Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2006, s. 83-88
*Witold Palasik
Udar mózgu jako choroba uwarunkowana genetycznie
Stroke – the hereditary disease
z Kliniki Neurologii i Epileptologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. med. Urszula Fiszer
Streszczenie
W wielu przypadkach diagnoza przyczyn wystąpienia udaru mózgu może być bardzo trudna, zwłaszcza, gdy udar mózgu ma nietypowy przebieg kliniczny lub, gdy występuje wśród młodych chorych. Problem staje się szczególnie skomplikowany, jeżeli udar mózgu jest wynikiem schorzenia uwarunkowanego genetycznie. W takich przypadkach nierzadko jest stawiana błędna diagnoza lub właściwe rozpoznanie jest stawiane bardzo późno. Wynika to niestety między innymi ze słabej świadomości, że schorzenia uwarunkowane genetycznie mogą by przyczyną wystąpienia udaru mózgu. Obecnie szeroki dostęp do badań genetycznych, immunologicznych, biochemicznych i wielu innych powoduje, że rozwiązanie licznych problemów umożliwiających postawienie właściwej diagnozy staje się łatwiejsze. Jest to istotne gdyż w wielu przypadkach, przy postawieniu szybko właściwej diagnozy możemy zahamować postęp choroby lub przynajmniej zwolnić jej przebieg. Może to również zapobiec wielu komplikacjom wynikającym z choroby podstawowej i być istotnym elementem w poradnictwie genetycznym.
Summary
The diagnosis of stroke can be difficult because in some cases the clinical features of stroke are very different from typical or when young people suffer from stroke. The problems appeared for example when the stroke is a result of hereditary disease. We regard that hereditary diseases are still insufficiently known and are frequently misdiagnosed or these causes of stroke are diagnosed very late. Widespread use of genetics, immunochemical and biochemical methods in those cases can solve many diagnostic problems and improved our ability to evaluate a precise diagnosis. The proper identification of the causes of stroke is important because in many cases we can try to treat our patient to arrest the development of the disease or at least to slown down the pathological processes. It also helps us to prevent complications of the primary disease and can be very important in genetic counseling.
Udar mózgu w miarę poznawania jego mechanizmu dostarcza nam coraz więcej informacji na temat różnorodności czynników odgrywających istotną rolę w jego etiologii. Choroba ta nie jest domeną tylko ludzi starych. Co roku obserwujemy wiele incydentów udarowych wśród dzieci i młodzieży i ludzi młodych do 40 roku życia. Istnieje bardzo silny związek z czynnikami genetycznymi predysponującymi do występowania chorób naczyniowych mózgu, zwłaszcza w grupie chorych z wczesnym wystąpieniem udaru i predyspozycją rodzinną do tego typu schorzeń (tabela 1).
Tabela 1. Przykłady chorób uwarunkowanych genetycznie predysponujących do wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu.
ChorobaEtiologia
CADASILMutacja genu Notch 3 zlokalizowanego na chromosomie 19
MELASMutacja mtDNA A3243G (mutacja punktowa w obrębie genu tRNA leucyny w mtDNA w pozycji nukleotydowej 3243)
Anemia sierpowataWada w budowie hemoglobiny w wyniku zmiany struktury białkowej
Defekt czynnika V Leiden (APC - resistance - APC-R)Punktowa mutacja na chromosomie 1, tzw. mutacja Leiden, genu czynnika V powodująca występowanie oporności na inaktywację aktywnego czynnika Va przez aktywowane białko C
Hyperhomocysteinemia1 wrodzony niedobór beta syntetazy cystationinowej katalizującej syntezę cystationiny z homocysteiny i seryny. 2 mutacja w obrębie genu c677t - niedobór enzymu, reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, uczestniczącej w remetylacji homocysteiny w metioninę.
Choroba FabryBłąd w metabolizmie glikosfingolipidów, mutacja jest związana z genem na chromosomie X (Xq22.1) (31)
Wrodzona endotheliopatia z retinopatią i nefropatią (HERN)Mutacja na chromosomie 19, w pobliżu genu Notch3
Zespół Marfana (15)Mutacja na chromosomie 15
Choroba von Hippel-LindauMutacja na chromosomie 3
Neurofibromatozy I i II Mutacje na chromosomie 17 i 22
Pseudoxanthoma elasticumMutacja na chromosomie 16. Opisywane dwie formy autosomalnie recesywne i dwie formy autosomalnie dominujące
Do sztandarowych przykładów genetycznego uwarunkowania występowania udaru należą: dziedziczona autosomalnie dominująco arteriopatia z podkorowym udarem – CADASIL oraz encefalomiopatia mitochondrialna z towarzyszącą kwasicą mleczanową i incydentami udaropodobnymi MELAS.
CADASIL – (skrót pochodzi od angielskiej opisowej nazwy schorzenia cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) po raz został pierwszy został pod tą nazwą opisany przez Tournier-Lasserve i wsp. w 1993 (1).
Dotyczył wcześniej opisywanych przypadków wrodzonego wieloogniskowego niedokrwiennego otępienia. Autorzy stwierdzili, w 1993, że locus dla tej choroby znajduje się na chromosomie 19.
Trzy lata później Joutel i wsp. stwierdzili, że za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu notch3 (2). Był to ogromny przełom w diagnostyce tego schorzenia. Do 1999 było znanych około 300 rodzin na całym świecie. Liczba ta stale wzrasta w miarę upowszechniania badań genetycznych, neuroobrazujących i świadomości neurologów o rzadkich uwarunkowanych genetycznie schorzeniach, w których udar mózgu jest częstym ich powikłaniem. Objawy kliniczne zespołu CADASIL obejmują (3) następujące odchylenia:
– średni wiek wystąpienia pierwszych objawów jest pomiędzy 45 a 50 rokiem życia,
– pierwszymi objawami CADASIL są najczęściej ataki migreny z aurą (około 40%),
– u kilku chorych opisywano nietypowe ataki o ostrym przebiegu połączone z zaburzeniami świadomości, gorączką i śpiączką,
– udary mają charakter nawracający (84%),
– otępienie (31%),
– stany depresyjn– (20%).
W przypadkach występowania napadów migrenowych z aurą do najczęstszych objawów aury należą:
– deficyty wzrokowe, czuciowe, mowy,
– mogą wystąpić objawy deficytu w zakresie unaczynienia tętnicy podstawnej,
– objawy porażenia połowiczego.
Częstość ataków migrenowych bywa bardzo różna nawet do kilku w czasie miesiąca.
Udar jest najbardziej częstą kliniczną manifestacją choroby. Około 85% pacjentów dotkniętych tą mutacją zgłasza objawy przemijających ataków ischemicznych (Transient Ischemic Atak – TIA) lub dokonuje się u nich udar niedokrwienny mózgu.
Udar występuje najczęściej w wieku około 49 lat, ale opisywano przypadki pierwszych udarów w 27 roku życia jak i 65 roku życia. Dwie trzecie chorych prezentuje typowe objawy udaru lakunarnego. Do charakterystycznych objawów neurologicznych poza deficytem ruchowym lub czuciowym należą:
– dyzartria,
– afazja dynamiczna,
– izolowana ataksja,
– zespół rzekomoopuszkowy,
– niedowidzenie połowicze.
W czasie diagnozowania przyczyn udaru bardzo często stwierdza się brak czynników ryzyka
Otępienie, będące skutkiem choroby, ma charakter postępujący lub skokowy, związany z kolejnymi incydentami udarowymi.
W zespole CADASIL dominują objawy zespołu czołowego i zaburzenia pamięci. Zawsze towarzyszą mu objawy ogniskowego uszkodzenia oun. Oczywiście poza badaniami genetycznymi stwierdzającymi obecność genu Notch 3 zlokalizowanego na chromosomie 19, istotne są badania neuroobrazujące. Podstawą jest badanie metodą rezonansu magnetycznego (NMR) (4). W badaniu tym zawsze występują zmiany u tych chorych, u których są już stwierdzane objawy chorobowe.
U chorych bezobjawowych często można stwierdzić nieprawidłowy obraz. Zmiany występujące w obrazie NMR mają różny stopień nasilenia. Generalnie uważa się, że po 35 roku życia wszyscy chorzy mający nieprawidłowy gen mają stwierdzane zmiany w obrazie NMR (3).
Do charakterystycznych zmian w obrazie NMR należą:
– różnokształtne zmiany hypodensyjne w czasie T1 w jądrach podstawy oraz istocie białej,
– w czasie T2 zmiany hyperdensyjne hyperdensyjne w istocie białej (nierzadko niewidoczne w czasie T1),
– intensywność zmian rośnie proporcjonalnie do wieku.
Po 40 roku życia zmiany są już zazwyczaj stwierdzane symetryczne, głównie w okolicy okołokomorowej i w centrum semiovale. W miarę upływu czasu zmiany stają się coraz bardziej rozlane i mogą obejmować całą istotę białą, struktury podkorowe, jądra podstawy, pień mózgu (głównie most). Zmiany w móżdżku i korze są wyjątkowe. Badanie dopplerowskie jest w tej chorobie zazwyczaj prawidłowe, nie wykazuje zmian w naczyniach. Podobnie zazwyczaj prawidłowy jest wynik angiografii. Rzadko stwierdza się niewielkie przewężenia w obrębie małych naczyń tętniczych. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego jest zazwyczaj prawidłowe, aczkolwiek rzadko można stwierdzić syntezę białka oligoklonalnego i podwyższoną pleocytozę (5).
Według ostatnio obowiązujących standardów przypadki ewidentne klinicznie, a niepotwierdzone badaniami genetycznym powinny mieć wykonywaną biopsję skóry.
W materiale biopsyjnym pobranym od tych chorych, w mikroskopie elektronowym obserwujemy typową arteriopatię z depozytami granulocytarnymi w medii tzw. granular osmiophilic material (GOM), który gromadzi się wokół mięśni gładkich naczynia i obecnie jest uważany za czuły wskaźnik choroby (6, 7). Metodą immunofluorescencji stwierdza się wzrost ilości naczyń zwężonych przez nagromadzony fibrynogen i immunoglobuliny. Zmiany takie są stwierdzane w małych naczyniach mózgowych jak również w skórze (6). Niestety brak skutecznego leczenia i choroba prowadzi do ciężkiego inwalidztwa i w efekcie do niepomyślnego zakończenia.
MELAS – jedna z najczęstszych chorób mitochondrialnych przebiegających z objawami udaru mózgu
Choroby mitochondrialne nie należą do często spotykanych. Nie powinno się jednak o nich zapominać w klinice neurologicznej dorosłych mimo przewagi występowania w wieku dziecięcym (80% rozpoznań klinicznych dotyczy wieku dziecięcego). W mojej praktyce spotkałem przypadek 21-letniej kobiety z udarem o nietypowym przebiegu, którego rozpoznanie jako zespołu MELAS nastąpiło dopiero w 4 roku od wystąpienia pierwszych objawów chorobowych dzięki współpracy zespołów neurologów i genetyków (8). W literaturze istnieje coraz więcej przypadków zespołu MELAS (9), a badania epidemiologiczne świadczą o znacznie większym niż by się to powszechnie wydawało rozpowszechnieniu tego zespołu (10). Trzeba, bowiem pamiętać, że do cech charakterystycznych tego schorzenia należą: encefalopatia manifestująca się otępieniem, incydenty udaropodobne mogące występować nawet po 40 roku życia (11), kwasica mleczanowa i miopatia z charakterystycznymi barwiącymi się na „wściekle czerwony kolor” włóknami (ragged-red fibres) z zachowaną lub zaburzoną aktywnością oksydazy cytochromu C (COX). Poza tym w zespole tym bardzo często może dochodzić do ciężkich incydentów migrenowych i obecnie należą one również do cech charakterystycznych zespołu (12). Do rzadziej diagnozowanych objawów występujących w MELAS należą: głuchota, cukrzyca, niedoczynność przytarczyc, polineuropatie, kardiomiopatia i niski wzrost. Encefalopatia związana jest z charakterystycznymi zmianami w mózgu: zaniki w obrębie kory, zwapnienia w obrębie jąder podstawy, poszerzenie komór oraz zmiany spowodowane ogniskami zawałowymi. Istnieje hipoteza, że zmiany zawałowe są spowodowane przemijającą dysfunkcją skomplikowanych procesów biochemicznych, takich jak np. oksydacyjna fosforylacja, a nie mają związku ze zmianami naczyniowymi (13). Obecnie w dobie rozwiniętych badań genetycznych możemy w sposób jednoznaczny postawić diagnozę. Aby postawiona diagnoza w pełni spełniała kryteria powinno się ją uzupełnić o biopsję mięśni i badanie metodą rezonansu magnetycznego Choroba związana jest ze zmianami w mitochondrialnym DNA (mtDNA). Pierwszy kliniczny opis choroby został opublikowany w 1984 roku (14), natomiast mechanizm choroby, związany z mutacją mtDNA A3243G (mutacja punktowa w obrębie genu tRNA leucyny w mtDNA w pozycji nukleotydowej 3243) został opisany w 1990 roku przez Goto i wsp. (15).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Tournier-Lasserve E, i wsp. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet. 1993;3(3):256-9.
2. Joutel A, i wsp. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature. 1996 24;383(6602):707-10.
3. Chabriat H, i wsp. Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Lancet. 1995 7;346(8980):934-9.
4. Chabriat H, i wsp. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. W: Bogousslavsky J, Caplan LR, red. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press; 2001. 266-71.
5. Tournier-Lasserve E, i wsp. Autosomal dominant syndrome with stroke like episodes and leukoencephalopathy. Stroke. 1991;22(10):1297-302.
6. Ruchoux MM, i wsp. Presence of ultrastructural arterial lesions in muscle and skin vessels of patients with CADASIL. Stroke. 1994;25(11):2291-2.
7. Bergmann M, i wsp. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL): a morphological study of a German family. Acta Neuropathol (Berl). 1996;92(4):341-50.
8. Mierzewska H, i wsp. MELAS-mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome two cases confirmed by biochemical and molecular investigations. Differential diagnosis of stroke causes. Neurol Neurochir Pol. 2002 36(3):457-70.
9. Hirano M, i wsp. Melas: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord. 1992;2(2):125-35.
10. Majamaa K, i wsp. Epidemiology of A3243G, the mutation for Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes: prevelance of the mutation In an adult population. Am. J. Hum. Genet. 1998 63:447-454.
11. Matsumoto J, i wsp. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke (MELAS). Rev Neurol Dis. 2005 2(1):30-4.
12. Montagna P, i wsp. MELAS syndrome: characteristic migrainous and epileptic features and maternal transmission. Neurology. 1988;38(5):751-4
13. Singh B, i wsp. MELAS: a case report. Ann Acad Med Singapore. 2004;33(4 Suppl):69-71
14. Pavlakis SG, i wsp. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984;16:481-488
15. Goto Y, i wsp. A new mtDNA mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS). Biochim Biophys Acta. 1991;21;1097(3):238-40.
16. Hirt L, Bogousslavsky J. MELAS and stroke in mitochodrial diseases. W: Bogousslavsky J, Caplan LR, red. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press; 2001. 324-27
17. Chinnery P. F., i wsp. Mitochondrial DNA and disease. Lancet 1999;354 (suppl.1): 17-21.
18. Kotulska A, Kucharz EJ. Miopatie mitochondrialne. Terapia 2004 5;2 (152).
19. Hirano M, i wsp. Melas: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord. 1992;2(2):125-35).
20. Yamanaka R, i wsp. MELAS, myoclonus, ataxia and deficiencies of complexes I and IV in muscle mitochondria. Acta Paediatr Jpn. 1987;29(5):761-7.
21. Sue CM, i wsp. Detection of MELAS A3243G point mutation in muscle, blood and hair follicles. J Neurol Sci. 1998;26;161(1):36-9).
22. Hirt L, Bogousslavsky J. MELAS and stroke in mitochondrial diseases. W: Bogousslavsky J, Caplan LR, red. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press; 2001. 324-27
23. Abe K, i wsp. Effect of coenzyme Q10 in patients with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): evaluation by noninvasive tissue oximetry. J Neurol Sci. 1999;1;162(1):65-8,
24. Tanaka J, i wsp. Treatment of mitochondrial encephalomyopathy with a combination of cytochrome C and vitamins B1 and B2.Brain Dev. 1997;19(4):262-7,
25. Majamaa K, i wsp. Metabolic interventions against complex I deficiency in MELAS syndrome. Mol Cell Biochem. 1997;174(1-2):291-6).
26. Hebbel RP. Sickle hemoglobin instability: a mechanism for malarial protection. Redox Rep. 2003;8(5):238-40.
27. Hillarp A, i wsp. Activated protein C resistance as a basis for venous thrombosis. Am J Med 1996;101:534-540.
28. Ridker PM, i wsp. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med. 1995; 6;332(14):912-7.
29. Press RD, i wsp. Ischemic stroke in the elderly. Role of the common factor V mutation causing resistance to activated protein C. Stroke. 1996;27(1):44-8.
30. Sułek K. 1000 praktycznych pytań z krzepnięcia krwi. á-medica Press 1998
31. Eng CM, i wsp. Fabry disease: twenty-three mutations including sense and antisense CpG alterations and identification of a deletional hot-spot in the alpha-galactosidase A gene. Hum Mol Genet. 1994;3(10):1795-9.
32. Mitsias P., i wsp. Cerebrovascular complications of Fabry´s disease. W: Bogousslavsky J, Caplan LR, red. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press; 2001. 272-279
33. Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry´s disease. Ann Neurol. 1996;40(1):8-17
34. Laube S, Moss C. Pseudoxanthoma elasticum. Arch Dis Child. 2005 Jul;90(7):754-6
35. Sourander P, Walinder J. Hereditary multi-infarct dementia. Morphological and clinical studies of a new disease. Acta Neuropathol (Berl). 1977 31;39(3):247-54.
otrzymano: 2006-04-10
zaakceptowano do druku: 2006-05-08

Adres do korespondencji:
*Witold Palasik
Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel. (0-22) 584-11-28, tel./fax: (0-22) 584-13-06
e-mail: kl.neurologii@szpital-orlowskiego.pl

Postępy Nauk Medycznych 3/2006
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych