno艣ci i bezpiecze艅stwa stosowania tej substancji w lecznictwie. Po wnikliwej selekcji autorzy wytypowali do systematycznego przegl膮du 14 bada艅 klinicznych, obejmuj膮cych 1209 pacjent贸w. Oceniali g艂贸wnie wyniki leczenia przewlek艂ych stan贸w zapalnych w膮troby spowodowanych nadu偶ywaniem alkoholu. Stwierdzili, 偶e stosowane leki s膮 na og贸艂 bezpieczne i dobrze tolerowane. W艣r贸d pacjent贸w leczonych z powodu przewlek艂ych poalkoholowych stan贸w zapalnych w膮troby autorzy nie odnotowali poprawy obrazu histologicznego i wp艂ywu sylimaryny na poziom marker贸w biochemicznych tego narz膮du ani zmniejszenia 艣miertelno艣ci w por贸wnaniu z placebo. Autorzy zaznaczaj膮 jednak, 偶e dysponowali za ma艂膮 liczb膮 danych, aby m贸c wyja艣ni膰 istotn膮 korzy艣膰 stosowania preparat贸w z ostropestu plamistego lub jej brak, jak r贸wnie偶, aby podtrzyma膰 rekomendowany korzystny wp艂yw sylimaryny na przebieg leczenia chor贸b w膮troby. Przewlek艂e zatrucia w膮troby spowodowane nadu偶ywaniem alkoholu s膮 powi膮zane z zaburzeniem proces贸w metabolicznych hepatocyt贸w, z zachwianiem stabilno艣ci b艂ony kom贸rkowej, intensywnym wytwarzaniem wolnych rodnik贸w, st艂uszczeniem w膮troby (prowadz膮cym do marsko艣ci), zahamowaniem metabolizmu kwas贸w t艂uszczowych. Zatrucia te charakteryzuj膮 si臋 wysok膮 艣miertelno艣ci膮. Autorzy podkre艣laj膮 konieczno艣膰 kontynuowania leczenia sylimaryn膮 tych i innych stan贸w chorobowych z udzia艂em wi臋kszej populacji pacjent贸w z dobrze zdiagnozowanym schorzeniem w膮troby, przy stosowaniu odpowiednich dawek okre艣lonego preparatu.
Pradhan i wsp. (41) przeprowadzili przegl膮d pi艣miennictwa od 1990 do 2005 roku w aspekcie skuteczno艣ci, bezpiecze艅stwa i rozszerzenia mo偶liwo艣ci stosowania sylimaryny w leczeniu chor贸b w膮troby w oparciu o naukowe badania eksperymentalne oraz kliniczne. W opracowaniu tym wykorzystali m.in. doniesienie Sallera i wsp. (62), kt贸rzy na podstawie systematycznego przegl膮du publikacji wyrazili opini臋, 偶e sylimaryna jest skutecznym i bezpiecznym lekiem ro艣linnym. Nale偶y jednak mie膰 na uwadze, 偶e naturalne produkty oraz otrzymywane z nich preparaty mog膮 r贸偶ni膰 si臋, w zale偶no艣ci od procesu technologicznego, sk艂adem chemicznym, w spos贸b niewykrywalny, podczas rutynowej kontroli ilo艣ciowej substancji czynnej, np. stosunkiem ilo艣ciowym izomer贸w o r贸偶nej aktywno艣ci farmakologicznej. R贸偶nice te maj膮 istotny wp艂yw na w艂a艣ciwo艣ci biologiczne produktu leczniczego.
Sylimaryna oraz jej g艂贸wny komponent aktywny – sylibina, jako substancje hydrofilowe, s膮 s艂abo absorbowane z przewodu pokarmowego ze wzgl臋du na ich ograniczon膮 zdolno艣膰 mieszania si臋 z lipidami i wnikania do enterocyt贸w jelita.
Kidd i Head (46) w celu zwi臋kszenia biodost臋pno艣ci sylibiny polecaj膮 w eksperymentach farmakologicznych i klinicznych stosowanie po艂膮czenia kompleksowego tego zwi膮zku z fosfatydylocholin膮, w formie tak zwanych fitosom贸w. Sylibina, chocia偶 jest substancj膮 jednorodn膮, dogodn膮 w badaniach analitycznych, wykazuj膮c膮 najsilniejsze w艂a艣ciwo艣ci hepatoochronne z wszystkich flawonoid贸w ostropestu, jest, podobnie jak pozosta艂e sk艂adniki, zwi膮zkiem do艣膰 trudno adsorbowanym. Znacznie lepsz膮 biodost臋pno艣膰 wykazuje lipidopodobny kompleks sylibiny/sylimaryny z fosfatydylocholin膮 (PC), kt贸ry 艂atwo przenika ze 艣rodowiska hydrofilowego poprzez b艂on臋 kom贸rkow膮 enterocytu do wn臋trza kom贸rki. Autorzy przedstawili wyniki bada艅 farmakologicznych i klinicznych sylibiny wolnej i skompleksowanej z fosfatydylocholin膮. Stwierdzili, 偶e powy偶szy kompleks nie tylko zwi臋ksza biodost臋pno艣膰 sylibiny, lecz r贸wnie偶 pot臋guje jej dzia艂anie hepatoochronne. Podobne w艂a艣ciwo艣ci wykazuje kompleks IdB 1016 (sylibina + distearylofosfatydylocholina). Kompleksowe po艂膮czenia tego typu, zwane fitosomami, s膮 znacznie bardziej aktywne farmakologicznie od substancji wyj艣ciowych (46).
Skottova i Krecman (47) przeprowadzili przegl膮d opisanych bada艅 eksperymentalnych sylimaryny w aspekcie wykazania, 偶e dzia艂anie hepatoochronne tej substancji mo偶e by膰 zwi膮zane z korzystnym wp艂ywem na metabolizm lipid贸w w膮troby, zw艂aszcza regulacj膮 lipoprotein w osoczu krwi. Autorzy zwracaj膮 uwag臋, 偶e wa偶nym czynnikiem aktywno艣ci hepatoochronnej sylimaryny i jej sk艂adnik贸w jest ich w艂a艣ciwo艣膰 stabilizowania b艂on kom贸rkowych jako rezultat dzia艂ania antyoksydacyjnego, chroni膮cego b艂ony kom贸rkowe przed peroksydacj膮 lipid贸w, i w konsekwencji zniszczeniem przez wolne rodniki. Sylimaryna mo偶e wywiera膰 wp艂yw na jako艣ciowy i ilo艣ciowy sk艂ad lipid贸w, bior膮c tym samym udzia艂 w regulowaniu metabolizmu lipid贸w w膮troby. Na podstawie za艂膮czonego przegl膮du autorzy zalecaj膮 dalsze badania w celu bli偶szego wykorzystania tych flawonolignan贸w w hipercholesterolemii.
Venkataramanan i wsp. (63) oceniali w hodowli hepatocyt贸w ludzkich wp艂yw sylimaryny na aktywno艣膰 r贸偶nych enzym贸w. Stwierdzili, 偶e sylimaryna w st臋偶eniu 0,1 i 0,25 mM znacznie redukowa艂a aktywno艣膰 enzymu CYP3A4 w 50 i 100% (odpowiednio), co zosta艂o wykazane utworzeniem 6-β-hydroksytestosteronu, jak r贸wnie偶 aktywno艣膰 UGT1A6/9 (transferazy urydyno-difosfoglukuronosylowej) w 65 i 100% (odpowiednio), mierzon膮 utworzeniem glukuronidu 4-metyloumbeliferonu. Sylimaryna obni偶a艂a r贸wnie偶 respiracj臋 w mitochondriach. Powy偶sze obserwacje sk艂aniaj膮 do bli偶szego zbadania dzia艂ania sylimaryny, dotycz膮cego mo偶liwo艣ci zaburzenia metabolizmu w膮trobowego u ludzi podczas jednoczesnego przyjmowania chemicznych 艣rodk贸w leczniczych.
Ostatnio wiele uwagi po艣wi臋ca si臋 przeciwnowotworowym, chemoprotekcyjnym, a tak偶e hipocholesterolemicznym, kardio- i neuroprotekcyjnym w艂a艣ciwo艣ciom sylimaryny/sylibiny.
Kren i Walterova (49) poza krytycznym przegl膮dem dotychczasowego pi艣miennictwa (129 pozycji) z zakresu w艂a艣ciwo艣ci hepatoprotekcyjnych sylimaryny, opisali wyniki bada艅 innych kierunk贸w dzia艂ania farmakologicznego ekstrakt贸w z ostropestu. Jako g艂贸wn膮 przyczyn臋 kontrowersyjnych wynik贸w prowadzonych bada艅 farmakologicznych oraz klinicznych, autorzy podaj膮 zr贸偶nicowany sk艂ad chemiczny preparat贸w sylimaryny, stosowanych w wi臋kszo艣ci eksperyment贸w.
Sylimaryna i sylibina, poza dzia艂aniem hepatoprotekcyjnym, maj膮 w艂a艣ciwo艣ci przeciwnowotworowe oraz kancero- i chemoprotekcyjne. Wykazano aktywno艣膰 obu substancji w odniesieniu do nowotwor贸w sk贸ry, prostaty, p艂uc, CNS, nerek, trzustki i innych narz膮d贸w (50-59, 64, 65). Przyjmuje si臋, 偶e wymieniona aktywno艣膰 jest cz臋艣ciowo modulowana dzia艂aniem przeciwwolnorodnikowym oraz cytoprotekcyjnym sylimaryny/sylibiny.
Obiecuj膮ce wydaje si臋 wykorzystanie sylibiny wraz z jej aktywno艣ci膮 przeciwnowotworow膮 jako adiuwanta chemoprewencyjnego w chemoterapii nowotwor贸w. Liczne prace (54-57, 66, 67) wykaza艂y du偶e znaczenie sylibiny jako substancji wspomagaj膮cej w leczeniu raka prostaty. Przypuszczalny mechanizm tego dzia艂ania polega na po艣rednim wzmaganiu dzia艂ania TNF-α w wyniku hamowania NF-κB przez sylibin臋 (68). Stwierdzono tak偶e, 偶e sylibina wywo艂uje apoptoz臋 kom贸rek 艣r贸db艂onka i hamuje angiogenez臋, co ma istotne znaczenie dla rozwoju nowotworu i tworzenia metastaz.
Biodost臋pno艣膰 i terapeutyczna skuteczno艣膰 sylibiny jest organiczona przez jej s艂ab膮 rozpuszczalno艣膰 w wodzie. Zagadnienie to w pewnym stopniu rozwi膮zano przez otrzymywanie po艂膮cze艅 kompleksowych sylibiny, u艂atwiaj膮cych do偶ylne podawanie tego leku, np. w leczeniu ostrych zatru膰 w膮troby, spowodowanych przez mykotoksyny. Inn膮 drog膮 zwi臋kszania rozpuszczalno艣ci sylibiny jest glikozylacja oraz otrzymywanie pochodnych (np. dehydropochodnych i kwas贸w karboksylowych) polepszaj膮cych jej aktywno艣膰 cytoprotekcyjn膮 i antyoksydacyjn膮. 2,3-dehydrosylibina jest zwi膮zkiem lipofilowym, s艂abiej rozpuszczalnym w wodzie od sylibiny, lecz do艣膰 dobrze w 艣rodowisku lipofilowym. Jest stosowana jako antyoksydant b艂on kom贸rkowych. Obecno艣膰 podw贸jnego wi膮zania w pier艣cieniu C flawonoidu powoduje podwy偶szenie aktywno艣ci przeciwwolnorodnikowej oraz antyoksydacyjnej tych zwi膮zk贸w.
Singh i wsp. (66) we wcze艣niejszych badaniach zaobserwowali, 偶e sylimaryna i sylibinina (sylibina) wykazuj膮 dzia艂anie przeciwnowotworowe w odniesieniu do r贸偶nych modelowych kom贸rek rakowych, w tym r贸wnie偶 raka prostaty (PCA). Obie substancje powodowa艂y w hodowli kom贸rkowej in vitro silne zahamowanie wzrostu kom贸rek zaawansowanego raka ludzkiej prostaty DU 145, przy czym silniejsze dzia艂anie odnotowano dla sylibininy. Na podstawie powy偶szych obserwacji autorzy przeprowadzili badanie dzia艂ania przeciwnowotworowego sylibininy in vivo na modelu przedklinicznym PCA, kt贸ry mo偶e stanowi膰 podstaw臋 dla I fazy bada艅 klinicznych. Ocenie poddano skuteczno艣膰 hamowania przez sylibinin臋 wzrostu przeszczepionego bezw艂osym myszom (nude mice) zaawansowanego raka ludzkiej prostaty DU 145. W ko艅cowej fazie eksperymentu stwierdzono, 偶e sylibinina podawana myszom w dawkach 0,05% i 0,1% hamowa艂a (w spos贸b zale偶ny od dawki) rozw贸j nowotworu w zakresie obj臋to艣ci odpowiednio o 35 i 58% oraz masy o 29 i 40%. Nie stwierdzono przy tym 偶adnych widocznych objaw贸w toksyczno艣ci u zwierz膮t do艣wiadczalnych.
Lahiri-Chatterjee i wsp. (69) maj膮c na uwadze siln膮 aktywno艣膰 antyoksydacyjn膮 sylimaryny zbadali wp艂yw tej substancji na rozw贸j nowotwor贸w. Badania prowadzili in vivo na modelu tumorogenezy wywo艂ywanej na sk贸rze myszy (SENCAR) dzia艂aniem dimetylobenzo-α-antracenu. Stwierdzili znacz膮cy efekt ochronny sylimaryny, hamuj膮cy rozw贸j nowotwor贸w w zakresie zmniejszenia incydentu pojawiania si臋, r贸偶norodno艣ci i obj臋to艣ci guz贸w w tym modelu. W dalszych badaniach autorzy wykazali, 偶e wyj膮tkowo wysoki efekt ochronny sylimaryny ujawnia si臋 szczeg贸lnie w I stadium rozwoju nowotwor贸w oraz, 偶e mechanizm tego dzia艂ania mo偶e obejmowa膰 hamowanie tworzenia si臋 obrz臋ku, hyperplazj臋 kom贸rek, wska藕nik proliferacji, utleniacza i in.
Singh i wsp. (60) przeprowadzili po raz pierwszy badania oceniaj膮ce efekty przeciwnowotworowe sylibininy wolnej oraz w po艂膮czeniu z doksorubicyn膮 na modelowym przeszczepie raka p艂uc. Stwierdzili, 偶e dodana do po偶ywienia sylibinina obni偶a u myszy BALB C rozw贸j przeszczepu ludzkiego niedrobnokom贸rkowego raka p艂uc A 549 i podwy偶sza odpowied藕 terapeutyczn膮 doksorubicyny. Zaobserwowano przy tym siln膮 ochron臋 przed efektami niepo偶膮danymi spowodowanymi przez doksorubicyn臋. Analiza immunohistologiczna wykaza艂a, 偶e sylibinina i doksorubicyna obni偶aj膮 sukcesywnie proliferacj臋 oraz unaczynienie guz贸w i podwy偶szaj膮 apoptoz臋 kom贸rek w tym eksperymencie. Doksorubicyna podwy偶sza aktywno艣膰 wi膮zania NFκB-DNA jako jeden z mo偶liwych mechanizm贸w oporno艣ci nowotworu na chemioterapi臋 w kom贸rkach A 549. Przeprowadzone badania wskazuj膮, 偶e sylibinina hamuje in vivo wzrost raka p艂uc wraz z podwy偶szon膮 skuteczno艣ci膮 terapeutyczn膮 oraz zmniejsza toksyczno艣膰 doksorubicyny, prawdopodobnie przez obni偶enie oporno艣ci na chemoterapi臋.
Wilasrusmee i wsp. (71) opisali nowy efekt dzia艂ania ostropestu. Na modelu in vitro wykazali, 偶e wyci膮g z Silybum marianum jest immunostymulatorem. Standaryzowany wyci膮g z ostropestu badali w te艣cie proliferacji limfocyt贸w mysich stosuj膮c konkanawalin臋 A jako mitogen dla stymulacji niespecyficznej i hodowl臋 limfocyt贸w mieszanych (mixed lymphocyte culture; MLC) jako stymulacj臋 allospecyficzn膮. Stwierdzili, 偶e badany wyci膮g podwy偶sza proliferacj臋 limfocyt贸w w obu testach, jak r贸wnie偶, 偶e powy偶szy efekt jest po艂膮czony ze wzrostem interferonu γ i interleukin IL-4 i IL-10 w MLC. Jest to nowa, dot膮d nie sygnalizowana w艂a艣ciwo艣膰 ostropestu. Mimo sugestii pi艣miennictwa, 偶e wyci膮gi z ostropestu wywieraj膮 wp艂yw na leukocyty, nie przeprowadzono dot膮d bada艅 na limfocytach, podstawowym typie kom贸rek moduluj膮cych system immunologiczny. Obserwowany efekt immunostymuluj膮cy ostropestu mo偶e mie膰 znaczenie w podwy偶szaniu odporno艣ci na choroby infekcyjne.
Podsumowanie
Konsekwentna analiza fitochemiczna surowc贸w ro艣linnych o uznanej aktywno艣ci biologicznej, powi膮zana z wnikliwym badaniem farmakologii i immunologii wyizolowanych substancji, umo偶liwia badania zale偶no艣ci mi臋dzy struktur膮 chemiczn膮 a dzia艂aniem farmakologicznym. W konsekwencji rynek otrzymuje nowe leki o interesuj膮cym dzia艂aniu biologicznym, a przemys艂 farmaceutyczny nowe wzorce dla opracowa艅 syntetycznych. Przyk艂adem tego s膮 wy偶ej om贸wione trzy surowce ro艣linne o dzia艂aniu hepatotropowym: Folium Cynarae, Fructus Schisandrae i Fructus Silybi mariani, stosowane od wiek贸w w lecznictwie ludowym, z kt贸rych stosunkowo niedawno wydzielono pojedyncze substancje czynne, b膮d藕 ich mieszaniny. W obrocie farmaceutycznym znajduj膮 si臋 liczne specyfiki, produkowane na bazie kilkusk艂adnikowych mieszanin b膮d藕 pojedynczych zwi膮zk贸w naturalnych, wyizolowanych z wy偶ej opisanych ro艣lin leczniczych.
W odpowiedzi na postawione na wst臋pie pytanie dotycz膮ce oceny, na podstawie bada艅 ostatnich lat, w艂a艣ciwo艣ci hepatotropowych li艣ci karczocha zwyczajnego ( Fol. Cynarae), owoc贸w cytry艅ca chi艅skiego ( Fructus Schisandrae) oraz owoc贸w ostropestu plamistego ( Fructus Silybi mariani) nale偶y uzna膰, 偶e wymienione surowce stanowi膮 w dalszym ci膮gu obiekt zainteresowania zar贸wno fitochemik贸w, jak i farmakolog贸w wielu o艣rodk贸w naukowych 艣wiata. Publikowane prace eksperymentalne oraz przegl膮dy wynik贸w bada艅 farmakologicznych i klinicznych w latach 2000-2007 potwierdzaj膮 znane dzia艂anie hepatotropowe tych surowc贸w oraz ujawniaj膮 nowe, interesuj膮ce w艂a艣ciwo艣ci lecznicze wydzielonych z nich zwi膮zk贸w. Szczeg贸lne zainteresowanie budzi wyizolowana z ostropestu plamistego sylimaryna i jej g艂贸wny sk艂adnik – sylibina. Aktualne badania s膮 skierowane na wykrywanie nowych kierunk贸w aktywno艣ci farmakologicznej sylibiny i jej izomer贸w na poziomie kom贸rkowym i molekularnym, na dalsze poznawanie chemii, farmakologii i syntezy nowych pochodnych tych flawonolignan贸w oraz ich w艂a艣ciwo艣ci farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.
Poznawanie nowych kierunk贸w dzia艂ania farmakologicznego wyci膮g贸w z badanych surowc贸w otwiera nowe dziedziny aktywno艣ci terapeutycznej i poszerza zakres stosowania tych lek贸w w innych schorzeniach, poza w膮trob膮. Szczeg贸lnie intensywnie jest badane dzia艂anie przeciwnowotworowe, immunostymuluj膮ce oraz hipocholesterolemiczne sylibiny i innych flawonolignan贸w z ostropestu.
Powszechne stosowanie fitoterapii w lecznictwie oficynalnym wymaga jednak bli偶szych informacji dotycz膮cych wp艂ywu 艂膮czenia tych lek贸w na bezpiecze艅stwo i skuteczno艣膰 farmakologiczn膮, Nale偶y wykluczy膰 mo偶liwo艣膰 wyst膮pienia zaburze艅 metabolizmu w膮trobowego podczas jednoczesnego przyjmowania preparat贸w ro艣linnych i chemicznych 艣rodk贸w leczniczych (63).
Pi艣miennictwo
1. O偶arowski A.: W膮troba - zapobieganie chorobom i leczenie sposobami naturalnymi. Portal Farmaceutyczno-Medyczny PFM.PL S.A. Copyright by PFM PL S.A. Warszawa 2006. 2. Mrozowski T.: Kamica 偶贸艂ciowa i metody jej leczenia. Cz. II. Wiad. Ziel. 2002, 5, 1. 3. Lutomski J., K臋dzia B.: Ocena aktywno艣ci biologicznej ro艣lin o dzia艂aniu adaptogennym. Post. Fitoter. 2000, 2, 38. 4. Ptasznik A.: Rola sylimaryny w zapobieganiu i leczeniu chor贸b w膮troby. Post. Fitoter. 2004, 4, 189. 5. Gebhardt R.: Inhibition of cholesterol biosynthesis in primary cultured rat hepatocytes by artichoke ( Cynara scolymus L.) extracts. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 286, 1122. 6. Jacobs B.P., Dennehy C., Ramirez G. i wsp: Milk thistle for the treatment of liver disease: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Med. 2002, 113, 506. 7. Burdzenia O.: Karczoch - ro艣lin膮 lecznicz膮 roku 2000 w Polsce. Wiad. Ziel. 2001, 3, 3. 8 Monografia: Cynarae Folium (li艣膰 karczocha). Ro艣liny Lecznicze w Fitoterapii. IRIPZ. Pozna艅 1994, 312.. 9. Emend枚rfer F., Emend枚rfer F., Bellato F. i wsp.: Antispasmodic activity of fractions and cynaropicrin from Cynara scolymus on guinea-pig ileum. Biol. Pharm. Bull. 2005, 28, 902. 10. Speroni E., Cervelatti R. i wsp.: Efficacy of different Cynara scolymus preparations on liver complaints. J. Ethnopharmacol. 2003, 86, 203. 11. Englisch W., Beckers C., Unkauf M. i wsp: Efficacy of artichoke dry extract in patients with hyperlipoproteinemia. Arzneim. Forsch. 2000, 50, 260. 12. Holtmann G., Adam B., Haag S. i wsp: Efficacy of artichoke leaf extract in the treatment of patients with functional dyspepsia: a six- week placebo-controlled, double-blind, multicentre trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003, 18, Nr 11-12, 1099. 13. Gebhardt R.: Inhibition of cholesterol biosynthesis in HepG2 cells by artichoke extracts is reinforced by glucosidase pretreatment. Phytoter. Res. 2002, 16, 368. 14. Shimoda H., Ninomiya K., Nishida N. i wsp: Anti-hyperlipidemic sesquiterpenes and new sesquiterpene glycosides from the leaves of artichoke ( Cynara scolymus L.); structure requirement and mode of action. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 223. 15. Schutz K., Kammerer D., Carle R., Schieber A.: Identification and quantification of caffeoylquinic acids and flavonoids from artichoke ( Cynara scolymus L.) heads, juice and pomace by HPLC-DAD-ESI/MS. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 4090. 16. Rechner A.S., Pannala A.S., Rice-Evans C.A.: Caffeic acid derivatives in artichoke extract are metabolised to phenolic acids in vivo. Free Radic. Res. 2001, 35, 195. 17. Llorach R., Espin J.C., Tomas-Barberan F.A., Ferreres F.: Artichoke ( Cynara scolymus L.) byproducts as a potential source of health-promoting antioxidant phenolics. J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 3458. 18. Wang M., Simon J.E., Aviles J.F. i wsp.: Analysis of antioxidative phenolic compounds in artichoke ( Cynara scolymus L.). J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 601. 19. Saenz-Rodriguez T., Garcia-Gimenez D., de la Puerta Vasquez R.: Choleretic activity and biliary elimination of lipids and bile acids induced by an artichoke leaf extract in rats. Phytomed. 2002, 9, 687. 20. Pittler M.H., Thompson C.O., Ernst E.: Artichoke leaf extract for treating hypercholesterolemia. Cochrane Database System Review 3, 2002, CD003335. 21. Zapolska-Downar D., Zapolski-Downar A., Naruszewicz M. i wsp: Protective properties of artichoke ( Cynara scolymus) against oxidative stress induced in cultured endothelial cells and monocytes. Life Sci. 2002, 71, 2808. 22. Lupattelli G., Marchesi S., Lombardini R. i wsp: Artichoke juice improves endothelial function in hyperlipemia. Life Sci. 2004, 76, 775. 23. Li H., Xia N., Brausch I. i wsp: Flavonoids from artichoke ( Cynara scolymus L.) up-regulate endothelial-type nitric-oxide synthase gene expression in human endothelial cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 926. 24. Li H., Forstermann U.: Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J. Pathol. 2000, 190, 244. 25. Emend枚rfer F., Emend枚rfer F., Bellato F. i wsp: Evaluation of the relaxant action of some Brazilian medicinal plants in isolated guinea-pig ileum and rat duodenum. J. Pharm. Pharm. Sci. 2005, 8, 63. 26. Sinclair S.: Chinese Herbs: A clinical review of Astragalus, Ligusticum and Schizandra. Altern. Med. Rev. 1998, 3, 338. 27. K臋dzia B.: W艂a艣ciwo艣ci biologiczne i lecznicze owocu Schisandra chinensis. Herba Pol. 2002, 48, 146. 28. Lamer-Zarawska E.: Cytryniec chi艅ski - warto艣ciowa ro艣lina lecznicza. Wiad. Ziel. 2001, 2, 18. 29. Lee Y.J., Cho J.Y., Kim J-H. i wsp: Extracts from Schizandra chinensis fruit activate estrogen receptors: a possible clue to its effects on nitric oxide-mediated vasorelaxation. Biol. Pharm. Bull. 2004, 27, 1066. 30. Mu Y., Zhang J., Zhang S. i wsp.: Traditional chinese medicines wu wei zi ( Schisandra chinensis Baill) and gan cao ( Glycrrhiza uralensis Fisch) activate pregnane X receptor and increase warfarin clearance in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 316, 1369. 31. Chiu P.Y., Leung H.Y., Siu A.H.L. i wsp.: Schisandrin B decreases the sensitivity of mitochondria to calcium ion-induced permeability transition and protects against carbon tetrachloride toxicity in mouse livers. Biol. Pharm. Bull. 2007, 30, 1108. 32. Nakagiri R., Oda H., Kamiya T.: Small scale rat hepatocyte primary culture with applications for screening hepatoprotective substances. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2003, 67, 1629. 33. Zhu M., Yeung R.Y., Lin K.F., Li R.C.: Improvement of phase I drug metabolism with Schisandra chinensis against CCl4 hepatotoxicity in a rat model. Planta Med. 2000, 66, 521. 34. Hu W.Y., Li Y.W., Hou Y.N. i wsp.: The induction of liver microsomal cytochrom P450 by Glycyrrhiza uralensis and glycyrrhetinic acid in mice. J. Biomed. Environ. Sci. 1999, 12, 10. 35. Lin G., Nnane I.P., Cheng T.Y.: The effects of pretreatment with glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid on the retrorsine-induced hepatotoxicity in rats. J. Toxicon. 1999, 37, 1259. 36. Xie W., Radominska-Pandya A., Shi Y. i wsp: An essential role for nuclear receptors SXR/PXR in detoxication of cholestatic bile acids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 3375. 37. Xie W., Uppal H., Saini S.P. i wsp.: Orphan nuclear receptor-mediated xenobiotic regulation in drug metabolism. Drug Discov. Today 2004, 9, 442. 38. Chan A.S., Yip E. C.-H., Yung L.Y. i wsp.: Immuno-regulatory effects n CKBM on the activities of mitogen-activated protein kinases and the release of cytokines in THP-1 monocytic cells. Biol. Pharm. Bull. 2005, 28, 1645. 39. Silybum marianum (Milk Thistle) Monograph. Altern. Med. Rev. 1999, 4, 272. 40. Burgess C.A.: Silybum marianum (Milk Thistle). J. Pharm. Soc. Wisconsin 2003, Mar/Apr, 38. 41. Pradhan S.C., Girish C.: Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine. Review article. Ind. J. Med. Res. 2006, 124, 491. 42. Lee D.Y., Jiu Y.: Molecular structure and stereochemistry of silybin A, silybin B, isosilybin A and isosilybin B, isolated from Silybum marianum (milk thistle). J. Nat. Prod. 2003, 66, 1171. 43. Rainone F.: Milk Thistle. Am. Fam. Phys. 2005, 72, 1285. 44. Lieber Ch., Lec M.: Nowo艣ci ze 艣wiata lek贸w: Wp艂yw sylimaryny na przebieg alkoholowej choroby w膮troby. Lek w Polsce 2005, 15, 8. 45. Enjalbert F., Rapior S., Nouguier-Soule J. i wsp.: Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2002, 40, 715. 46. Kidd P., Head K.: A review of the bioavailability and clinical efficacy of milk thistle phytosome: a silybin-phosphatidylcholine complex (Siliphos). Alternat. Med. Rev. 2005, 10, 193. 47. Skottova N., Krecman V.: Silymarin as a potential hypocholesterolaemic drug. Physiol. Res. 1998, 47, 1. 48. Krauze-Baranowska M.: 殴r贸d艂o surowca leczniczego o wielokierunkowej aktywno艣ci. Farm. Pol. 2004, 60, 717. 49. Kren V., Walterova D.: Silybin and silymarin - new effects and applications. Biomed. Papers 2005, 149, 29. 50. Dorai T., Aggarval B.B.: Role of chemopreventive agents in cancer therapy. Cancer Lett. 2004, 215, 129. 51. Zi X., Agarval R.: Modulation of mitogen-activated protein kinase activation and cell cycle regulators by the potent skin cancer preventive agent silymarin. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 263, 528. 52. Singh R.P., Tyangi A.K., Zhao J. i wsp.: Silymarin inhibits growth and causes regression of established skin tumors in SENCAR mice via modulation of mitogen-activated protein kinases and induction of apoptosis. Carcinogenesis 2002, 23, 499. 53. Singh R.P., Agarval R.: Flavonoid antioxidant silymarin and skin cancer. Antiox. Redox Signal 2002, 4, 655. 54. Zi X., Agarval R.: Silybinin decrease prostate-specific antigen with cell growth inhibition via G1 arrest, leading to differentiation of prostate carcinoma cells: implications for prostate cancer intervention. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 7490. 55. Zi X., Zhang J., Agarval R. i wsp.: Sylibinin up-regulates insulin-like growth factor-binding protein 3 expression and inhibits proliferation of androgen-independent prostate cancer cells. Cancer. Res. 2000, 60, 5617. 56. Zhu W., Zhang J.S., Young Y.F.: Silymarin inhibits function of the androgen receptor by reducing nuclear localization of the receptor in the human prostate cancer cell line LNCaP. Carcinogenesis 2001, 22, 1399. 57. Thelen P., Jarry H., Ringert R.H. i wsp.: Silybinin down-regulates prostate epithelium-derived Ets transcription factor in LNCaP prostate cancer cells. Planta Med. 2004, 70, 397. 58. Jiang C., Agarwal R., Lu J.X.: Anti-angiogenic potential of a cancer chemopreventive flavonoid antioxidant silymarin; Inhibition of key attributes of vascular endothelial cells and angiogenic cytokine secretion by cancer epithelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 276, 371. 59. Gallo D., Giacomelli S., Ferlini C. i wsp.: Antitumor activity of the silybin-phosphatidylcholine complex IdB 1016 against human ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 2003, 39, 2403. 60. Sharma G., Singh R.P., Chan D.C. i wsp.: Silybinin induces growth inhibition and apoptotic cell death in human lung carcinoma cells. Anticancer Res. 2003, 23, 2649. 61. Wellington K., Jarwis B.: Silymarin - a review of its clinical properties in the management of hepatic disorders. Bio. Drugs 2001, 15, 465. 62. Saller R., Meier R., Brignoli R.: The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs 2001, 61, 2035. 63. Venkataramanan R., Ramachandran V., Komoroski B.J. i wsp.: Milk Thistle a herbal supplement decreases the activity of CYP3A4 and uridine diphosphoglucuronosyl transferase in human hepatocyte cultures. Drug Metab. Dispos. 2000, 28, 1270. 64. Giacomelli S., Gallo D., Apollonio P. i wsp.: Sylibin and its bioavailable complex (IdB 1016) potentiate in vitro and in vivo the activity of cisplatin. Life Sci. 2002, 70, 1447. 65. Tyagi A.K., Agarwal C., Chan D.C.F., Agarval R.: Synergistic anti-cancer effects of silibinin with conventional cytotoxic agents doxorubicin, cisplatin and carboplatin against human breast carcinoma MCF-7 and MDA-MB468 cells. Oncol. Rep. 2003, 11, 493. 66. Singh R.P., Dhanalakshmi S., Tyagi A.K. i iwsp.: Dietary feeding of silibinin inhibits advance human prostate carcinoma growth in athymic nude mice and increases plasma insulin-like growth factor-binding protein-3 levels. Cancer Res. 2002, 62, 3063. 67. Singh R.P., Agarwal R.: Prostate cancer prevention by silibinin; Curr. Cancer Drug Targets 2004, 4, 1. 68. Dhanalakshmi S., Singh R.P., Agarwal C. i wsp.: Silibinin inhibits constitutive and TNF alpha-induced activation of NF-alpha B and sensitizes human prostate carcinoma DU 145 cells to TNF alpha-induced apoptosis. Oncogene 2002, 21, 1759. 69. Lahiri-Chatterjee M., Katiyar S.K., Mohan R.R., Agarwal R.: A flavonoid antioxidant, silymarin, affords exceptionally high protection against tumor promotion in the SENCAR mouse skin tumorigenesis model. Cancer. Res. 1999, 59, 622. 70. Singh R.P., Mallikarjuna G.U., Sharma G. i wsp.: Oral silibinin inhibits lung tumor growth in athymic nude mice and forms a novel chemocombination with doxorubicin targeting nuclear factor κB-mediated inducible chemoresistance. Clin. Cancer Res. 2004, 10, 8641. 71. Wilasrusmee C., Kittur S., Shah G. i wsp.: Immunostimulatory effect of Silybum marianum (milk thistle) extract. Med. Sci. Monit. 2002, 8, BR439.
otrzymano: 2007-08-15
zaakceptowano do druku: 2007-09-20

Adres do korespondencji:
*Katarzyna Kar艂owicz-Bodalska
Hasco-Lek S.A.
ul. 呕migrodzka 242e, 51-131 Wroc艂aw
tel.: (0-71) 353-95-22
e-mail: hasco@hasco-lek.com.pl

Post阷y Fitoterapii 3/2007
Strona internetowa czasopisma Post阷y Fitoterapii