漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 3/2006, s. 83-88
*Witold Palasik
Udar m贸zgu jako choroba uwarunkowana genetycznie
Stroke – the hereditary disease
z Kliniki Neurologii i Epileptologii Centrum Medycznego Kszta艂cenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. med. Urszula Fiszer
Streszczenie
W wielu przypadkach diagnoza przyczyn wyst膮pienia udaru m贸zgu mo偶e by膰 bardzo trudna, zw艂aszcza, gdy udar m贸zgu ma nietypowy przebieg kliniczny lub, gdy wyst臋puje w艣r贸d m艂odych chorych. Problem staje si臋 szczeg贸lnie skomplikowany, je偶eli udar m贸zgu jest wynikiem schorzenia uwarunkowanego genetycznie. W takich przypadkach nierzadko jest stawiana b艂臋dna diagnoza lub w艂a艣ciwe rozpoznanie jest stawiane bardzo p贸藕no. Wynika to niestety mi臋dzy innymi ze s艂abej 艣wiadomo艣ci, 偶e schorzenia uwarunkowane genetycznie mog膮 by przyczyn膮 wyst膮pienia udaru m贸zgu. Obecnie szeroki dost臋p do bada艅 genetycznych, immunologicznych, biochemicznych i wielu innych powoduje, 偶e rozwi膮zanie licznych problem贸w umo偶liwiaj膮cych postawienie w艂a艣ciwej diagnozy staje si臋 艂atwiejsze. Jest to istotne gdy偶 w wielu przypadkach, przy postawieniu szybko w艂a艣ciwej diagnozy mo偶emy zahamowa膰 post臋p choroby lub przynajmniej zwolni膰 jej przebieg. Mo偶e to r贸wnie偶 zapobiec wielu komplikacjom wynikaj膮cym z choroby podstawowej i by膰 istotnym elementem w poradnictwie genetycznym.
Summary
The diagnosis of stroke can be difficult because in some cases the clinical features of stroke are very different from typical or when young people suffer from stroke. The problems appeared for example when the stroke is a result of hereditary disease. We regard that hereditary diseases are still insufficiently known and are frequently misdiagnosed or these causes of stroke are diagnosed very late. Widespread use of genetics, immunochemical and biochemical methods in those cases can solve many diagnostic problems and improved our ability to evaluate a precise diagnosis. The proper identification of the causes of stroke is important because in many cases we can try to treat our patient to arrest the development of the disease or at least to slown down the pathological processes. It also helps us to prevent complications of the primary disease and can be very important in genetic counseling.
Udar m贸zgu w miar臋 poznawania jego mechanizmu dostarcza nam coraz wi臋cej informacji na temat r贸偶norodno艣ci czynnik贸w odgrywaj膮cych istotn膮 rol臋 w jego etiologii. Choroba ta nie jest domen膮 tylko ludzi starych. Co roku obserwujemy wiele incydent贸w udarowych w艣r贸d dzieci i m艂odzie偶y i ludzi m艂odych do 40 roku 偶ycia. Istnieje bardzo silny zwi膮zek z czynnikami genetycznymi predysponuj膮cymi do wyst臋powania chor贸b naczyniowych m贸zgu, zw艂aszcza w grupie chorych z wczesnym wyst膮pieniem udaru i predyspozycj膮 rodzinn膮 do tego typu schorze艅 (tabela 1).
Tabela 1. Przyk艂ady chor贸b uwarunkowanych genetycznie predysponuj膮cych do wyst膮pienia udaru niedokrwiennego m贸zgu.
ChorobaEtiologia
CADASILMutacja genu Notch 3 zlokalizowanego na chromosomie 19
MELASMutacja mtDNA A3243G (mutacja punktowa w obr臋bie genu tRNA leucyny w mtDNA w pozycji nukleotydowej 3243)
Anemia sierpowataWada w budowie hemoglobiny w wyniku zmiany struktury bia艂kowej
Defekt czynnika V Leiden (APC - resistance - APC-R)Punktowa mutacja na chromosomie 1, tzw. mutacja Leiden, genu czynnika V powoduj膮ca wyst臋powanie oporno艣ci na inaktywacj臋 aktywnego czynnika Va przez aktywowane bia艂ko C
Hyperhomocysteinemia1 wrodzony niedob贸r beta syntetazy cystationinowej katalizuj膮cej syntez臋 cystationiny z homocysteiny i seryny. 2 mutacja w obr臋bie genu c677t - niedob贸r enzymu, reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, uczestnicz膮cej w remetylacji homocysteiny w metionin臋.
Choroba FabryB艂膮d w metabolizmie glikosfingolipid贸w, mutacja jest zwi膮zana z genem na chromosomie X (Xq22.1) (31)
Wrodzona endotheliopatia z retinopati膮 i nefropati膮 (HERN)Mutacja na chromosomie 19, w pobli偶u genu Notch3
Zesp贸艂 Marfana (15)Mutacja na chromosomie 15
Choroba von Hippel-LindauMutacja na chromosomie 3
Neurofibromatozy I i II Mutacje na chromosomie 17 i 22
Pseudoxanthoma elasticumMutacja na chromosomie 16. Opisywane dwie formy autosomalnie recesywne i dwie formy autosomalnie dominuj膮ce
Do sztandarowych przyk艂ad贸w genetycznego uwarunkowania wyst臋powania udaru nale偶膮: dziedziczona autosomalnie dominuj膮co arteriopatia z podkorowym udarem – CADASIL oraz encefalomiopatia mitochondrialna z towarzysz膮c膮 kwasic膮 mleczanow膮 i incydentami udaropodobnymi MELAS.
CADASIL – (skr贸t pochodzi od angielskiej opisowej nazwy schorzenia cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) po raz zosta艂 pierwszy zosta艂 pod t膮 nazw膮 opisany przez Tournier-Lasserve i wsp. w 1993 (1).
Dotyczy艂 wcze艣niej opisywanych przypadk贸w wrodzonego wieloogniskowego niedokrwiennego ot臋pienia. Autorzy stwierdzili, w 1993, 偶e locus dla tej choroby znajduje si臋 na chromosomie 19.
Trzy lata p贸藕niej Joutel i wsp. stwierdzili, 偶e za chorob臋 odpowiedzialna jest mutacja genu notch3 (2). By艂 to ogromny prze艂om w diagnostyce tego schorzenia. Do 1999 by艂o znanych oko艂o 300 rodzin na ca艂ym 艣wiecie. Liczba ta stale wzrasta w miar臋 upowszechniania bada艅 genetycznych, neuroobrazuj膮cych i 艣wiadomo艣ci neurolog贸w o rzadkich uwarunkowanych genetycznie schorzeniach, w kt贸rych udar m贸zgu jest cz臋stym ich powik艂aniem. Objawy kliniczne zespo艂u CADASIL obejmuj膮 (3) nast臋puj膮ce odchylenia:
– 艣redni wiek wyst膮pienia pierwszych objaw贸w jest pomi臋dzy 45 a 50 rokiem 偶ycia,
– pierwszymi objawami CADASIL s膮 najcz臋艣ciej ataki migreny z aur膮 (oko艂o 40%),
– u kilku chorych opisywano nietypowe ataki o ostrym przebiegu po艂膮czone z zaburzeniami 艣wiadomo艣ci, gor膮czk膮 i 艣pi膮czk膮,
– udary maj膮 charakter nawracaj膮cy (84%),
– ot臋pienie (31%),
– stany depresyjn– (20%).
W przypadkach wyst臋powania napad贸w migrenowych z aur膮 do najcz臋stszych objaw贸w aury nale偶膮:
– deficyty wzrokowe, czuciowe, mowy,
– mog膮 wyst膮pi膰 objawy deficytu w zakresie unaczynienia t臋tnicy podstawnej,
– objawy pora偶enia po艂owiczego.
Cz臋sto艣膰 atak贸w migrenowych bywa bardzo r贸偶na nawet do kilku w czasie miesi膮ca.
Udar jest najbardziej cz臋st膮 kliniczn膮 manifestacj膮 choroby. Oko艂o 85% pacjent贸w dotkni臋tych t膮 mutacj膮 zg艂asza objawy przemijaj膮cych atak贸w ischemicznych (Transient Ischemic Atak – TIA) lub dokonuje si臋 u nich udar niedokrwienny m贸zgu.
Udar wyst臋puje najcz臋艣ciej w wieku oko艂o 49 lat, ale opisywano przypadki pierwszych udar贸w w 27 roku 偶ycia jak i 65 roku 偶ycia. Dwie trzecie chorych prezentuje typowe objawy udaru lakunarnego. Do charakterystycznych objaw贸w neurologicznych poza deficytem ruchowym lub czuciowym nale偶膮:
– dyzartria,
– afazja dynamiczna,
– izolowana ataksja,
– zesp贸艂 rzekomoopuszkowy,
– niedowidzenie po艂owicze.
W czasie diagnozowania przyczyn udaru bardzo cz臋sto stwierdza si臋 brak czynnik贸w ryzyka
Ot臋pienie, b臋d膮ce skutkiem choroby, ma charakter post臋puj膮cy lub skokowy, zwi膮zany z kolejnymi incydentami udarowymi.
W zespole CADASIL dominuj膮 objawy zespo艂u czo艂owego i zaburzenia pami臋ci. Zawsze towarzysz膮 mu objawy ogniskowego uszkodzenia oun. Oczywi艣cie poza badaniami genetycznymi stwierdzaj膮cymi obecno艣膰 genu Notch 3 zlokalizowanego na chromosomie 19, istotne s膮 badania neuroobrazuj膮ce. Podstaw膮 jest badanie metod膮 rezonansu magnetycznego (NMR) (4). W badaniu tym zawsze wyst臋puj膮 zmiany u tych chorych, u kt贸rych s膮 ju偶 stwierdzane objawy chorobowe.
U chorych bezobjawowych cz臋sto mo偶na stwierdzi膰 nieprawid艂owy obraz. Zmiany wyst臋puj膮ce w obrazie NMR maj膮 r贸偶ny stopie艅 nasilenia. Generalnie uwa偶a si臋, 偶e po 35 roku 偶ycia wszyscy chorzy maj膮cy nieprawid艂owy gen maj膮 stwierdzane zmiany w obrazie NMR (3).
Do charakterystycznych zmian w obrazie NMR nale偶膮:
– r贸偶nokszta艂tne zmiany hypodensyjne w czasie T1 w j膮drach podstawy oraz istocie bia艂ej,
– w czasie T2 zmiany hyperdensyjne hyperdensyjne w istocie bia艂ej (nierzadko niewidoczne w czasie T1),
– intensywno艣膰 zmian ro艣nie proporcjonalnie do wieku.
Po 40 roku 偶ycia zmiany s膮 ju偶 zazwyczaj stwierdzane symetryczne, g艂贸wnie w okolicy oko艂okomorowej i w centrum semiovale. W miar臋 up艂ywu czasu zmiany staj膮 si臋 coraz bardziej rozlane i mog膮 obejmowa膰 ca艂膮 istot臋 bia艂膮, struktury podkorowe, j膮dra podstawy, pie艅 m贸zgu (g艂贸wnie most). Zmiany w m贸偶d偶ku i korze s膮 wyj膮tkowe. Badanie dopplerowskie jest w tej chorobie zazwyczaj prawid艂owe, nie wykazuje zmian w naczyniach. Podobnie zazwyczaj prawid艂owy jest wynik angiografii. Rzadko stwierdza si臋 niewielkie przew臋偶enia w obr臋bie ma艂ych naczy艅 t臋tniczych. Badanie p艂ynu m贸zgowo-rdzeniowego jest zazwyczaj prawid艂owe, aczkolwiek rzadko mo偶na stwierdzi膰 syntez臋 bia艂ka oligoklonalnego i podwy偶szon膮 pleocytoz臋 (5).
Wed艂ug ostatnio obowi膮zuj膮cych standard贸w przypadki ewidentne klinicznie, a niepotwierdzone badaniami genetycznym powinny mie膰 wykonywan膮 biopsj臋 sk贸ry.
W materiale biopsyjnym pobranym od tych chorych, w mikroskopie elektronowym obserwujemy typow膮 arteriopati臋 z depozytami granulocytarnymi w medii tzw. granular osmiophilic material (GOM), kt贸ry gromadzi si臋 wok贸艂 mi臋艣ni g艂adkich naczynia i obecnie jest uwa偶any za czu艂y wska藕nik choroby (6, 7). Metod膮 immunofluorescencji stwierdza si臋 wzrost ilo艣ci naczy艅 zw臋偶onych przez nagromadzony fibrynogen i immunoglobuliny. Zmiany takie s膮 stwierdzane w ma艂ych naczyniach m贸zgowych jak r贸wnie偶 w sk贸rze (6). Niestety brak skutecznego leczenia i choroba prowadzi do ci臋偶kiego inwalidztwa i w efekcie do niepomy艣lnego zako艅czenia.
MELAS – jedna z najcz臋stszych chor贸b mitochondrialnych przebiegaj膮cych z objawami udaru m贸zgu
Choroby mitochondrialne nie nale偶膮 do cz臋sto spotykanych. Nie powinno si臋 jednak o nich zapomina膰 w klinice neurologicznej doros艂ych mimo przewagi wyst臋powania w wieku dzieci臋cym (80% rozpozna艅 klinicznych dotyczy wieku dzieci臋cego). W mojej praktyce spotka艂em przypadek 21-letniej kobiety z udarem o nietypowym przebiegu, kt贸rego rozpoznanie jako zespo艂u MELAS nast膮pi艂o dopiero w 4 roku od wyst膮pienia pierwszych objaw贸w chorobowych dzi臋ki wsp贸艂pracy zespo艂贸w neurolog贸w i genetyk贸w (8). W literaturze istnieje coraz wi臋cej przypadk贸w zespo艂u MELAS (9), a badania epidemiologiczne 艣wiadcz膮 o znacznie wi臋kszym ni偶 by si臋 to powszechnie wydawa艂o rozpowszechnieniu tego zespo艂u (10). Trzeba, bowiem pami臋ta膰, 偶e do cech charakterystycznych tego schorzenia nale偶膮: encefalopatia manifestuj膮ca si臋 ot臋pieniem, incydenty udaropodobne mog膮ce wyst臋powa膰 nawet po 40 roku 偶ycia (11), kwasica mleczanowa i miopatia z charakterystycznymi barwi膮cymi si臋 na „w艣ciekle czerwony kolor” w艂贸knami (ragged-red fibres) z zachowan膮 lub zaburzon膮 aktywno艣ci膮 oksydazy cytochromu C (COX). Poza tym w zespole tym bardzo cz臋sto mo偶e dochodzi膰 do ci臋偶kich incydent贸w migrenowych i obecnie nale偶膮 one r贸wnie偶 do cech charakterystycznych zespo艂u (12). Do rzadziej diagnozowanych objaw贸w wyst臋puj膮cych w MELAS nale偶膮: g艂uchota, cukrzyca, niedoczynno艣膰 przytarczyc, polineuropatie, kardiomiopatia i niski wzrost. Encefalopatia zwi膮zana jest z charakterystycznymi zmianami w m贸zgu: zaniki w obr臋bie kory, zwapnienia w obr臋bie j膮der podstawy, poszerzenie kom贸r oraz zmiany spowodowane ogniskami zawa艂owymi. Istnieje hipoteza, 偶e zmiany zawa艂owe s膮 spowodowane przemijaj膮c膮 dysfunkcj膮 skomplikowanych proces贸w biochemicznych, takich jak np. oksydacyjna fosforylacja, a nie maj膮 zwi膮zku ze zmianami naczyniowymi (13). Obecnie w dobie rozwini臋tych bada艅 genetycznych mo偶emy w spos贸b jednoznaczny postawi膰 diagnoz臋. Aby postawiona diagnoza w pe艂ni spe艂nia艂a kryteria powinno si臋 j膮 uzupe艂ni膰 o biopsj臋 mi臋艣ni i badanie metod膮 rezonansu magnetycznego Choroba zwi膮zana jest ze zmianami w mitochondrialnym DNA (mtDNA). Pierwszy kliniczny opis choroby zosta艂 opublikowany w 1984 roku (14), natomiast mechanizm choroby, zwi膮zany z mutacj膮 mtDNA A3243G (mutacja punktowa w obr臋bie genu tRNA leucyny w mtDNA w pozycji nukleotydowej 3243) zosta艂 opisany w 1990 roku przez Goto i wsp. (15).
Mitochondrialne encefalomiopatie obejmuj膮 r贸偶ne zespo艂y zaburze艅 w obr臋bie uk艂adu mi臋艣niowego i nerwowego (16). Choroby, kt贸rych zasadniczym elementem jest defekt mtDNA dziedzicz膮 si臋 w spos贸b specyficzny (17, 18). Uwa偶a si臋, 偶e w zygocie wi臋kszo艣膰 mitochondri贸w pochodzi z kom贸rki jajowej. Powoduje to, 偶e sk艂ad genetyczny mtDNA pochodzi prawie w ca艂o艣ci od matki. W wyniku takiego sposobu przekazywania materia艂u genetycznego mamy do czynienia ze specyficzn膮 sytuacj膮, w kt贸rej choroba dotyczy obu p艂ci, ale choroba na nast臋pne pokolenia jest przekazywana tylko przez chore c贸rki (18). Anglosaska nazwa choroby MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes) obejmuje zasadnicze cechy kliniczne, b臋d膮ce kluczowymi wyk艂adnikami diagnostycznymi choroby. Schorzenie ma charakter post臋puj膮cy. Incydenty udaropodobne nierzadko maj膮 ci臋偶ki przebieg kliniczny. Ponadto w trakcie post臋pu choroby mog膮 wyst臋powa膰 drgawki, cofanie si臋 umiej臋tno艣ci psychoruchowych, zwyrodnienie barwnikowe siatk贸wki. Generalnie, w przypadkach diagnozowanych w wieku doros艂ym wyznaczono trzy zasadnicze kryteria istotne dla rozpoznania choroby: incydenty o przebiegu udarowym przed 40 rokiem 偶ycia, encefalopatia charakteryzuj膮ca si臋 wyst臋powaniem napad贸w padaczkowych i/lub ot臋pieniem oraz kwasica mleczanowa i/lub obecno艣膰 w艂贸kien mi臋艣niowych barwi膮cych si臋 przy u偶yciu odpowiednich technik na „w艣ciekle czerwony kolor” (ragged-red fibres – RRF). Kliniczna diagnoza choroby jest pewniejsza, je偶eli dodatkowo stwierdza si臋 w wywiadzie we wczesnym okresie dzieci臋cym lub we wczesnej m艂odo艣ci, nawracaj膮ce b贸le g艂owy i wymioty (19). W niekt贸rych przypadkach dodatkowo mo偶e wyst臋powa膰 padaczka miokloniczna z obecno艣ci膮 RRF i wtedy rozpoznajemy padaczk臋 miokloniczn膮 z RRF (MERF). W spornych przypadkach najwi臋ksz膮 rol臋 diagnostyczn膮 odgrywa badanie mitochondrialnego DNA. Nie jest to jednak badanie ca艂kowicie jednoznaczne, gdy偶 zdarzaj膮 si臋 przypadki chorych z mutacj膮 mitochondrialnego DNA, a mimo to rozpoznajemy u nich inne ni偶 MELAS zespo艂y (19, 20). Czynnikiem szczeg贸lnie predysponuj膮cym do wyst膮pienia objaw贸w udarowych tego zespo艂u jest infekcja (21). Cz臋stymi objawami chorobowymi s膮 wymioty, nag艂e bardzo silne b贸le g艂owy, incydenty drgawkowe.
U chorych stwierdza si臋 charakterystyczne znaczne podwy偶szenie poziomu mleczan贸w w surowicy krwi, co powoduje zaburzenie funkcjonowania 艂a艅cucha oddechowego w surowicy krwi, zahamowanie cyklu kwasu cytrynowego i gromadzenie pirogronian贸w i mleczan贸w doprowadzaj膮c do kwasicy mleczanowej. Poniewa偶 MELAS jest zwi膮zany z punktow膮 mutacj膮 w mtDNA A3243G, dlatego powoduje to r贸wnie偶 ryzyko wyst膮pienia innych zaburze艅 zwi膮zanych z t膮 mutacj膮: cukrzyca, upo艣ledzenie s艂uchu, drgawki padaczkowe, niski wzrost, oftalmoplegia, retinopatia, ataksja, zwapnienie j膮der podstawnych, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia funkcji poznawczych, MERF, zapalenie jelita grubego, nefropatia.
Do najbardziej charakterystycznych zmian w badaniach neuroobrazuj膮cych nale偶膮 (22):
– zwapnienia w j膮drach podstawy – obejmuj膮 ga艂k臋 blad膮, j膮dro ogoniaste, skorup臋, wzg贸rze,
– brak typowych objaw贸w charakterystycznych dla uszkodzenia tych struktur i brak innych odchyle艅 sugeruj膮cych zaburzenia gospodarki wapniowej,
– ogniska hypodensyjne g艂贸wnie w obr臋bie p艂at贸w ciemieniowych i potylicznych, rzadziej w p贸艂kulach m贸偶d偶ku w badaniu CT,
– zanik m贸偶d偶ku,
– zmiany obejmuj膮 istot臋 bia艂膮 i szar膮,
– w badaniu NMR hyperdensyjne ogniska w czasie T2 g艂贸wnie w korze m贸zgu,
– powi臋kszenie komory czwartej.
Bardzo istotne jest stwierdzenie pozytywnego wywiadu w kierunku incydent贸w udarowych
MELAS nale偶y do najcz臋stszych zaburze艅 o typie encefalopatii mitochondrialnej, ale istnieje jeszcze wiele innych, rzadkich zaburze艅 z tego kr臋gu.
W diagnostyce schorze艅 z grupy encefalopatii mitochondrialnych powinni艣my bra膰 pod szczeg贸ln膮 uwag臋 takie elementy jak:
– wywiad rodzinny,
– neuroobrazowanie,
– badania biochemiczne krwi – kwas mlekowy po odpoczynku i po 膰wiczeniach,
– biopsja mi臋艣ni (odpowiednie barwienia, aktywno艣膰 oxydazy cytochromu C, bursztynian贸w, NADH reduktazy),
– badania genetyczne.
Jak w du偶ej cz臋艣ci schorze艅 uwarunkowanych genetycznie, leczenie jest g艂贸wnie objawowe i ma na celu jedynie przed艂u偶enie 偶ycia i popraw臋 jego komfortu. Do najcz臋艣ciej obecnie rekomendowanych i stosowanych preparat贸w nale偶膮: koenzym Q10, nikotynamid, cytochrom C, witaminy B1 i B2 (23, 24, 25).
Do innych schorze艅 uwarunkowanych genetycznie, kt贸rym towarzysz膮 incydenty udarowe nale偶膮 zaburzenia hematologiczne. Ciekawym przyk艂adem tego typu schorze艅 jest anemia sierpowata. W wyniku mutacji punktowej dochodzi do powstania wady w budowie hemoglobiny w wyniku zmiany struktury bia艂kowej. Nazwa schorzenia wywodzi si臋 od charakterystycznie zmienionego, sierpowatego kszta艂tu krwinek czerwonych. Wada ta dotyczy g艂贸wnie rasy czarnej. Ten typ anemii jest przede wszystkim rozpowszechniony w 艣rodkowej i zachodniej Afryce, sporadycznie jest spotykany w rejonie Morza 艢r贸dziemnego. Choroba ta wyst臋puje te偶 cz臋sto u Mulat贸w. W obecnej chwili nie ma mo偶liwo艣ci leczenia przyczyny tej choroby. W艣r贸d tej grupy chorych obserwuje si臋 ciekaw膮 cech臋 polegaj膮c膮 na znacznej odporno艣ci na malari臋 (26).
Rozpozna膰 to schorzenie mo偶na oko艂o 3 miesi膮ca 偶ycia na podstawie mikroskopowego badania krwinek czerwonych oraz chemicznego badania hemoglobiny.
Podaje si臋, 偶e oko艂o 8,5% czarnych Amerykan贸w jest obci膮偶onych t膮 wad膮. Anemia sierpowata to ci臋偶ka, zwykle 艣miertelna choroba dziedziczna, wywo艂ana obecno艣ci膮 nienormalnej formy hemoglobiny w czerwonych cia艂kach krwi, kt贸re przy niskim ci艣nieniu tlenu przybieraj膮 kszta艂t sierpowaty. Nieprawid艂owo zmieniona hemoglobina tworzy d艂ugie w艂贸kna deformuj膮ce czerwone krwinki, kt贸re zamiast okr膮g艂ego kszta艂tu przybieraj膮 kszta艂t p贸艂ksi臋偶yc贸w (sierpowaty), a poza tym staj膮 si臋 sztywne i 艂atwo si臋 rozpadaj膮. U os贸b posiadaj膮cych dwie wadliwe kopie genu objawy choroby s膮 zwi膮zane z anemi膮 i zlepianiem si臋 sierpowatych erytrocyt贸w, kt贸re blokuj膮 w ten spos贸b przep艂yw krwi w naczyniach. Drobne zatory krwi zwi臋kszaj膮 natomiast ryzyko lokalnej martwicy tkanek, co mo偶e prowadzi膰 do zawa艂u, udaru m贸zgu oraz uszkodzenia r贸偶nych narz膮d贸w. Chorobie towarzysz膮 napady b贸l贸w ko艣ci, plec贸w i staw贸w, a tak偶e pora偶enia. Du偶e jest te偶 ryzyko gro藕nych dla 偶ycia infekcji.
Innym istotnie klinicznym schorzeniem s膮 stany nadmiernej krzepliwo艣ci, czyli trombofilie. Mog膮 one by膰 wrodzone lub nabyte. Wed艂ug obecnie dost臋pnych ocen najcz臋stsz膮 wrodzon膮 trombofili膮 jest defekt czynnika V Leiden (APC- resistance – APC-R). Cz臋sto艣膰 wyst臋powania tej wady jest oceniana na oko艂o 2-5% og贸lnej populacji. Jest punktowa mutacja na chromosomie 1, tzw. mutacja Leiden, genu czynnika V powoduj膮ca wyst臋powanie oporno艣ci na inaktywacj臋 aktywnego czynnika Va przez aktywowane bia艂ko C. Powoduje to zwi臋kszone ryzyko zakrzepicy 偶ylnej. Obecnie uwa偶a si臋, 偶e rozpowszechnienie tej mutacji w艣r贸d rasy kaukaskiej obejmuje prawie 15%, a w艣r贸d os贸b z przebyt膮 zakrzepic膮 偶yln膮 mutacja ta mo偶e by spotykana nawet u 60% chorych (27). Stopie艅 zagro偶enia incydentem zakrzepowym w tej wadzie jest ni偶szy u heterozygot (5-10 razy) ni偶 u homozygot (50-100 razy). Jednak偶e wada ta jest czynnikiem predysponuj膮cym do udaru g艂贸wnie w艣r贸d os贸b m艂odych, gdy zwi膮zana jest dodatkowo z innymi czynnikami ryzyka (28). W grupie starszych chorych nie stanowi ju偶 istotnego czynnika ryzyka (29). Cz臋sto u os贸b z nawracaj膮c膮 zakrzepic膮 stwierdza si臋 wi臋cej ni偶 jeden genetyczny czynnik ryzyka. Na przyk艂ad APC-R nierzadko wyst臋puje z wrodzonym niedoborem bia艂ka C lub S (30). Poza tym do innych zaburze艅 uwarunkowanych genetycznie i mog膮cych predysponowa膰 do incydent贸w udarowych nale偶膮: niedobory bia艂ka C, bia艂ka S, antytrombiny III, dysfibrynogenemia.
Kolejn膮 wa偶n膮 grup膮 zaburze艅 uwarunkowanych genetycznie s膮 zaburzenia metaboliczne zwi膮zane z nieprawid艂ow膮 przemian膮 okre艣lonych zwi膮zk贸w. Do najbardziej znanych nale偶y hyperhomocysteinemia, ostatnio bardzo szeroko omawiana. Istotot膮 tego zaburzenia s膮 mutacje w obr臋bie gen贸w koduj膮cych syntetazy cystationinowej lub reduktazy metylenotetrahydrofolianowej. Najbardziej znane defekty przemiany w tym szlaku powstaj膮 na dw贸ch etapach: pierwszy przy wrodzonym niedoborze beta syntetazy cystationinowej katalizuj膮cej syntez臋 cystotioniny z homocysteiny i seryny, drugi defekt, cz臋艣ciej wyst臋puj膮cy i lepiej poznany, jest spowodowany mutacj膮 w obr臋bie genu C677T i powoduje to niedob贸r enzymu, reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, uczestnicz膮cego w remetylacji homocysteiny w metionin臋. Efektem zaburze艅 tych szlak贸w metabolicznych jest znaczny wzrost poziomu homocysteiny. Wada ta dziedziczy si臋 w spos贸b autosomalny recesywny i ujawnia si臋 w pe艂ni klinicznie u homozygot. Osoby, u kt贸rych stwierdzana jest heterozygotyczna posta膰 zaburze艅 przemiany homocysteiny nie ujawniaj膮 si臋 klinicznie i mog膮 by膰 wykrywane przypadkowo lub w艣r贸d rodzin obci膮偶onych t膮 wad膮 (za pomoc膮 specjalnych test贸w diagnostycznych). W wyniku tego procesu jest obserwowane znamiennie wczesne wyst臋powanie procesu mia偶d偶ycowego i nasilenie procesu mia偶d偶ycowego jest zale偶ne od poziomu homocysteiny w surowicy krwi. Aminokwas ten ma w艂a艣ciwo艣ci cytotoksyczne, kt贸re powoduj膮 uszkadzanie kom贸rek 艣r贸db艂onka i prowadzi to do nasilenia degradacji elastyny w b艂onie wewn臋trznej. Poza tym przyspiesza to procesy w艂贸knienia i wapnienia, wzmaga uszkadzanie kom贸rek 艣r贸db艂onka, powoduje zaburzenia procesu przylegania p艂ytek (zjawisko to jest proporcjonalne do st臋偶enia homocysteiny) oraz wzmaga zaburzenia r贸wnowagi proces贸w krzepni臋cia. Dodatkowo homocysteina posiada r贸wnie偶 zdolno艣ci do modyfikacji aktywno艣ci lipoproteiny LDL (low density lipoproteins). Doprowadza to do wzrostu cytotoksyczno艣ci tej cz膮steczki wobec kom贸rek 艣r贸db艂onka oraz wytwarzania kom贸rek piankowatych, czego efektem jest przyspieszenie procesu mia偶d偶ycowego poprzez uszkodzenie 艣cian naczy艅.
Do innych zaburze艅 metabolicznych uwarunkowanych genetycznie i mog膮cych doprowadzi膰 do wyst膮pienia udaru m贸zgu nale偶y choroba Fabry. Istot膮 choroby jest wrodzony b艂膮d w metabolizmie glicosfingolipid贸w. Mutacja jest zwi膮zana z genem na chromosomie X (Xq22.1) (31). W chorobie obserwujemy wewn膮trzczaszkowe t臋tnicze dolichoectasia (nieprawid艂owe zmiany morfologiczne w obr臋bie naczy艅 polegaj膮ce na ich wyd艂u偶eniu i poszerzeniu), gromadzenie ceramid贸w w lizosomach, narz膮dach wewn臋trznych i endothelium i stopniowe zamykanie naczy艅. Poza tym choroba predysponuje do uszkodzenia mi臋艣nia serca, co doprowadza do zwi臋kszonego ryzyka tworzenia si臋 materia艂u zatorowego. Cech膮 charakterystyczn膮 jest to, 偶e manifestacja kliniczna jest zwi膮zana ze szczeg贸ln膮 dominacj膮 zmian naczyniowych w m贸zgu w obr臋bie kr膮偶enia kr臋gowo-podstawnego (32).
Poza wymienionymi powy偶ej zaburzeniami nale偶y wspomnie膰 r贸wnie偶 rzadziej wyst臋puj膮ce, takie jak np. wrodzona endotheliopatia z retinopati膮 i nefropati膮 (HERN) opisana po raz pierwszy w 1977 roku (33). Objawy choroby wyst臋puj膮 w 3 lub 4 dekadzie 偶ycia pod postaci膮 ogniskowych deficyt贸w neurologicznych. Do艂膮czaj膮 si臋 to tego zaburzenia widzenia pod postaci膮 plamkowych ubytk贸w i zaburze艅 ostro艣ci, zaburzenia psychiatryczne. Udary nierzadko maj膮 wielodniowy post臋puj膮cy charakter zanim dojdzie do stanu udaru dokonanego. W badaniach neuroobrazuj膮cych cechy wieloogniskowego naczyniopochodnego uszkodzenia oun. Nierzadko zmiany naczyniowe (zw艂aszcza w obr臋bie struktur g艂臋bokich p艂at贸w czo艂owo-ciemieniowych) otoczone s膮 stref膮 obrz臋ku. Wi臋ksze obszary uszkodzenia mog膮 dawa膰 tzw. efekt masy. Choroba dziedziczona w spos贸b autosomalny dominuj膮cy i wymaga r贸偶nicowania z CADASIL. Zmiany morfologiczne g艂贸wnie w naczyniach w艂osowatych i drobnych naczyniach. Stwierdza si臋 poza tym uszkodzenie bariery krew-m贸zg. Niestety ze wzgl臋du na patogenez臋 choroby nie mamy dotychczas skutecznego leczenia. Kolejn膮 grup膮 zaburze艅 uwarunkowanych genetycznie powoduj膮c膮 zwi臋kszon膮 predyspozycje do udaru m贸zgu s膮 choroby tkanki 艂膮cznej. Nale偶膮 do nich powszechnie znane neurofibromatozy typ I z mutacj膮 na chromosomie 17 i typ II z mutacj膮 na chromosomie 22. Do mniej znanych schorze艅 tkanki 艂膮cznej uwarunkowanych genetycznie nale偶y Pseudoxanthoma elasticum (34). Jest to choroba wrodzona tkanki 艂膮cznej. Zmiany g艂贸wnie obejmuj膮 sk贸r臋, oczy, serce, i naczynia. Istniej膮 dwie formy autosomalnie dominuj膮ce i dwie autosomalnie recesywne. Charakterystyczne s膮 bardzo cz臋ste nawracaj膮ce incydenty udarowe. Schorzenie wymaga r贸偶nicowania z chorob膮 moya-moya. Nierzadko spotyka si臋 malformacje naczyniowe sprzyjaj膮ce wyst臋powaniu krwotok贸w (34, 35). Do grupy chor贸b tkanki 艂膮cznej, w kt贸rych mog膮 wyst膮pi膰 udary nale偶y te偶 powszechnie znany zesp贸艂 Marfana.
Liczba schorze艅 uwarunkowanych genetycznie doprowadzaj膮cych do udaru niedokrwiennego m贸zgu jest oczywi艣cie bardzo du偶a i znacznie przekracza mo偶liwo艣ci prezentacji w ramach kr贸tkiego artyku艂u. Wymieni艂em tu niekt贸re zespo艂y. Nale偶y jednak pami臋ta膰, 偶e podejrzenie genetycznie uwarunkowanego procesu b臋d膮cego czynnikiem etiologicznym udaru powinno by膰 brane pod uwag臋 w sytuacjach, gdy:
– wyst膮pi艂 on w m艂odym wieku,
– zaawansowanie procesu mia偶d偶ycowego jest wysoce nieproporcjonalne do istniej膮cych czynnik贸w ryzyka,
– wyst臋puj膮 szczeg贸lnie cz臋sto incydenty zakrzepowe,
– udar m贸zgu wyst臋puje szczeg贸lnie cz臋sto w danej rodzinie i zw艂aszcza w m艂odym wieku.
Pi艣miennictwo
1. Tournier-Lasserve E, i wsp. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet. 1993;3(3):256-9.
2. Joutel A, i wsp. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature. 1996 24;383(6602):707-10.
3. Chabriat H, i wsp. Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Lancet. 1995 7;346(8980):934-9.
4. Chabriat H, i wsp. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. W: Bogousslavsky J, Caplan LR, red. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press; 2001. 266-71.
5. Tournier-Lasserve E, i wsp. Autosomal dominant syndrome with stroke like episodes and leukoencephalopathy. Stroke. 1991;22(10):1297-302.
6. Ruchoux MM, i wsp. Presence of ultrastructural arterial lesions in muscle and skin vessels of patients with CADASIL. Stroke. 1994;25(11):2291-2.
7. Bergmann M, i wsp. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL): a morphological study of a German family. Acta Neuropathol (Berl). 1996;92(4):341-50.
8. Mierzewska H, i wsp. MELAS-mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome two cases confirmed by biochemical and molecular investigations. Differential diagnosis of stroke causes. Neurol Neurochir Pol. 2002 36(3):457-70.
9. Hirano M, i wsp. Melas: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord. 1992;2(2):125-35.
10. Majamaa K, i wsp. Epidemiology of A3243G, the mutation for Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes: prevelance of the mutation In an adult population. Am. J. Hum. Genet. 1998 63:447-454.
11. Matsumoto J, i wsp. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke (MELAS). Rev Neurol Dis. 2005 2(1):30-4.
12. Montagna P, i wsp. MELAS syndrome: characteristic migrainous and epileptic features and maternal transmission. Neurology. 1988;38(5):751-4
13. Singh B, i wsp. MELAS: a case report. Ann Acad Med Singapore. 2004;33(4 Suppl):69-71
14. Pavlakis SG, i wsp. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984;16:481-488
15. Goto Y, i wsp. A new mtDNA mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS). Biochim Biophys Acta. 1991;21;1097(3):238-40.
16. Hirt L, Bogousslavsky J. MELAS and stroke in mitochodrial diseases. W: Bogousslavsky J, Caplan LR, red. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press; 2001. 324-27
17. Chinnery P. F., i wsp. Mitochondrial DNA and disease. Lancet 1999;354 (suppl.1): 17-21.
18. Kotulska A, Kucharz EJ. Miopatie mitochondrialne. Terapia 2004 5;2 (152).
19. Hirano M, i wsp. Melas: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord. 1992;2(2):125-35).
20. Yamanaka R, i wsp. MELAS, myoclonus, ataxia and deficiencies of complexes I and IV in muscle mitochondria. Acta Paediatr Jpn. 1987;29(5):761-7.
21. Sue CM, i wsp. Detection of MELAS A3243G point mutation in muscle, blood and hair follicles. J Neurol Sci. 1998;26;161(1):36-9).
22. Hirt L, Bogousslavsky J. MELAS and stroke in mitochondrial diseases. W: Bogousslavsky J, Caplan LR, red. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press; 2001. 324-27
23. Abe K, i wsp. Effect of coenzyme Q10 in patients with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): evaluation by noninvasive tissue oximetry. J Neurol Sci. 1999;1;162(1):65-8,
24. Tanaka J, i wsp. Treatment of mitochondrial encephalomyopathy with a combination of cytochrome C and vitamins B1 and B2.Brain Dev. 1997;19(4):262-7,
25. Majamaa K, i wsp. Metabolic interventions against complex I deficiency in MELAS syndrome. Mol Cell Biochem. 1997;174(1-2):291-6).
26. Hebbel RP. Sickle hemoglobin instability: a mechanism for malarial protection. Redox Rep. 2003;8(5):238-40.
27. Hillarp A, i wsp. Activated protein C resistance as a basis for venous thrombosis. Am J Med 1996;101:534-540.
28. Ridker PM, i wsp. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med. 1995; 6;332(14):912-7.
29. Press RD, i wsp. Ischemic stroke in the elderly. Role of the common factor V mutation causing resistance to activated protein C. Stroke. 1996;27(1):44-8.
30. Su艂ek K. 1000 praktycznych pyta艅 z krzepni臋cia krwi. 谩-medica Press 1998
31. Eng CM, i wsp. Fabry disease: twenty-three mutations including sense and antisense CpG alterations and identification of a deletional hot-spot in the alpha-galactosidase A gene. Hum Mol Genet. 1994;3(10):1795-9.
32. Mitsias P., i wsp. Cerebrovascular complications of Fabry´s disease. W: Bogousslavsky J, Caplan LR, red. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press; 2001. 272-279
33. Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry´s disease. Ann Neurol. 1996;40(1):8-17
34. Laube S, Moss C. Pseudoxanthoma elasticum. Arch Dis Child. 2005 Jul;90(7):754-6
35. Sourander P, Walinder J. Hereditary multi-infarct dementia. Morphological and clinical studies of a new disease. Acta Neuropathol (Berl). 1977 31;39(3):247-54.
otrzymano: 2006-04-10
zaakceptowano do druku: 2006-05-08

Adres do korespondencji:
*Witold Palasik
Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel. (0-22) 584-11-28, tel./fax: (0-22) 584-13-06
e-mail: kl.neurologii@szpital-orlowskiego.pl

Post阷y Nauk Medycznych 3/2006
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych