Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 1/2010, s. 21-27
*Agata Sobocińska-Mirska1, Anna Adamowicz-Salach1, Michał Matysiak1, Sydonia Gołębiowska-Staroszczyk1, Katarzyna Albrecht-Stanisławska1, Edyta Niewiadomska1, Barbara Sopylo1, Bogumiła Michalewska2, Monika Pelc-Kłopotowska2, Justyna Bednarz2
Napadowa zimna hemoglobinuria – analiza kliniczna 10 przypadków
Paroxysmal cold hemoglobinuria – 10 cases clinical analisis
1Katedra i Klinika Pediatrii Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Matysiak
2Zakład Immunologii Hematologicznej i Transfuzjologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Ewa Brojer
Summary
Paroxysmal cold hemoglobinuria (PCH) is a reason of autoimmune hemolytic anemia, which is more often in children then adults. It presents both hemolysis and hemoglobinuria after exposure to cold due to the biphasic hemolysin, known as the Donath-Landstainer antibody. We present 10 cases clinical analysis of PCH in children hospitalized in our clinic from May 2005 to May 2009. After application steroids, red blood cell transfusion and treatment of concomitant infection good clinical result was achieved. In this article we would like to pay attention to the necessity of avoiding cold in patients with autoimmune hemolytic anemia until the exclusion of cold hemolysins.
Wstęp
Napadowa zimna hemoglobinuria (NZH) jest jedną z postaci niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (NAIH). Jej cechą charakterystyczną jest występowanie masywnej wewnątrznaczyniowej hemolizy z hemoglobinurią po ekspozycji chorego na zimno. Przyczyną rozpadu krwinek czerwonych są skierowane przeciw nim autoprzeciwciała klasy IgG. W niskiej temperaturze (28-31°C), w dystalnych częściach ciała chorego przeciwciała te łączą się z erytrocytami i aktywują wiązanie składników dopełniacza. Następnie w temperaturze 37°C, w trzewnej części ciała odłączają się od erytrocytów, a wzbudzona przez nie kaskada dopełniacza przebiega do końca, prowadząc do wewnątrznaczyniowej hemolizy. Proces ten po raz pierwszy opisali w 1904 roku Donath i Landstainer. Test wykrywający dwufazowe hemolizyny opracowany przez tych badaczy stosowany jest do dziś w diagnostyce serologicznej i nosi nazwę testu Donatha Landstainera. Pierwszy kliniczny opis NZH pochodzi z 1854 roku, kiedy to Dressler przedstawił przypadek 10-letniego chłopca z kiłą wrodzoną, u którego obserwowano czerwoną barwę moczu po wychłodzeniu dziecka. NZH na przełomie XIX i XX wieku była chorobą częstą w związku z wysoką zachorowalnością na kiłę. Współcześnie najczęstszym czynnikiem wyzwalającym opisany wyżej proces hemolityczny są infekcje, stąd też NZH częściej rozpoznawana jest w okresach jesienno-zimowych, po przebyciu przez pacjenta infekcji górnych dróg oddechowych. W piśmiennictwie dostępne są opisy NZH w przebiegu zakażeń CMV, EBV, coxackie, parwowirusem, adenowirusem, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, w przebiegu odry, świnki, ospy wietrznej, grypy oraz po szczepieniu na odrę. Spotyka się pojedyncze opisy przypadków zachorowań na NZH w przebiegu nowotworów, np. NHL. (1-4, 8). U dorosłych NZH występuje rzadko, stanowiąc od 1 do 2% wszystkich rozpoznań NAIH, u dzieci rozpoznawana jest zdecydowanie częściej, tj. 40% rozpoznań NAIH. Rokowanie w tej postaci niedokrwistości autoimmunohemolitycznej jest dobre. Okres hemolizy trwa zazwyczaj krótko i ma tendencję do samoograniczania się. Możliwy jest przebieg o charakterze przewlekłym bądź nawrotowym, zwłaszcza u dorosłych pacjentów. Typowe objawy obserwowane u chorych z NZH to: ból brzucha, gorączka, osłabienie, blado-żółte zabarwienie powłok skórnych oraz brunatno-czerwony kolor moczu. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się nieprawidłowości typowe dla anemii hemolitycznych. W morfologii krwi obwodowej występuje niedokrwistość, zwiększona liczba retikulocytów, w rozmazach manualnych rulonizacja, anizocytoza i poikilocytoza erytrocytów, sferocyty i erytroblasty. Liczba krwinek białych jest zazwyczaj zwiększona. W badaniach biochemicznych stwierdza się podwyższenie stężenia: bilirubiny wolnej, żelaza, ferrytyny, LDH, wolnej hemoglobiny. W badaniu ogólnym moczu stwierdza się wzmożony urobilinogen i wolną hemoglobinę, a w kale wzrost stężenia sterkobilinogenu. NZH cechuje także obniżenie stężenia haptoglobiny w surowicy oraz dodatni bezpośredni test antyglobulinowy (BTA). Podstawą rozpoznania napadowej zimnej hemoglobinurii jest wykrycie w surowicy pacjenta hemolizyn Donatha-Landstainera oraz stwierdzenie na krwinkach czerwonych składnika C3d. Biopsja szpiku nie jest konieczna do postawienia rozpoznania NZH, wykonywa jest w przypadkach trudności diagnostycznych. W mielogramie stwierdza się typowe dla niedokrwistości hemolitycznych pobudzenie układu czerwonokrwinkowego. (1-10).
Cel pracy
Celem pracy jest przedstawienie przebiegu klinicznego napadowej zimnej hemoglobinurii, diagnostyki i postępowania leczniczego na przykładzie 10 pacjentów.
Materiał i wyniki
W pracy przedstawiono przebieg choroby u dziesięciorga pacjentów z NZH hospitalizowanych w Klinice Pediatrii Hematologii i Onkologii WUM w okresie od maja 2005 do maja 2009 roku. Wiek dzieci w momencie zachorowania mieścił się w granicach od 2 do 6 lat. Były to trzy dziewczynki i siedmiu chłopców. Sześcioro dzieci hospitalizowano wiosną, dwoje latem i dwoje jesienią. Pięcioro dzieci hospitalizowanych było początkowo w oddziałach pediatrycznych, jedno w oddziale chirurgii z powodu bólów brzucha, dwoje w oddziale nefrologii z powodu podejrzenia zespołu hemolityczno-mocznicowego, jedno w szpitalu zakaźnym z powodu podejrzenia wirusowego zapalenia wątroby, jedno w oddziale onkologii z powodu podejrzenia białaczki. Objawy poprzedzające hospitalizację trwały u pacjentów od kliku godzin do kilku dni. U wszystkich dzieci występowały bóle brzucha i dolegliwości dyspeptyczne. U ośmiorga dzieci zaobserwowano zmianę barwy moczu na ciemną, u siedmiorga żółtaczkę, u czworga bladość skóry, u sześciorga gorączkę. W wywiadzie stwierdzano infekcję dróg oddechowych poprzedzającą wystąpienie NZH w całej grupie badanej, a ponadto u dwójki dzieci obserwowano biegunkę. U wszystkich pacjentów rozpoznano anemię i z tego powodu zostali oni skierowani do Kliniki Hematologii. Ośmioro dzieci przyjętych było do naszej kliniki w ostrej fazie hemolizy. Przy przyjęciu do szpitala stan dwojga z nich był ciężki, sześciorga średni. Dzieci były odwodnione, a ich stan sukcesywnie pogarszał się. Dwoje dzieci przyjęto w stanie dobrym, po ostrej fazie hemolizy. Było to dwóch chłopców. Jeden przez pierwszy tydzień leczenia t.j. ostrą fazę hemolizy hospitalizowany był w oddziale nefrologii z powodu ostrej niewydolności nerek, będącej powikłaniem NZH. Drugi przyjęty został do kliniki w celach diagnostycznych, 3 tygodnie po epizodzie bólów brzucha i oddawania ciemnego moczu.
Z odchyleń od normy w badaniu przedmiotowym stwierdzano: bolesność przy palpacji jamy brzusznej u jednego dziecka, czerwono-brunatny mocz i żółtaczkę u siedmiorga, woskową bladość u dwojga, powiększoną wątrobę u trojga, powiększoną śledzionę u jednego i dodatni objaw Goldflamma u jednego dziecka (tab. 1).
Tabela 1. Wywiad i stwierdzane objawy u pacjentów z NZH przy przyjęciu do Kliniki Hematologii.
Nr pacjentaWywiad chorobowy i pierwsze objawyStan przy przyjęciu
1. Dziewczynka, 4 lata2 tygodnie przed hospitalizacją - infekcja górnych dróg oddechowych leczona amoksycyliną. Doba przed hospitalizacją - żółtaczka, ciemny kolor moczu. Kilka godzin przed przyjęciem do szpitala - wymioty, ból brzucha.Stan średni, gorączka, kaszel, odwodnienie, tachykardia 120/min, żółtaczka, brzuch tkliwy, objaw Goldflamma dodatni. W trakcie hospitalizacji: biegunka, zapalenie gardła, zaburzenia zachowania.
2. Dziewczynka, lat 3 10/126 dni przed hospitalizacją - gorączka do 40°C, bóle brzucha i głowy, wolne stolce, infekcja dróg oddechowych, ropne zapalenie spojówek. W dniu hospitalizacji - żółtaczka, brunatny mocz.Stan średni, gorączka, odwodnienie, żółtaczka, zapalenie gardła, zapalenie spojówek, drobne węzły chłonne szyjne. W trakcie hospitalizacji biegunka.
3. Chłopiec, 3 lataHospitalizowany w Oddziale Chirurgii. Hospitalizacja z powodu bólów brzucha i czerwonego zabarwienia moczu, 10 dni przed hospitalizacją - infekcja dróg oddechowych, nawrót dolegliwości po 3 dniach - ponownie bóle brzucha i czerwony mocz. Przyjęty do Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM 3 tygodnie po ww. hospitalizacji do planowej diagnostyki.Stan dobry, powiększone węzły chłonne podżuchwowe, zapalenie gardła, kataralne zapalenie uszu.
4. Chłopiec, 5 latKilka dni przed hospitalizacją - infekcja dróg oddechowych leczona amoksycyliną z kwasem klawulanowym. Dobę przed hospitalizacją - gorączka, wymioty, żółte zabarwienie skóry i ciemny kolor moczu. Początkowo hospitalizowany w Klinice Nefrologii z powodu podejrzenia zespołu hemolityczno-mocznicowego.Stan średni, gorączka, odwodnienie, tachykardia 90/min, żółtaczka, splenomegalia, próchnica zębów, zapalenie gardła, limfadenopatia szyjna, tkliwość przy badaniu palapacyjnym brzucha. W trakcie hospitalizacji: zmiany opryszczkowe na wardze górnej.
5. Chłopiec, 2 lata4 dni przed hospitalizacją - biegunka, leczona Biseptolem. W wywiadzi - nawracające obturacyjne zapalenia oskrzeli, otrzymuje na stałe Flixotide.Stan średni, papierowo blady, odwodniony, tachykardia 140/min, powiększona wątroba. W trakcie hospitalizacji nieżyt nosa.
6. Chłopiec, 6 latKilka dni przed hospitalizacją - infekcja dróg oddechowych leczona amoksycyliną z kwasem klawulanowym. 2 dni przed przyjęciem - żółtaczka, ciemna barwa moczu.Stan ciężki, podsypiający, odwodniony, tachykardia 130/min, nasilona żółtaczka, próchnica zębów, zapalenie gardła.
7. Chłopiec, 3 lata2 tygodnie przed hospitalizacją - infekcja dróg oddechowych leczona - kotrimoxazolem, od doby przed hospitalizacją - żółtaczka i ciemny mocz.Stan dość dobry, żółtaczka, tachykardia 140/min, gorączka 39°C.
8. Chłopiec, 3 lata2 tygodnie przed hospitalizacją - infekcja dróg oddechowych, 2 dni przed hospitalizacją - gorączka do 40°C, od doby antybiotykoterapia - amoksycyliną z kwasem klawulanowym z powodu rozpoznania zapalenia płuc, dobę przed hospitalizacją - bóle brzucha, ciemny mocz. Stan średni, okresowo podsypiający, gorączka 39°C, skóra bladożółta, tachykardia 120/min, limfadenopatia szyjna, zapalenie gardła. W trakcie hospitalizacji biegunka.
9. Dziewczynka, 5 lat10 dni przed hospitalizacją - infekcja dróg oddechowych leczona - azytromycyną oraz cefuroksymem, od tego czasu narastająca apatia, osłabienie, bladość.Stan ciężki, objawy niewydolności krążeniowo-oddechowej, duszność, tachypnoe 36/min, tachykardia140/min, bladość, limfadenopatia szyjna, powiększona wątroba.
10. Chłopiec, 3 lata2 tygodnie przed hospitalizacją - infekcja dróg oddechowych leczona - objawowo, 4 dni przed hospitalizacją - ostre zapalenie ucha leczone amoksycyliną z kwasem klawulanowym, od tego czasu krwiomocz, białkomocz, bladość. Hospitalizowany w Klinice Nefrologii. Tam gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, krwisty mocz, bladość, ostra niewydolność nerek.Stan dobry, ale blady, powiększona wątroba. W trakcie hospitalizacji infekcja dróg oddechowych.
W badaniach laboratoryjnych u wszystkich dzieci w ostrej fazie hemolizy stwierdzano podwyższone wykładniki stanu zapalnego i stężenie LDH oraz anemizację (Hb 3,4-9,7 mg/dl) i retikulocytozę (41,7-2,6%). U ośmiorga dzieci stwierdzono hiperbilirubinemię (stężenie wolnej bilirubiny 1,6-7,7 mg/dl). U ośmiorga dzieci stwierdzono nieprawidłowości w badaniu ogólnym moczu: wolną hemoglobinę, krwiomocz, krwinkomocz, białkomocz, leukocyturię, wzmożony urobilinogen, złogi hemoglobiny. Mocz miał zmienioną barwę (był brunatny lub czerwony) u siedmiorga dzieci. U dwójki badanie moczu wykonane w naszej klinice było prawidłowe. U dwójki dzieci stwierdzono wzrost stężenia mocznika. U jednego chłopca również wzrost stężenia kreatyniny (do 2,7 mg/dl) oraz kwasu moczowego (do 10 mg/dl) (chory nr 10). U sześciorga dzieci obserwowano podwyższone stężenia transaminaz. U dwojga dzieci, z uwagi na trudności w postawieniu rozpoznania, wykonano biopsję szpiku. W jednym przypadku (chora nr 9) obraz szpiku był charakterystyczny dla niedokrwistości hemolitycznych – stwierdzono hiperplazję układu czerwonokrwinkowego. W drugim przypadku stwierdzono: stłumienie układu czerwonokrwinkowego, bogaty układ granulocytowy – prawdopodobnie w przebiegu infekcji (chory nr 10).
W badaniach serologicznych: bezpośredni test antyglobulinowy był dodatni u wszystkich dzieci, a ich krwinki opłaszczone były składnikiem C3d dopełniacza. U jednego pacjenta (chory numer 3) składnik C3d wykrywano na krwinkach tylko w ostrej fazie choroby, natomiast w późniejszym jej etapie BTA był ujemny. U żadnego z pacjentów nie wykryto autoprzeciwciał typu ciepłego i zimnego. U dziewięciorga dzieci wykryto w surowicy dwufazowe hemolizyny, potwierdzające rozpoznanie napadowej zimnej hemoglobinurii. U jednego chłopca test w kierunku obecności hemolizyn dwufazowych nie był wykonywany w ostrej fazie choroby, kiedy był dodatni BTA, tylko w późniejszym terminie, gdy na krwinkach nie wykrywano już opłaszczenia składnikiem C3d dopełniacza (chory numer 3). U jednego chłopca rozpoznanie postawiono na podstawie typowych objawów klinicznych, nie udało się potwierdzić obecności hemolizyn D-L (tab. 2).
Tabela 2. Wyniki badań dodatkowych pacjentów z NZH przy przyjęciu do Kliniki Hematologii.
Numer pacjentaE [x106/? l]Hb [Mg/dl]Retik %L [x103/? l]Bilirubina wolna mg/dlŻelazo ug/dlLDHBadanie ogólne moczuInneDwufazowe hemolizyny D-LBTA
1.2,847,21021,35,4221 Ferrytyna 233 mg/dl6884Hemoglobina wolna, złogi hemoglobiny, wzmożony urobilinogen, białko 1800 mg/dl, barwa brunatnaGOT 93U/L Bilirubina związana 0,4 mg/dlobecnedodatni antyC3
2. Po przetoczeniu KKCZ w Oddziale Pediatrycznym3,259,71,4110,87,74114Erytrocyty z hemolizą, białko 2300 mg/dl, barwa brunatnad-dimery 3225 W posiewie kału Salmonella sp z gr. Dobecnedodatni antyC3
3.4,4311,52113,30,2-W normiestwierdzone po ostrej fazie chorobydodatni antyC3
4.2,997,914,67,27,1249 Ferrytna 644,5 mg/d8337Erytrocyty 50 wpw, liczne złogi wolnej hemoglobiny, białko 1650 mg/dl, barwa brunatnaMocznik 87,1 mg/dl, GOT 193U/L Bilirubina związana 3,4 mg/dlobecnedodatni antyC3
5.2,25,323,516,30,6254 Ferrytyna 193,8 ng/ml-W normie obecnedodatni anty Ig, antyC3
6.0,993,441,7712,97,5-1881Erytrocyty pojedyncze, leukocyty 0-2, urobilinogen wzmożony, azotyny obecne, białko 1,84 g/l aceton śladGOT 65U/L, INR 1,57obecnedodatni antyC3
7.2,156,57,5133,84Bialko 2700 mg/dl, urobilinogen wzmożony, liczne cylindroidy, leukocyty 3 wpw, erytrocyty 2 wpw, wałeczki hemoglobinowe, złogi hemoglobiny, barwa brunatnaGPT 131 U/L Bilirubina związana 0,79 mg/dlobecnedodatni antyC3
8.2,146,34,18,23,277 Ferrytyna 633,35 ng/ml3971 U/LBiałko 415 mg/dl, leukocyty 5 wpw, erytrocyty 3 wpw urobilinogen 40 mg/dl, ślad bilirubiny, wałeczki szkliste 5-6 wpw, barwa brunatnaGOT 72 U/L Bilirubina związana 0,3 mg/dlnie wykrytododatni anty C3
9.1,965,810,939,11,630 Ferrytyna 626 ng/ml2250Urobilinogen wzmożony Białko ślad, leukocyty 5 wpw, erytrocyty 5-10 wpwBilirubina calkowita 1,6 mg/d Mielogram zwiększony odsetek erytroblastówlobecnedodatni antyC3
10. Badania wykonane na Oddziale Nefrologii1,9662,615,52,8-3,6165Urobilinogen 1 EU/l białko 390 mg/dl, krwiomocz, leukocyty śladGPT 189 U/L GOT 181 U/L Kreatynina 1,1-2,7 mg/dl Mocznik 37-186 mg/dl Kwas moczowy 10 mg/dl fosfor 4,5 mEq/l Ddimery 2447 Mielogram stłumiony układ czerwonokrwinkowy, zahamowanie dojrzewania na szczeblu erytroblasty polichromatycznego.obecnedodatni antyC3
W leczeniu pacjentów z zimną napadową hemoglobinurią niezwykle istotne jest postępowanie objawowe, zapewnienie dzieciom odpowiedniej podaży płynów, leczenie infekcji, a przede wszystkim unikanie wyziębiania pacjentów. U hospitalizowanych w naszej klinice w ostrej fazie hemolizy unikano ochładzania, zwracając szczególną uwagę na ogrzanie odsłoniętych części ciała. Dożylne płyny nawadniające, antybiotyki i steroidy podawano w powolnych wlewach. W diecie stosowano jedynie ciepłe posiłki i napoje. U ośmiorga dzieci zastosowano antybiotykoterapię. Przebieg napadowej zimnej hemoglobinurii u opisywanych dzieci był ciężki i burzliwy. W dziewięciu przypadkach z uwagi na brak adaptacji do nasilonej anemii konieczna była transfuzja koncentratu krwinek czerwonych w pierwszych godzinach hospitalizacji, troje wymagało ponownej transfuzji. Do transfuzji stosowano napromieniany, filtrowany koncentrat krwinek czerwonych, który podawano w minimalnej ilości potrzebnej do zmniejszenia niedokrwistości. Ze względu na ryzyko opłaszczania krwinek czerwonych przez autoprzeciwciała transfuzja odbywała się bardzo wolno, aby krwinki mogły stopniowo ogrzać się w kontakcie z organizmem chorego. Próbę krzyżową wykonywano w Regionalnej Stacji Krwiodawstwa. W siedmiu przypadkach z uwagi na nasiloną hemolizę włączono do leczenia steroidy (zastosowane dawki przedstawiono poniżej w tabeli nr 3). Z uwagi na hemolizę i zwiększone zapotrzebowanie na witaminy krwiotwórcze chorym zlecono doustną ich substytucję. W jednym przypadku NZH powikłana była ostrą niewydolnością nerek, zastosowano postępowanie objawowe, tj. diuretyki pętlowe (Furosemid), nawadnianie, roztwór aminokwasów do żywienia pozajelitowego pacjentów z niewydolnością nerek (Nefrotect).
Tabela 3. Leczenie pacjentów z NZH.
Nr pacjentaLeczenie
1.KKCZ, SoluMedrol w dawce 2,5 mg/kg masy ciała, po 2 dniach 1,25 mg/kg masy ciała, po 2 dniach 0,75 mg/kg masy ciała, następnie Encorton doustnie w dawce 0,5 mg/kg masy ciała, lek stopniowo odstawiono w ciągu 2 tygodni. Antybiotykoterapia cefuroxym s.
2.Encorton doustnie 2 mg/kg masy ciała, lek stopniowo odstawiono w ciągu 3 tygodni, dziecko po przetoczeniu KKCZ na oddziale pediatrycznym. Antybiotykoterapia cefuroxym, amoksycylina z kwasem klawulanowym.
3.Bez leczenia w Klinice Hematologii.
4.Dwukrotnie KKCZ. Antybiotykoterapia cefuroxym.
5.KKCZ, Hydrocortison dożylnie w dawce 8 mg/kg masy ciała, po 2 dniach 6 mg/kg masy ciała, po kolejnych 2 dniach 4 mg/kg masy ciała a po kolejnych 2 dniach Encorton doustnie w dawce 1 mg/kg masy ciała odstawiono w ciągu 3 tygodni.
6.KKCZ, Hydrocortison dożylnie w dawce 20 mg/kg masy ciała, a następnie od 2 doby doustnie Encorton w dawce 2 mg/kg masy ciała, odstawiono w ciągu tygodnia. Antybiotykoterapia cefuroxym.
7.KKCZ, Hydrocortison dożylnie w dawce 11,5 mg/kg masy ciała dziecka przez 6 dni, sterydoterapię kontynuowano doustnie Encortonem początkowo w dawce 1 mg/kg masy ciała dziecka stopniowo redukowanej, odstawiono w ciągu miesiąca. Antybiotykoterapia cefuroxym.
8.Dwukrotnie KKCZ, Hydrocortison dożylnie w dawce 8 mg/kg masy ciała dziecka przez 6 dni, od 7 doby dawkę zredukowano do 6 mg/kg masy ciała dziecka, od 9 doby do 3 mg/kg masy ciała, od 10 doby sterydoterapię kontynuowano doustnie Encortonem w dawce 1 mg/kg masy ciała dziecka stopniowo redukowanej, odstawiono w ciągu 2 tygodni. Antybiotykoterapia klarytromycyna, amoksycylina z kwasem klawulanowym.
9.KKCZ Antybiotykoterapia cefuroxym.
10Dwukrotnie KKCZ, Solumedrol dożylnie w dawce 1,5 mg/kg masy ciała dziecka przez 8 dni, sterydoterapia kontynuowana doustnie Encortonem w dawce 1,8 mg/kg masy ciała dziecka, stopniowo redukowanej Furosemid, Nefrotect Fraxiparyna. Antybiotykoterapia cefrriaxon, cefuroxym.
Omówienie
Zimna napadowa hemoglobinuria jest niedocenianą przyczyną niedokrwistości hemolitycznej u dzieci, chociaż stanowi aż 40% rozpoznań NAIH. Należy brać ją pod uwagę w diagnozowaniu przyczyny bólów brzucha, żółtaczki, niedokrwistości, czy zmienionej, nieprawidłowej barwy moczu. Niekiedy przebieg NZH jest nietypowy, co utrudnia rozpoznanie. Obraz choroby może przypominać zespół hemolityczno-mocznicowy, gdyż stwierdza się niedokrwistość hemolityczną i wzrost stężenia mocznika. Tak też było w przypadku dwóch naszych chorych (pacjenci nr 4 i 10). Nie stwierdzono jednak u nich typowej dla zespołu hemolityczno-mocznicowego małopłytkowości.
Niezwykle ciekawy jest przebieg NZH u pacjenta nr 10, u którego anemia hemolityczna powikłana była ostrą niewydolnością nerek. Choroba u dziecka rozpoczęła się od infekcji górnych dróg oddechowych, początkowo leczony był objawowo, a następnie z powodu ostrego zapalenia ucha środkowego dodatkowo amoksycyliną z kwasem klawulanowym. W drugiej dobie antybiotykoterapii chory zagorączkował do 41°C, w trzeciej wystąpił u niego krwiomocz. Hospitalizowany został w oddziale pediatrycznym. Tam stwierdzono niedokrwistość (Hb 9,9 g/dl), hiperbilirubinemię (bilirubina wolna 1,5 mg%), krwiomocz, hemoglobinurię, białkomocz do 1680 mg%. Parametry funkcji nerek były jeszcze prawidłowe. Z uwagi na narastanie wykładników stanu zapalnego zastosowano antybiotykoterapię ceftriaksonem. Z podejrzeniem zespołu hemolityczno-mocznicowego przekazano dziecko do kliniki nefrologii tutejszego szpitala. Chłopiec był w stanie ogólnym dość dobrym, zaadaptowany do anemii. Po kilku godzinach pobytu na oddziale nefrologii nastąpiło gwałtowne pogorszenie się stanu dziecka, nasilone bóle brzucha, bladość, pacjent przestał być zaadoptowany do niedokrwistości. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono cechy ostrej hemolizy (anemizację do Hb 6 g/dl, hiperbilirubinemię wolną 2,8-3,6 mg/dl, wzrost LDH do 8028 U/L) oraz ostrej niewydolności nerek (kreatynina 1,1-1,7-2,7 mg/dl, mocznik 37-80,8-186 mg/dl, kwas moczowy 10 mg/dl), ponadto wysokie stężenia transaminaz i D-dimerów. Zastosowano leczenie objawowe niewydolności nerek (diuretyki, nawadnianie, Nefrotect), dwukrotnie przetoczono pacjentowi koncentrat krwinek czerwonych, podano fraxiparynę, kontynuowano antybiotykoterapię ceftriaxonem. W badaniu serologicznym przed przetoczeniem na erytrocytach stwierdzono składnik C3c i C3d, bezpośredni test antyglobulinowy był dodatni, w surowicy nie stwierdzono jednak przeciwciał przeciwerytrocytarnych. Wykonano biopsję szpiku – w mielogramie stwierdzono stłumienie układu czerwonokrwinkowego – co zaprzeczałoby rozpoznaniu niedokrwistości hemolitycznej. Powtórzono badania serologiczne- tym razem stwierdzono obecność dwufazowych hemolizyn Donatha-Landstainera – co pozwoliło na postawienie u dziecka ostatecznego rozpoznania zimnej napadowej hemoglobinurii. Zastosowano sterydoterapię z dobrym skutkiem – hemoliza zatrzymała się, parametry funkcji nerek stopniowo znormalizowały się. Co spowodowało tak dramatyczny przebieg NZH u dziecka? Być może wychłodzenie chłopca z ostrą hemolizą w trakcie transportu spowodowało jeszcze gwałtowniejszy jej przebieg, a dodatkowo trudności z postawieniem ostatecznego rozpoznania opóźniły podanie steroidów. Aby zapobiegać uszkodzeniu nerek u pacjentów z anemią autoimmunohemolityczną, konieczna jest szczególna dbałość o właściwy stan nawodnienia chorego oraz jak najszybsze zahamowanie procesu hemolitycznego poprzez leczenie infekcji, unikanie oziębienia oraz steroidy. Ostra niewydolność nerek jest rzadkim powikłaniem NZH. W piśmiennictwie dostępne są opisy pojedynczych przypadków NZH z takim powikłaniem. (11). Zimna napadowa hemoglobinuria przebiegać może niekiedy bez głębokiej anemizacji i nasilonej hemolizy. Tak było w przypadku pacjenta nr 3. Chłopiec hospitalizowany był w oddziale chirurgii z powodu bólów brzucha i wymiotów W oddziale oddawał mocz koloru czerwonego, ale nie wykonano jego analizy. Po wykluczeniu chirurgicznej przyczyny bólów brzucha przekazano dziecko do oddziału dziecięcego z podejrzeniem porfirii. W wykonanym badaniu ogólnym moczu stwierdzono wówczas erytrocyty i obecność wolnej hemoglobiny, a w morfologii nieznaczną anemizację (stężenie Hb 10,4 g/dl) i retykulocytozę 57%. W badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono powiększenie śledziony. Rozpoznano u dziecka anemię hemolityczną i skierowano je do planowej diagnostyki w klinice hematologii. Chłopiec zgłosił się do naszej kliniki po 3 tygodniach bez objawów choroby, wykrycie u niego przeciwciał D-L pozwoliło na postawienie rozpoznania NZH. Nietypowy przebieg NZH był również u innych dwojga naszych pacjentów, gdyż nie stwierdzano u nich żółtaczki, ani zmiany barwy moczu (chorzy nr 3 i 9). Przyczyną hospitalizacji była u nich głęboka anemizacja. U chłopca nie stwierdzono hiperbilirubinemii, ani nieprawidłowości w badaniu ogólnym moczu, natomiast u dziewczynki w badaniu ogólnym moczu był wzmożony urobilinogen, a w surowicy graniczne stężenie bilirubiny wolnej 1,6 mg/dl. Dziewczynka skierowana była do kliniki z podejrzeniem białaczki, gdyż poza niedokrwistością stwierdzano u niej wysoką liczbę leukocytów – 39 tysięcy, limfadenopatię szyjną, powiększoną wątrobę. W rozmazie krwi obwodowej i szpiku nie wykryto u dziecka komórek blastycznych, wykluczono chorobę rozrostową. W mielogramie stwierdzono odczyn erytroblastyczny – typowy dla hemolizy. U obydwojga dzieci stwierdzono wysokie stężenie ferrytyny, retykulocytozę i dodatni odczyn Coombsa, na tej podstawie rozpoznano u dzieci niedokrwistość autoimmunohemolityczną. Stwierdzenie dwufazowych hemolizyn D-L pozwoliło na rozpoznanie NZH. Przedstawione powyżej przypadki NZH pokazują w jak nietypowy sposób objawiać się może ta choroba.
Przebieg kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych u pozostałych przedstawianych chorych były typowe dla NZH. Obserwowano u nich bóle brzucha, ciemne zabarwienie moczu, żółtaczkę i poprzedzającą wystąpienie ww. objawów infekcję w wywiadzie. W badaniach laboratoryjnych stwierdzano niedokrwistość, retykulocytozę, wysokie stężenie bilirubiny wolnej, LDH, żelaza i ferrytyny w surowicy oraz dodatni BTA. Wykrycie u tych pacjentów dwufazowych hemolizyn Donatha-Landstainera pozwoliło na postawienie rozpoznania NZH. U jednego pacjenta pomimo typowych objawów NZH i skuteczności leczenia steroidami nie udało się potwierdzić postawionego rozpoznania testem D-L. W piśmiennictwie dostępne są opisy podobnych przypadków, w których stwierdzano typowe objawy choroby i dodatni BTA z C3d na krwinkach, ale nie wykryto przeciwciał Donatha-Landsteinera w oryginalnym teście D-L (12, 15). Niewykrycie dwufazowych hemolizyn autorzy tłumaczyli krótkotrwałym pojawianiem się tych przeciwciał i zazwyczaj ich niskim mianem. Dodatni BTA może występować przejściowo, stwierdzany jest lub nie w zależności od okresu, w którym badany jest pacjent. Podejrzewając zimną napadową hemoglobinurię należy zlecić badanie serologiczne w kierunku autoprzeciwciał przeciwerytrocytarnych. Należy napisać, że podejrzewamy NZH i konieczne jest wykonanie testu Donatha-Landsteinera, gdyż nie zawsze jest on standardowo wykonywany. Istotne jest dostarczenie do laboratorium próbek w odpowiednich warunkach i odpowiednio krótkim czasie. Materiał musi być transportowany w temperaturze 37°C i przekazany do laboratorium w dniu pobrania. Niewłaściwe dostarczenie materiału do badań serologicznych może być przyczyną niewykrycia dwufazowych hemolizyn. (11-14).
W leczeniu NZH najważniejsze jest zabezpieczenie pacjenta przed ochłodzeniem. Szczególnie trzeba zadbać o ciepło dystalnych części ciała (dłonie, stopy) oraz głowy. Należy zalecić dziecku noszenie czapki, szalika, rękawiczek oraz spożywania tylko ciepłych posiłków i napoi. Dożylne płyny nawadniające i leki należy podawać w powolnych wlewach. Takie postępowanie uniemożliwia uaktywnienie się dwufazowych hemolizyn D-L i przyspiesza proces samoograniczania się hemolizy. Niezwykle ważne jest również leczenie infekcji, która wyzwoliła proces hemolizy. W przypadku nasilonej hemolizy i anemizowania się dziecka, pomimo powyższego postępowania objawowego, zaleca się terapię steroidami w dawce w przeliczeniu na prednison 1-2 mg/kg masy ciała. Steroidy hamują niszczenie opłaszczonych przeciwciałami erytrocytów i mogą zmniejszać wytwarzanie przeciwciał. W początkowym etapie leczenia, kiedy stan dziecka jest niestabilny, występują bóle brzucha i wymioty, należy prowadzić sterydoterapię dożylnie. Można zastosować pulsy Solu Medrolu w dawce 30 mg/kg masy ciała przez 3 dni a następnie 20 mg/kg masy ciała przez 4 dni. Dawkę podawanych steroidów należy stopniowo redukować od momentu stabilizacji liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, LDH i bilirubiny t.j wówczas, gdy upewnimy się, że udało się zatrzymać ostrą hemolizę. W leczeniu NZH zastosowanie mają również wlewy immunoglobulin jako alternatywa dla steroidów, zaleca się dawkę 2 g/kg masy ciała/kurację w dawkach podzielonych. Transfuzje uzupełniające koncentratu krwinek czerwonych ograniczone są do wskazań życiowych. Krwinki powinny być przetaczane powoli, aby stopniowo ogrzewały się w kontakcie chorym. U wszystkich przedstawionych przez nas pacjentów przyjętych w ostrym okresie hemolizy, konieczna była transfuzja koncentratu krwinek czerwonych. U siedmiorga zastosowano sterydoterapię. Dwoje pacjentów nie otrzymało steroidów, ale u jednego z nich konieczna była dwukrotna transfuzja koncentratu krwinek czerwonych. Nawroty NZH u dzieci zdarzają się niezwykle rzadko, żaden z naszych pacjentów nie miał kolejnego rzutu choroby. W piśmiennictwie dostępne są opisy pacjentów z nawrotową lub przewlekłą postacią NZH, u których leczenie steroidami i wlewami immunoglobulin nie pozwoliło na zahamowanie hemolizy. W takich przypadkach stosuje się plazmaferezy lub alternatywną immunosupresję, np.: azatiopirynę, rituksimab, cyklosporynę, endoksan. Opisywano też skuteczność splenektomii. (1-10, 15-17).
Podsumowanie
Przedstawiając przebieg kliniczny i leczenie pacjentów z napadową zimną hemoglobinurią pragniemy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia tej choroby u dzieci oraz podkreślić rolę profilaktycznego unikania ochłodzenia u wszystkich pacjentów z niedokrwistością autoimmunohemolityczną do czasu ustalenia jej przyczyny. Takie działania profilaktyczne pozwolą uniknąć pogłębienia hemolizy u pacjentów z NZH.
Piśmiennictwo
1. Petz LD, Garratty G: Immune Haemolitic Anemias. Wyd. 2, Philadelphia Churchill Livingstone 2004; 12, 73-78: 441. 2. Adamowicz-Salach A, Fabijańska-Mitek J: Niedokrwistości autoimmunohemolityczne [W:] Choroby autoimmunologiczne u dzieci. Red.: Socha J. PZWL, Warszawa 2005; 243-244. 3. Adamowicz-Salach A: Niedokrwistości autoimmunohemolityczne [W:] Onkologia i hematologia dziecięca. Red.: Chybicka A, Sawicz-Birkowska K. PZWL, Warszawa 2008; 879-882. 4. Adamowicz Salach A, Fabijańska-Mitek J: Niedokrwistości autoimmunohemolityczne u dzieci: diagnostyka leczenie. Standardy Medyczne 2003; 2 (40): 889-892. 5. Adamowicz-Salach A, Borodzińska E, Rokicka-Milewska R: Extremely severe Evans syndrome: diagnostic problems. Intern J Pediatr Hematol Oncol 2001; 7 (5-6): 401-405. 6. Sobocińska-Mirska A et al.: Zimna napadowa hemoglobinuria - niedoceniana przyczyna niedokrwistości hemolitycznej u dzieci. Pediatria Polska 2009; 84 (1): 46-52. 7. Fabijańska-Mitek J: Znaczenie diagnostyczne i prognostyczne serologicznych cech autoprzeciwciał w niedokrwistościach autoimmunohemolitycznych. Praca na stopień doktora habilitowanego. Acta Haematologica Polonica 2006; vol 37: 5-9. 8. Ochocka M, Matysiak M: Niedokrwistości hemolityczne [W:] Niedokrwistości wieku dziecięcego. Biblioteka Pediatry. Warszawa, PZWL 2000; 136-164. 9. Ware RE, Rosse WF: Autoimmune hemolitic anemia [W:] Nathan DG Orkin SH red Nathan and Oskis hematology of infancy and childhood. Wyd. 5/ Philadelphia WB Saunders 1997; 499-522. 10. Michalewska B et al.: Napadowa zimna hemoglobinuria u dzieci analiza serologiczna i kliniczna czterech przypadków. XXII Zjazd Polskiego Towarzystwa Hematologow i Transfuzjologów. Acta Haematol Pol 2007; suplement 38 (2): 355-356. 11. Hothi DK, Bass P: Acute renal failure in a patient with paroxysmal cold hemoglobinuria. Pediatr Nephrol 2007; 22 (4): 593-6. 12. Göttsche B, Salama A, Mueller-Eckhardt C: Donath-Landsteiner autoimmune hemolytic anemia in children. Vox Sang 1990; 58: 281-286. 13. Fabijańska-Mitek J: Postępy w zakresie badań nad cechami autoprzeciwciał do krwinek czerwonych. Acta Hemato Pol 1999; 30: 257-265. 14. Wynn RF et al.: Paroxysmal cold haemoglobinuria of childhood: a review of the management and unusual presenting features of six cases. Clin Lab Haem 1998; 20: 373-375. 15. Sokol RJ, Booker DJ, Stamps R: Paroxysmal cold haemoglobinuria: a clinic-pathological study of patients with a positive Donath-Landsteiner test. Hematology 1999; 4: 137-164. 16. Janik-Moszant A et al.: Niedokrwistość autoimmunohemolityczna o ciężkim przebiegu u 2,5-miesięcznego niemowlęcia. Pediatria Polska 2007; 82 (1): 65-67. 17. Koppel A, Lim S: Rituximab as successful therapy in a patient with refractory paroxysmal cold hemoglobinuria. Transfusion 2007; Oct 47 (10): 1902-4. 18. Nakamura H, Watanabe T: Donath - Landstainer antibody of the IgM class with anti I specificity and possible efficacy of azathiopirine therapy in paroxysmal cold hemoglobinuria: a case report. Rinsho Ketsueki 1990; Sep 31 (9): 1548-52.
otrzymano: 2009-11-16
zaakceptowano do druku: 2009-12-20

Adres do korespondencji:
*Agata Sobocińska-Mirska
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM
ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa
tel.: (22) 621-53-62
e-mail: ASMirska@o2.pl

Nowa Pediatria 1/2010
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria