Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2005, s. 3-6
Włodzimierz Januszewicz1, Barbara Jarząb2, Andrzej Januszewicz3, Aleksander Prejbisz3
Badania genetyczne – rola w diagnostyce guza chromochłonnego
Genetic evaluations in pheochromocytoma
1Warszawa
2z Zakładu Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Gliwice
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Barbara Jarząb
3z Kliniki Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Januszewicz
Streszczenie
Rozwój biologii molekularnej sprawił, że dokonał się istotny postęp w badaniach nad genetycznym podłożem guzów chromochłonnych. Guz chromochłonny może stanowić składową niektórych rzadkich dziedzicznych zespołów nowotworowych – zespołu MEN 2, choroby von Hippel-Lindau (VHL) i rzadziej nerwiakowłókniakowatości typu 1. Wyniki niedawno opublikowanych badań wskazują, że guz chromochłonny uwarunkowany genetycznie może występować u jednej czwartej chorych z pheochromocytoma. Badania genetyczne mające na celu wykrycie mutacji genów predysponujących do wystąpienia guza chromochłonnego powinny więc stanowić nieodłączny element diagnostyki wszystkich chorych z pheochromocytoma.
Summary
Pheochromocytoma is a rare but important tumor of chromaffin cells. Clinical and biochemical manifestation are mainly caused by excess of circulating catecholamines. Most pheochromocytoma are sporadic and up to 25 percent are hereditary. Pheochromocytoma can be a component of multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2), von Hippel-Lindau disease and familial paragangliomas syndrome. The paper describes some aspects of diagnosis, clinical course and treatment of genetic syndromes associated with pheochromocytoma.
Nadciśnienie tętnicze wywołane nadmiarem katecholamin wytwarzanych przez guz chromochłonny stanowi rzadką przyczynę nadciśnienia tętniczego. Ta postać nadciśnienia objawowego z racji swojej złożonej patofizjologii i różnorodnych, nieraz dramatycznie wyrażonych objawów klinicznych, wciąż znajduje się w centrum uwagi lekarzy wielu specjalności (16).
Pierwsze opisy w piśmiennictwie guza chromochłonnego opierały się głównie na wnikliwej ocenie obrazu klinicznego. W owym czasie lekarz nie dysponował możliwością zweryfikowania swego rozpoznania za pomocą odpowiednich badań laboratoryjnych. Zasadniczy postęp w diagnostyce guza chromochłonnego został uwarunkowany wprowadzeniem czułych i swoistych metod biochemicznych określania katecholamin i ich metabolitów w moczu i we krwi (9, 17, 21). Równolegle z rozwojem metod biochemicznych dokonał się dynamiczny rozwój nieinwazyjnych metod wizualizacyjnych. Należą do nich ultrasonografia, tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny. Cenną metodą diagnostyczną jest scyntygrafia z użyciem metabenzyloguanidyny znakowanej jodem. Do nowoczesnych metod należy zaliczyć pozytronową tomografię emisyjną (PET, positron emission tomography) z użyciem 6[18F] fluorodopaminy lub jej prekursora [18F] fluorodopy. Wspomnieć także trzeba o obrazowaniu receptorów dla somatostatyny przy zastosowaniu znakowanego indem oktreotydu, który jest analogiem somatostatyny i łączy się z jej receptorami obecnymi na komórkach guza (14, 17).
Warto w tym miejscu poświęcić nieco uwagi nazewnictwu guzów neuroendokrynnych wytwarzających katecholaminy. Guzy wywodzące się z komórek chromochłonnych rdzenia nadnerczy określane są jako guzy chromochłonne (pheochromocytoma). Z kolei nerwiaki przyzwojowe (paraganglioma) są guzami pochodzącymi ze zwojów obwodowych układu nerwowego. Przyzwojaki hormonalnie czynne wywodzą się ze zwojów współczulnych lub ciałek przyzwojowych, te ostatnie noszą też nazwę pozanadnerczowych guzów chromochłonnych i są zlokalizowane w przestrzeni pozaotrzewnowej, rzadko w pęcherzu moczowym, mogą być również umiejscowione w obrębie szyi i klatki piersiowej. W piśmiennictwie określenie guz chromochłonny odnosi się więc często zarówno do pheochromocytoma jak i czynnych (hormonalnie) przyzwojaków. Wynika to głównie z ich podobieństwa funkcjonalnego, jak i tego samego postępowania terapeutycznego. Należy jednak przypomnieć, że znaczna część nerwiaków przyzwojowych to guzy hormonalnie nieczynne, wywodzące się z neuronów obwodowych przywspółczulnych, znajdowane najczęściej na szyi i w klatce piersiowej (16, 17, 19).
Burzliwy rozwój biologii molekularnej sprawił, że dokonał się istotny postęp w badaniach nad genetycznym podłożem guzów chromochłonnych. Badania DNA stanowią obecnie nowy element diagnostyki nadciśnienia tętniczego zależnego od nadmiernego wytwarzania katecholamin, co ma ważne przeniesienie do praktyki klinicznej (22).
Dziedziczne występowanie części guzów chromochłonnych znane było od dawna i ocenianie na około 10%. Trzeba pamiętać, że guzy chromochłonne występujące rodzinnie cechują pewne odrębności. Występują one w młodszym wieku i częściej mają charakter mnogi. Wykazują też pewne odrębności hormonalne. Wiadomo, że guz chromochłonny stanowi składową niektórych rzadkich dziedzicznych zespołów nowotworowych – zespołu MEN 2, choroby von Hippel-Lindau (VHL) i rzadziej nerwiakowłókniakowatości typu 1 (7, 13, 16).
Zespół MEN 2 jest dziedziczony w sposób autosomalnie dominujący. Wyróżnia się trzy podtypy MEN2A, MEN2B i rodzinnie występującego raka rdzeniastego tarczycy (familial medullary thyroid carcinoma, FMTC). Podkreśla się, że u chorych z FMTC nie występuje pheochromocytoma. Jeżeli guz chromochłonny współistnieje z rakiem rdzeniastym tarczycy należy wówczas rozpoznać zespół MEN2. Ten najbardziej charakterystyczny i najczęstszy zespół obejmuje raka rdzeniastego tarczycy, guza chromochłonnego i hiperplazję lub gruczolaki przytarczyc. Rak rdzeniasty tarczycy jest najbardziej stałym objawem zespołu i występuje u wszystkich chorych. Ryzyko wystąpienia guza chromochłonnego dotyczy w tym zespole 50% pacjentów (6, 8, 11, 15, 23, 24, 25, 29, 30, 31).
Przed erą badań genetycznych różnicowanie między zespołem MEN2A i 2B wynikało z cech klinicznych, dzisiaj decyduje badanie DNA. U podłoża zespołu MEN2 leży mutacja protoonkogenu RET (Rearranged during Transfection RET), który koduje białko błonowe uczestniczące w przekazywaniu sygnałów w komórce – receptor należący do rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych, w skład której wchodzi także receptor IGF1 czy EGF (25).
Wyniki wieloośrodkowych międzynarodowych badań (International RET Mutation Consortium) opublikowanych w czasopiśmie JAMA w 1996, przeprowadzone w 20 ośrodkach w różnych krajach, które obejmowały 300 rodzin z zespołem MEN2, wykazały, że mutacja zarodkowa RET w kodonie 634, która odpowiada za ponad 85% zespołu MEN2A, wykazuje najsilniejszy związek z rozwojem guza chromochłonnego. Kilka innych mutacji punktowych RET w jednych rodzinach prowadzi do rozwoju zespołu MEN2A, w innych rozwija się tylko rak rdzeniasty tarczycy. Jeżeli rak ten wystąpi u co najmniej 4 członków rodziny i u każdego z nich nie rozwija się guz chromochłonny, to rozpoznanie rodzinnego raka rdzeniastego tarczycy (FMTC) jest pewne. Przy mniejszej liczbie chorych członków rodziny ryzyko guza chromochłonnego zależy od lokalizacji mutacji. Dokładne określenie miejsca mutacji protoonokogenu RET pozwala ocenić ryzyko guza chromochłonnego u chorych z dziedzicznym rakiem rdzeniastym – czyli u chorych, u których pierwszą manifestacją choroby jest rak tarczycy z komórek C i badanie DNA ujawnia dziedziczne tło choroby. W materiale Zakładu Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej, Centrum Onkologii w Gliwicach, obejmującym ponad 400 chorych z rozpoznanym rakiem rdzeniastym tarczycy, ryzyko raka dziedzicznego wynosi 16%, jeżeli nie uwzględnia się wywiadu genetycznego, a u chorych, u których wywiad ten jest ujemny, wynosi 10%. Mutacja 634, związana jest z największym ryzykiem guza chromochłonnego (11, 15, 24, 29, 33).
Inaczej przedstawia się sytuacja jeżeli pierwszą manifestacją choroby jest guz chromochłonny. W tym zakresie zostały przeprowadzone badania, które obejmowały 106 chorych z guzem chromochłonnym. Przeprowadzono u nich badania w kierunku mutacji protoonkogenu RET. Obecność mutacji protoonkogenu RET wykazano u 8 chorych (7,4%) właśnie w kodonie 634 eksonie 11. Hiperplazję komórek C, potwierdzoną dodatnim testem pentagastrynowym, stwierdzono u 5 nosicieli (u 2 chorych wynik był wątpliwy, u 1 chorego stężenie kalcytoniny było prawidłowe). U 4 nosicieli potwierdzono histopatologicznie obecność raka rdzeniastego tarczycy. U 3 chorych wykonano całkowite wycięcie tarczycy, 2 nie wyraziło zgody na dalsze leczenie. Należy w tym miejscu podkreślić obowiązujący algorytm, który zakłada, że każdemu choremu, u którego rozpoznano nosicielstwo mutacji RET, proponowana jest operacja tarczycy. Jeżeli badanie stężenia kalcytoniny nie wskazuje na istnienie jawnego klinicznie nowotworu, operacja tarczycy ma charakter profilaktyczny (15, 18, 34).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Aguiar R.C.T. et al.: Analysis of the SDHD gene, the susceptibility gene for familial paraganglioma syndrome (PGL1), in pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:2890-2894.
2. Astuti D. et al.: Germline SDHD mutation in familial phaeochromocytoma. Lancet 2001, 357:1181-1182.
3. Baysal B.E. et al.: Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene in hereditary paraganglioma. Science 2002, 287:848-851.
4. Baysal B.E. et al.: Prevalence of SDHB, SDHC, and SDHD germline mutations in clinic patients with head and neck paragangliomas. J Med. Genet 2002, 39:178-83.
5. Bourman T. et al.: A mutation of a nuclear sucinate dehydrogenase gene results in mitochondrial respiratory chain deficiency. Nat Genet 1995, 11:144-149.
6. Casanova S. et al.: Phaoechromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2A: Survey of 100 cases. Clin Endocrinol 1993, 38:531-537.
7. Dlouhy R.G.: Pheochromocytoma - death of an axiom. N Engl J Med 2002, 346:1486-1488.
8. Donis-Keller H. et al.: Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993, 2:851-856.
9. Eisenhofer G. et al.: Biochemical diagnosis of pheochromocytoma. W: Lehnert H. (red.) Pheochromocytoma, Pathophysiology and Clinical Management. Front Horm Res 31:76-106, Karger, Basel 2004.
10. Eng C. et al.: Mutations in the RET proto-oncogene and the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene in sporadic and syndromic phaeochromocytomas. J Med Genet 1995; 32:934-937.
11. Eng C. et al.: The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET Mutation Consortium analysis. JAMA 1996, 276:1575-1579.
12. Gimm O. et al.: Somatic and occult germ-line mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in nonfamilial pheochromocytoma. Cancer Res 2000, 60:6822-6825.
13. Gimm O. et al.: The genetic basis of pheochromocytoma. W: Lehnert H. (red.) Pheochromocytoma, Pathophysiology and Clinical Management. Front Horm Res 31:45-60, Karger, Basel 2004.
14. Jakubowski W., Słapa R.Z.: Metody wizualizacyjne w diagnostyce nadciśnienia tętniczego. W: Januszewicz A, Januszewicz W, Szczepańska-Sadowska E, Sznajderman M (red.) Nadciśnienie tętnicze. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2000.
15. Januszewicz A. et al.: Incidence and clinical relevance of RET proto-oncogene germline mutations in pheochromocytoma patients. J Hypertens 2000, 18: 1019-1023.
16. Januszewicz W. i wsp.: Guz chromochłonny. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000.
17. Januszewicz W. i wsp.: Guz chromochłonny - choroba o wielu obliczach. Nadciśnienie tętnicze 2002, 6:217-227.
18. Jarząb B.: Diagnostyka i leczenie złośliwych guzów tarczycy. Rekomendacje Komitetu Naukowego II Konferencji Naukowej "Rak tarczycy 2000". Endokrynol Pol 2000, 51:693-715.
19. Kaltsas G.A. et al.: The clinical presentation (symptoms and signs) of sporadic and familial chromaffin cell tumors (pheochromocytoma and paragangliomas). W: Lehnert H. (red.) Pheochromocytoma, Pathophysiology and Clinical Management. Front Horm Res 31:61-75, Karger, Basel 2004.
20. Latif F. et al.: Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993, 260:1317-1320.
21. Lenders J.W.M. et al.: Biochemical diagnosis of pheochromocytoma. Which test is best? JAMA 2002, 287:1427-1434.
22. Maher E.R. et al.: The pressure rises: update on the genetics of phaeochromocytoma. Human Molecular Genetics 2002, 11:2347-2354.
23. Mc Whinney S.R. et al.: Intronic single nucleotide polymorphisms in the RET protooncogene are associated with a subset of apparently sporadic pheochromocytoma and may modulate age of onset. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:4911-4916.
24. Mulligan L.M. et al.: Genotype-phenotype correlation in MEN2: Report of the International RET Mutation Consortium. J Intern Med 1995, 238:343-346.
25. Mulligan L.M. et al.: Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993, 363:458-460.
26. Neumann H.P.H. et al.: Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med. 2002, 346:1459-1466
27. Neumann H.P.H. et al.: Pheochromocytomas, Multiple Endocrine Neoplasia Type 2, and von Hippel-Lindau disease, N Engl J Med 1993, 392:1531-1538.
28. Pęczkowska M. et al.: Pheochromocytoma of the urinary bladder coexisting with another extra-adrenal tumour - case report of a 19-year-old male patient. Blood Pressure 2002, 11:101-105.
29. Pęczkowska M. et al.: RET proto-oncogene germline mutation in pheochromocytoma patients - incidence and clinical consequences. Nadciśnienie Tętnicze 2002, 6:279-284.
30. Rodien P. et al.: Genetic alterations of the RET proto-oncogene in familial and sporadic pheochromocytomas. Horm Res 1997, 47:263-268.
31. Schuffenecker I. et al.: Prevalence and parental origin of de novo RET mutations in MEN2 and FMTC. Am J Hum Genet 1997, 60:233-237.
32. Vanharanta S. et al.: Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma. Am J Hum Genet 2004, 74:153-159.
33. Wiench M., et al.: Estimation of risk of inherited medullary thyroid carcinoma in apparent sporadic patients. J Clin Oncol 2001, 19:1374-1380.
34. Włoch J., i wsp.: Konsekwencje kliniczne analizy genetycznej protoonkogenu RET. Wiad Lek 2001, 54:406-414.
Postępy Nauk Medycznych 1/2005
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych