Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2010, s. 289-297
*Tadeusz Parnowski
Zaburzenia nastroju w chorobach naczyniopochodnych
Mood disturbances in vascular diseases
II Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii
Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. Tadeusz Parnowski
Streszczenie
Zaburzenia nastroju współwystępujące z chorobami naczyniowymi są znaczącym problemem klinicznym. Depresja często współwystępuje z chorobami układu sercowo-naczyniowego, jest także niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia udaru. Obwodowe, naczyniowe czynniki ryzyka przyspieszają starzenie się sieci naczyniowej o.u.n. zwiększając ryzyko występowania depresji o różnych mechanizmach – biologicznych i psychologicznych. Zespoły depresyjne charakteryzują się przewlekłością przebiegu, wpływają na pogorszenie stanu somatycznego i są przyczyną zwiększonej śmiertelności. Koncepcja depresji naczyniowej stara się uwzględnić wszystkie czynniki odpowiadające za występowanie zespołów depresyjnych u osób starszych, łącząc zmiany występujące obwodowo takie jak choroby serca, układu naczyniowego, cukrzycę, zaburzenia gospodarki lipidowej z ich skutkami w o.u.n. Uszkodzenia drobnych naczyń zaburzają neuroprzekaźnictwo m.in. w obwodzie czołowo-podkorowym, uruchamiając patologiczną kaskadę zapalną, w obrazie klinicznym manifestującą się zespołem depresyjnym z objawami podkorowymi. Bardziej nasilone zmiany dotyczące uszkodzenia większych naczyń stają się czynnikiem ryzyka wystąpienia udaru. W mechanizmie powstawania depresji po udarze postuluje się polimorfizm promotora genu transportera serotoniny, dysfunkcję układu serotoninergicznego oraz lokalizację zmian, zwłaszcza w lewej okolicy czołowej. Depresja po udarze jest rzadko rozpoznawana, oporność na leczenie znaczna, a chorzy z powodu depresji nie stosują się do zaleceń terapeutycznych i rehabilitacyjnych.
W leczeniu należy uwzględnić równoczesne zastosowanie kilku rodzajów metod terapeutycznych: leczenie współwystępujących chorób somatycznych, zastosowanie leku przeciwdepresyjnego oraz psychoterapię. Lekami bezpiecznymi, efektywnie działającymi zarówno w depresji naczyniowej, jak i depresji po udarze są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, dopaminy oraz leki wpływające równocześnie na dwa układy neuroprzekaźnikowe: serotoninergiczny i noradrenergiczny.
Summary
Comorbidity of depression and vascular disorders is significant clinical problem. Depression very often is tied up to coronary heart disease, and its vascular consequences, and also is an independent risk factor of stroke. Peripherial vascular risk factors increase damage of vascular system in the brain, thus increasing prevalence of depression. Hypothesis of vascular depression is trying to combine all important risk factors, as heart diseases, vascular disease, diabetes, hyperlipidemia with its consequences in brain. Damage of small brain vessels disturb neurotransmitter systems, especially in fronto-subcortical circuit initiating inflammatory cascade, which shows on clinical level as subcortical depression. Atherogenic damage of bigger vessels is responsible for stroke. In different hypotheses regarding post-stroke depression polymorphism in transporter serotonin gene, serotoninergic dysfunction and localization, i.e. left frontal lobe seems to be important. Vascular and post-stroke depressions are characterized by chronic course, treatment resistance and higher rate of mortality. Post-stroke depression is diagnosed rare, and patients do not accept therapeutic and rehabilitation procedures.
In therapy several approaches simultaneously should be implemented: treatment of comorbid physical diseases, antidepressants and psychotherapy. Safe and effective drugs in vascular and post-stroke depressions include serotoninergic and dopaminergic reuptake inhibitors and drugs increasing transmission in two systems: serotoninergic and noradrenergic.
Powiązania pomiędzy występowaniem zaburzeń nastroju i zmianami naczyniowymi analizowane były przez badaczy od wielu lat. W 1921 roku E. Kraepelin pisał o związku pomiędzy chorobą maniakalno-depresyjną i chorobami naczyń mózgu, a w 1951 roku E. Bleuler odnotował, że po udarze „nastrój melancholiczny trwający przez miesiące, a czasami dłużej, występuje często„ (1).
Dzisiejsze rozumienie powiązań między występowaniem chorób naczyniowych i zaburzeń nastroju jest znacznie szersze dzięki licznym badaniom epidemiologicznym, neuroobrazowym i eksperymentom doświadczalnym; dotyczy to zarówno chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób naczyń mózgu i zespołów depresyjnych, występujących zarówno w wieku średnim, jak i starszym.
Rozpowszechnienie zespołów depresyjnych w wieku starszym w badaniach środowiskowych wynosi 1,8% dla dużej depresji, 9,8% dla zespołów depresyjnych o niewielkim nasileniu klinicznym i o przewlekłym przebiegu, aż do 13,5% dla innych rodzajów depresji (2).
Zaburzenia depresyjne występujące po 50. r.ż. są grupą heterogenną, zależną od licznych, odmiennych patomechanizmów biologicznych i psychologicznych. Sądzi się, że do podstawowych czynników należą naczyniowe czynniki ryzyka, połączone ze szczególną sytuacją życiową chorych. Wśród czynników biologicznych szczególną rolę przypisuje się zmianom w istocie białej pochodzenia naczyniowego, odpowiedzialnym za zaburzenia z obszaru czołowo-prążkowiowego. Proponowana „depresja naczyniowa” jest jednym z wielu rodzajów depresji w wieku podeszłym.
Naczyniowe czynniki ryzyka depresji
Jak wynika z badań nad naczyniowymi czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, choroba wieńcowa, przerost lewej komory serca, cukrzyca, palenie tytoniu), są to także czynniki, które mogą przyczyniać się do wystąpienia choroby naczyń mózgu, a w efekcie powodować wystąpienie depresji. Jest to ważne zagadnienie, ponieważ dane o zmianach naczyniowych w mózgu traktowanych jako czynniki ryzyka depresji mogą przyczynić się do zrozumienia patogenezy depresji występującej w wieku podeszłym.
Niespójności w wynikach badań nad rolą naczyniowych czynników ryzyka w powstawaniu depresji w wieku podeszłym wymagają definicji i określenia rodzaju związku z patogenezą zaburzeń. Pojęcie czynnika ryzyka nie zawsze jest związane z rozumieniem go jako czynnika przyczynowego, np. ani nadciśnienie tętnicze, ani obecność zmian w istocie białej mózgu nie są czynnikami ryzyka depresji, dopóki depresja nie wystąpi. Natomiast czynnik przyczynowy (sprawczy) oddziałuje na mechanizm depresji i ma wpływ na jej rokowanie (3).
Hipotezę powiązań pomiędzy chorobą serca, depresją i późniejszym udarem testowali m.in. Wouts i wsp. (4), którzy przeprowadzili prospektywne badanie 2965 osób z chorobami serca i innymi chorobami somatycznymi. W czasie 9-letniej katamnezy u 2% chorych stwierdzono wystąpienią dużej depresji, natomiast u 12,5% zespoły depresyjne o mniejszym nasileniu. Wynik badania wykazał, że istnieje silna korelacja pomiędzy depresją, chorobami serca, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą. U chorych obciążonych chorobami somatycznymi ryzyko wystąpienia udaru wynosiło 7,7/1000 osobo-lat i było istotnie wyższe niż w grupie bez chorób somatycznych. U chorych z udarem, wcześniej występująca choroba serca i depresja są moderatorami wystąpienia udaru.
W piśmiennictwie przedstawia się kilka teoretycznych modeli możliwych powiązań naczyniowych czynników ryzyka i depresji.
Pierwszym jest model „depresji naczyniowej” przedstawiony przez Alexopoulosa i wsp. (5, 6). Model ten zakłada, że istnieje wystarczająca liczba dowodów wskazujących na udział udaru, który jest przejawem klinicznym choroby naczyń mózgu, na wystąpienie depresji. Wydaje się, że depresja występująca w wieku podeszłym bardziej jest spowodowana wpływem czynników somatycznych niż genetycznych lub psychospołecznych. Obecność w niej zaburzeń procesów poznawczych sugeruje dysfunkcję mózgu. W „depresji naczyniowej” stwierdzono obecność zaniku korowego i podkorowego korelujące z uszkodzeniami struktur spowodowanymi chorobą naczyń mózgu. Uszkodzenia te dotyczą głównie obwodu prążkowiowo-czołowego, co klinicznie przejawia się szczególnym obrazem klinicznym i profilem neuropsychologicznym (7).
Koncepcja ta wymaga jednak wyjaśnienia kilku istotnych kwestii. Zakłada ona, że niedokrwienne zmiany w mózgu są jedyną przyczyną wystąpienia depresji, a pomijają równie istotne zaburzenia psychospołeczne, które są np. w przypadku depresji po udarze niezwykle istotne (8). Depresja naczyniowa jest pojęciem heterogennym. Można tu stwierdzić występowanie depresji po pojedyńczym zawale mózgu – typ I; depresji występującej w podkorowych uszkodzeniach istoty białej – typ II i depresji związanej z licznymi niemymi zawałami mózgu – typ III. Wyniki badań sugerują, że depresja typu I i II różni się od siebie w obrazie klinicznym (6, 9). W końcu, niektóre badania sugerują, że uszkodzenia naczyń mózgu występują nie tylko w starszym wieku, ale i w depresji o późnym początku. W badaniach NMR obecność przejaśnień (leukoaraiozy) stwierdzono także u chorych w średnim wieku i u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi (10, 11). W badaniach neuroobrazowych stwierdzono cztery rodzaje anatomicznych zmian: 1. poszerzenie przestrzeni okołonaczyniowej, 2. demielinizację, 3. zawały, 4. zmiany zatokowe. Lokalizacja zmian (głównie jądra podstawy i istota biała w okolicy czołowej) oraz ich wielkość związane były z przewlekłym przebiegiem, złym rokowaniem i opornością na leczenie depresji (12).
W drugim modelu zakłada się, że miażdżyca naczyń powoduje zwiększenie produkcji cytokin zapalnych (TNF-α, IL-1, IL-6), szczególnie interleukiny 1-β. Przewlekle podwyższone stężenie IL-1b stymuluje ośrodkowy obrót metaboliczny monoamin, co po pewnym czasie obniża aktywność tych układów z powodu samozatrucia. Zmniejszenie aktywności układu monoaminergicznego przejawia się objawami depresji. Maes (13) uważa, że zaburzenia układu immunologicznego i zapalnego mogą być podstawowym mechanizmem depresji. Stwierdzili, że u zdrowych somatycznie osób z depresją obecne są dowody na zwiększoną aktywność cytokin i aktywację stanów zapalnych. Wyniki przeprowadzonych badań sugerują, że zwiększona aktywność cytokin stymuluje oś PPN i prowadzi do hiperkortyzolemii, stwierdzanej u osób z depresją. Podstawowym elementem hipotezy jest stwierdzenie, że zwiększona aktywność cytokin i aktywacja procesu zapalnego są specyficzne i charakterystyczne dla depresji i niezależne od innych chorób i zaburzeń. Nie wszystkie badania potwierdzają tę koncepcję, np. Lyness'owi i wsp. (14) nie udało się stwierdzić korelacji pomiędzy stężeniami IL-1β i depresją. Zakłada się istotność wpływu także innych cytokin, np. IL-6 (15).
W trzecim modelu powiązań zakłada się, że oddziaływanie na układ współczulny, nadmierna podatność komór na zaburzenia rytmu, zmniejszenie zmienności pracy serca poprzez wpływ na działanie płytek nasila niedokrwienie, aterogenezę i powoduje depresję. Dodatkowymi czynnikami nasilającymi zaburzenia jest nadmierna hiperkortyzolemia (16, 17).
Wśród czynników ryzyka depresji wpływających na naczynia uwzględniana jest rola izoformy ε4 apolipoproteiny E. Chociaż udział ApoE jako czynnika ryzyka choroby Alzheimera wydaje się udowodniony, nie jest jasna jego rola w depresji występującej w wieku podeszłym i otępieniu naczyniopochodnym (18). ApoE ε4 poprzez zwiększenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości nasila efekt aterogenny, prowadząc w ten sposób do uszkodzenia ścian naczyń (19). Stwierdzono także, że izoforma ε4 występuje częściej u osób z depresją o późnym początku (20, 21), chociaż nie wszystkie badania to stwierdziły (22, 23). Obecność ApoE-4 miałaby być czynnikiem powodującym wcześniejsze występowanie depresji (24). Prowadzone w następnych latach badania nie potwierdziły wcześniejszych wyników (25, 26, 27). Nie stwierdzono też jednoznacznego związku depresji o wczesnym początku z polimorfizmem ApoE (28).
Związek pomiędzy genotypem ApoE i obrazem klinicznym depresji także nie został wyjaśniony. Zubenko (22) stwierdził powiązania pomiędzy objawami psychotycznymi w depresji i genotypem ApoE ε4/4 oraz brak takiego związku z zaburzeniami poznawczymi. Wyniki tego badania także nie zostały potwierdzone w innych analizach (27), ale u chorych depresyjnych w populacji afrykańsko-karaibskiej i kaukaskiej stwierdzono związek pomiędzy zaburzeniami poznawczymi i obecnością ApoE ε4 (29, 30). W ostatnich latach (31, 32, 33) zwraca się coraz większą uwagę na wagę zmian naczyniowych zarówno w chorobie Alzheimera, jak i w depresji o późnym początku. ApoE 4/4 może być czynnikiem ryzyka angiopatii amyloidowej w mózgu i brać udział w patomechaniźmie powstawania depresji w chorobie Alzheimera (34). Jest to zgodne z koncepcją depresji naczyniowej charakteryzującej się późnym początkiem, obecnością licznych czynników naczyniowych, zaburzeniami procesów poznawczych i spowolnieniem psychoruchowym (5, 35). Sądzić można, że obecność czynników naczyniowych, nasilenie zmian w o.u.n. i charakterystyka kliniczna objawów może być związana z genotypem ApoE. Wyniki dotychczasowych badań są rozbieżne – nie potwierdzają takiego związku ani z ApoE4 ani z ApoE2 (27, 36), lub wskazują na wyraźny związek pomiędzy genotypem E i nasileniem zmian w istocie białej w badaniu NMR oraz objawami depresji (zaburzeniami motywacyjnymi) (37).
Oceniając rolę ApoE ε4 w aterogenezie i wpływie na o.u.n. sądzić można, że nie jest to bezpośredni czynnik ryzyka konkretnej choroby (np. choroby Alzheimera o późnym początku), lecz jest czynnikiem ryzyka licznych zaburzeń o.u.n., w których pełni rolę pierwszorzędową (np. w ch. Alzheimera) lub wtórną (np. w depresji), prowadząc do uszkodzenia neuronów. Nie jest także znana rola ApoE ε2, której stężenie związane jest z podwyższonymi stężeniami trójglicerydów. Sugeruje się, że pełni rolę ochronną, zmniejszając nasilenie choroby naczyniowej (19). Badania dotyczące powiązań pomiędzy ApoE2 i depresją wykazały, że w depresji o późnym początku stężenie ApoE2 jest niższe niż u osób zdrowych, a w przypadku prawidłowego stężenia ApoE2 początek depresji jest późniejszy. Obecne są także sugestie, że ApoE ε2 jest specyficznie związana z nasileniem objawów w depresji o późnym początku (38).
U osób z chorobą naczyń mózgu stwierdzono podwyższone stężenie homocysteiny, a hiperhomocysteinemia związana była ze zwiększonym ryzykiem zawału serca, udaru i chorobą Alzheimera (39, 40). Związek pomiędzy stężeniami homocysteiny i chorobami naczyniowymi pozostaje niezależny od wpływu innych czynników. Być może podwyższone stężenie spowodowane jest polimorfizmem genu reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofoliowej (MTHFR). Polimorfizm tego genu może być markerem ryzyka choroby naczyniowej (41). Istotne jest także, że dieta osób w wieku podeszłym zwykle pozbawiona jest wystarczającej ilości witamin (B12 i B6), co może nasilać hiperhomocysteinemię i aterogenezę (42). Chociaż wyniki badań są niespójne, stwierdza się pewien związek pomiędzy zaburzeniami metabolizmu homocysteiny, kwasu foliowego i witaminy B12 z depresją i zaburzeniami procesów poznawczych. Obecność niedoboru kwasu foliowego i witaminy B12 skutkuje bardziej nasilonymi, przewlekłymi epizodami z większą opornością na leczenie (43, 44). Przeprowadzone ostatnio badania w dużej grupie (5948 osób) dostarczają dalszych dowodów, że polimorfizm C677T MTHFR jest znacząco związany z występowaniem depresji, być może poprzez toksyczny wpływ metabolitów homocysteiny na receptory NMDA (45).
Wszystkie przedstawione koncepcje częściowo tylko spełniają wymagania czynnika sprawczego. Dowody wynikające z badań wskazują raczej na powiązania pomiędzy zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, chorobą naczyń mózgu i depresji w postaci czynników będących mediatorami (czynnikami pośredniczącymi) lub moderatorami.
Najwięcej jest danych o czynnikach ryzyka dotyczących choroby naczyń mózgu i depresji, odnoszących się do wpływu depresji na choroby sercowo-naczyniowe. Wyniki badań longitudinalnych wskazują, że depresja jest niezależnym czynnikiem ryzyka w rozwoju choroby sercowo-naczyniowej, nawet jeśli w analizie uwzględni się czynniki ryzyka choroby naczyń mózgu (46). Wynika z tego, że depresja nie jest chorobą (stanem) specyficznym, lecz końcowym efektem wspólnego patomechanizmu, za który odpowiedzialne są liczne procesy etiologiczne.
Zmiany naczyniowe w o.u.n. i depresja
Badania związku pomiędzy chorobą naczyń mózgu i depresją można ująć w trzech kategoriach: depresje występujące po udarze, depresje występujące u osób z chorobą naczyń mózgu (zarówno w postaci drobnych zmian naczyniowych, jak i występowania niemych zawałów) oraz depresje w otępieniach naczyniopochodnych (47). W powstaniu depresji uczestniczą, w różnym stopniu, mechanizmy zarówno biologiczne, jak i psychologiczne (np. w depresji po udarze). Depresja i choroba naczyń mózgu mogą też być zjawiskami występującymi niezależnie od siebie (48), lub też zaburzenia ukrwienia mózgu mogą być spowodowane nie obecnością depresji, lecz występowaniem lęku (49).
Dane świadczące o bezpośrednim wpływie depresji na stan naczyń krwionośnych o.u.n. są ograniczone. Obniżenie perfuzji w naczyniach mózgu osób w starszym wieku może wynikać z różnych przyczyn – zmniejszenia masy mózgu spowodowanej zamknięciem światła naczynia, lub też obniżeniem aktywności mózgu spowodowanej brakiem stymulacji procesów poznawczych (50). Nie wiadomo także, czy depresja zmniejsza przepływ krwi w naczyniach, zmieniając reaktywność naczyń mózgu.
Badania przeprowadzone z użyciem rezonansu magnetycznego wykazały, że u chorych w starszym wieku z wyraźnie nasiloną depresją występują liczne zmiany objętości masy mózgu, głównie dotyczące płatów czołowych, wielkości komór bocznych, objętości jądra ogoniastego i skorupy oraz zwiększonej częstości występowania zmian podkorowych.
Nasilenie zmian w istocie białej u osób w wieku podeszłym, które nigdy nie przebyły depresji lub też u których depresja występowała wcześnie (przed 40. r.ż.) jest podobne. Częstość występowania zmian znacząco zwiększa się u chorych, u których odnotowano wystąpienie pierwszej depresji w wieku późnym (po 60. r.ż.). Związek ten występuje zarówno w odniesieniu do zmian okołokomorowych, jak i podkorowych (51).
W jednym z pierwszych badań, Krishnan i wsp. (10) stwierdzili występowanie przejaśnień (leukoaraiozy) zarówno w strukturach podkorowych, jak i w okolicy komór bocznych u 72% chorych z depresją o późnym początku. Coffey i wsp. potwierdzili te wyniki w badaniu 67 pacjentów z depresją kwalifikowanych do leczenia EW (52).
Figiel i wsp. (53) wykazał, że uszkodzenia były częstsze wśród pacjentów z depresją o późnym początku w porównaniu z depresją o wczesnym początku i zlokalizowane były w płatach czołowych i jądrach podstawy. Wstępne badania wykazały związek pomiędzy depresję o późnym początku i lewostronną lokalizacją zmian (35, 54). Bardzo przekonywujących danych dostarczyły wyniki badania Cardiovascular Health Study przeprowadzone u 3660 osób, w których analizowano ilość uszkodzeń istoty białej i szarej oraz nasilenie uszkodzenia istoty białej. W badaniu NMR stwierdzono, że liczba małych (mniejszych niż 3 mm) uszkodzeń w jądrach podstawy i nasilenie uszkodzeń w podkorowej istocie białej znacząco korelowała z obecnością objawów depresyjnych. Liczba uszkodzeń w jądrach podstawy była znaczącym predyktorem wystąpienia depresji niezależnie od innych czynników (55). Badania te sugerują więc, że istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia podkorowych uszkodzeń są: rozpoznanie depresji, starszy wiek chorego, późny wiek wystąpienia depresji, obecność czynników ryzyka choroby naczyń mózgu (np. nadciśnienia tętniczego), oporność na leczenie i występowanie chorób somatycznych. U pacjentów z bardziej nasilonymi podkorowymi zmianami w istocie białej rzadko występowały zaburzenia afektywne w rodzinie (56).
Badania histopatologiczne sugerują, że niewielkie uszkodzenia są raczej przejawem poszerzenia naczyń i zwiększenia przestrzeni okołokomorowej (spowodowane wiekiem), natomiast duże i bardziej rozsiane zmiany związane są z demielinizacją i zwyrodnieniem aksonów, proliferacją komórek oligodendrogleju z obecnością makrofagów, oraz rzadziej, z obecnością mikrozawałów (57, 58). Jednak, także mechanizm powstawania zmian okołokomorowych nie jest jednorodny. Niedokrwienna demielinizacja i utrata tkanki jest jedną z możliwych przyczyn powstawania leukoaraiozy okołokomorowej. Stwierdza się także utratę wyściółki komór spowodowaną przesiąkaniem płynu mózgowo-rdzeniowego oraz nagłą zmianę gęstości mieliny włókien nerwowych. Wskazuje to na obecność przynajmniej dwóch mechanizmów – niedokrwiennego i „fizjologicznego” spowodowanego utratą wyściółki komór (59). Stwierdzane różnice strukturalne potwierdzone są dynamiką powstawania zmian. Istota biała zlokalizowana głęboko podatna jest na zmiany zwyrodnieniowe, ponieważ małe tętniczki zaopatrujące ją w krew są szczególnie podatne na wpływ nadciśnienia tętniczego i cukrzycy.
Stwierdzane neuropatologicznie zmiany sugerują stopniowe narastanie uszkodzenia od przewlekłego niedokrwienia do niemych mikrozawałów, które mogą w efekcie spowodować wystąpienie obrazu leukoencefalopatii podkorowej (choroby Binswangera). Natomiast zmiany okołokomorowe, jak można sądzić, są konsekwencją uszkodzenia wyściółki komór z przesiąkaniem płynu mózgowo-rdzeniowego do istoty białej.
Stwierdzenie nasilonych zmian w istocie białej ma daleko idące implikacje kliniczne. U pacjentów z nasilonymi zmianami w istocie białej i depresją stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń świadomości w czasie stosowania leków przeciwdepresyjnych (53), gorszą reakcję na typowe leczenie przeciwdepresyjne (60) oraz gorsze rokowanie, zwiększoną inwalidyzację i częstszą hospitalizacją (61). Obecność zmian w istocie białej pogarsza stan hemodynamiczny, powodując przejściowe stany niedokrwienia czego skutkiem są zaburzenia procesów poznawczych i udary (62).
Szereg badań potwierdza związek pomiędzy obecnością zmian w naczyniach mózgu i złym rokowaniem w depresji (63). Wydaje się, że zmiany w istocie białej zlokalizowanej głęboko bardziej pogarszają funkcjonowanie chorych niż zmiany w istocie szarej (64). Taylor i wsp. (65) w dwuletnim badaniu oceniającym związek pomiędzy nasileniem zmian w istocie białej (w NMR) z rokowaniem w depresji stwierdzili istotną statystycznie zależność. W badanej grupie 133 chorych ryzyko przewlekłego przebiegu choroby i złej reakcji na stosowane leczenie było 7-krotnie wyższe niż u chorych bez zmian w istocie białej. Na przewlekłość przebiegu nie miało wpływu nasilenie depresji ani też obecność chorób somatycznych. Autorzy uważają, że wynik badania jest kolejnym dowodem potwierdzającym koncepcję depresji naczyniowej.
Jak wynika z badań, zmiany w istocie białej znacząco korelują z starszym wiekiem i naczyniowymi czynnikami ryzyka zarówno u osób z depresją, jak i bez depresji, jednak znacząco częściej występują w depresji o późnym początku (60). Większość badań analizując lokalizację zmian w istocie białej rzadko zwraca uwagę na ewentualne znaczenie wielkości tych zmian. Być może, problem związany jest z brakiem definicji zmian „małych” i „dużych”. W badaniach dokonuje się analizy na podstawie wyróżniania zmian o wielkości poniżej i powyżej 3 mm, dyskutuje się istotność zmian o wielkości 3, 5 i 10 mm, lub zmian o wielkości poniżej lub powyżej 4 mm.
W badaniu Lenze i wsp. (66) w analizie zmian w istocie białej nie stwierdzono różnic w częstości wystąpienia i ich nasileniu, natomiast po uwzględnieniu zróżnicowanej wielkości (<0,4 i>0,4 cm) wykazano, że zmiany małe korelowały z wiekiem i depresją, natomiast zmiany duże wykazywały korelację tylko z wiekiem. Wynik tego badania potwierdza rolę pewnego typu zmian w istocie białej (spowodowanych poszerzeniem przestrzeni Virchowa-Robina, ogniskowymi zawałami i obrzękiem). Zawały ogniskowe są zwykle małymi zawałami występującymi głęboko w istocie białej i jądrach zbudowanych z istoty szarej (67). Spowodowane są zamknięciem małych gałązek dużych naczyń mózgu zwykle w obecności nadciśnienia tętniczego. Ich wielkość wynosi od 0,3-1,5 cm. Histologicznie występuje w nich tkanka nekrotyczna otoczona nasiloną gliozą astrocytarną. Zmiany lakunarne mogą być nieme, dopóki nie wystąpią w ważnym miejscu mózgu, takim jak np. kapsuła wewnętrzna. Częstość tych zmian zwiększa się wraz z wiekiem – występują u około 5% osób w 60 r.ż. i u ok. 35% osób w 90 r.ż. W dużym badaniu populacyjnym – Rotterdam Scan Study – przeprowadzonym u 1077 osób w wieku 60-90 lat stwierdzono, że w ciągu 3,4 lat częstość występowania niemych zawałów mózgu zwiększyła się z 8 do 22% w zależności od wieku badanych. Osoby, u których wyjściowo występowały liczne zawały, wykazywały także większą predyspozycję do licznych zawałów w czasie starzenia się. Zawały najczęściej dotyczyły jąder podstawy; a ich ryzyko zwiększało się 3-krotnie, zwłaszcza u osób wykazujących wszystkie analizowane naczyniowe czynniki ryzyka (68). Nieme zawały powodowane są takimi samymi czynnikami ryzyka jak depresja o późnym początku (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia, migotanie przedsionków). Częstość występowania niemych zawałów u chorych z depresją jest znacznie wyższa, zarówno wśród chorych z depresją o wczesnym, jak i o późnym początku (odpowiednio 65,9 i 93,7%).
Współwystępowanie objawów depresji i niemych zawałów może być znakiem ostrzegawczym przed wyraźnym nasileniem choroby naczyń mózgu i w efekcie wystąpieniem udaru (69). Potwierdzeniem tej koncepcji są wyniki neuropatologicznego badania Ballarda i wsp. (70) nad częstością występowania niemych zawałów o małej (<15 ml) i dużej (>15 ml) objętości i związku z występowaniem depresji i otępienia naczyniopochodnego. U chorych z mikrozawałami stwierdzono znacząco częstsze występowanie depresji, natomiast obecność otępienia związana była z występowaniem połączonego wpływu różnych zmian patologicznych w o.u.n. (zawałów o małej i dużej objętości oraz rozsianych zmian w istocie białej).
W obrazie klinicznym depresji występującej u osób z niemymi zawałami stwierdza się znacznie częściej objawy neurologiczne (np. udar i parkinsonizm), większe nasilenie depresji i rzadsze występowanie zaburzeń afektywnych w rodzinie (71). Stwierdza się także większą oporność na stosowane leczenie, częstsze hospitalizacje oraz częstsze występowanie zaburzeń świadomości (72, 73). W tej grupie chorych występuje znacząco mniej psychospołecznych czynników ryzyka depresji, natomiast więcej czynników biologicznych (74).
Jaki jest prawdopodobny mechanizm powstawania zmian?
Obecność zmian w naczyniach mózgu, które prowadzą do wystąpienia depresji, powinna mieć substrat anatomiczny w postaci uszkodzenia struktur odpowiedzialnych za regulację nastroju, takich jak jądra podstawy i płaty czołowe. W depresji stwierdzono utratę komórek glejowych, zmniejszenie grubości kory i wielkości neuronów w korze czołowej (75). Koreluje z tym pogorszenie metabolizmu tkanki mózgu w części podstawno-czołowej, korze przedczołowej grzbietowo-bocznej i wzgórzu (76). Na pytanie, z którymi strukturami mózgu powiązane są uszkodzenia prowadzące do depresji, odpowiedź przynoszą wyniki badania MacFalla i wsp. (77), którzy wskazują na dwa obszary uszkodzenia istoty białej: w okolicy przedczołowej przyśrodkowo-podstawnej (medial-orbital) i lewej części kapsuły wewnętrznej.
W ostatnim okresie podnosi się rolę aktywacji komórek śródbłonka w patogenezie powstawania uszkodzeń istoty białej. U chorych z depresją stwierdzono zwiększoną ekspresję białka komórkowego (intercellular cell adhesion molecule 1) – ICAM-1 i białka naczyniowego (vascular cell adhesion molecule-1) – VCAM-1 w grzbietowo-bocznej części kory przedczołowej oraz w korze przedniego zakrętu obręczy (78, 79). Podwyższona ekspresja ICAM-1 była bardziej zaznaczona w istocie szarej (62%) niż w istocie białej (38%). Białko to jest markerem stanu zapalnego, a jego stężenie zwiększa się przy występowaniu niedotlenienia mózgu, co może być konsekwencją obecności zmian miażdżycowych w naczyniach. Interesujące, że u osób z chorobą naczyń mózgu bez obecności depresji stwierdzono aktywację komórek śródbłonka (ICAM-1 i selektyny E), co może świadczyć o wpływie patogenetycznym na powstawanie uszkodzeń w istocie białej, szczególnie okołokomorowej (80). Upregulacja ICAM-1 zgodna jest z hipotezą, że niedokrwienie powoduje zmiany zapalne i w dwojaki sposób może wspierać hipotezę depresji naczyniowej: poprzez wpływ zmian miażdżycowych na powstanie stanu zapalnego spowodowanego niedokrwieniem lub poprzez wpływ cytokin na oś PPN (78).
Depresja poudarowa
Jak wynika z wcześniej przedstawionych wyników badań, depresja poudarowa jest efektem wielu wcześniejszych wydarzeń, wpisuje się w obecność licznych naczyniowych czynników ryzyka udaru i jest ich skutkiem, ale także jest niezależnym czynnikiem wystąpienia pierwszego lub kolejnego udaru.
Częstość występowania depresji po udarze zależna jest od upływu czasu. U około 30% chorych bez depresji bezpośrednio po udarze, występuje ona w okresie od 3 miesięcy do 2 lat. W badaniu Astroma i wsp. (81) u 80 chorych po udarze stwierdzono po 3 miesiącach depresję u 25% chorych, po 12 miesiącach u 16%, po 2 latach u 19%, a po 3 latach u 30% badanych. Późniejsze wyniki badań potwierdziły tę prawidłowość. Chociaż brak jest jednoznacznego wytłumaczenia zwiększenia częstości występowania depresji po 2-3 latach, rozważa się możliwość funkcjonalnej reorganizacji układów neuroprzekaźnikowych, jako opóźnionej reakcji fizjologicznej układów odpowiedzialnych za nastrój. Należy jednak zwrócić także uwagę na rosnący krytycyzm chorego w stosunku do własnego inwalidztwa, nieefektywność rehabilitacji oraz często niekorzystne zmiany w sytuacji życiowej chorego, które mogą być kolejnymi czynnikami wyzwalającymi depresję (82, 83).
W analizach związku pomiędzy udarem i depresją rozważano 2 hipotezy: lokalizacji zmian oraz nasilenia choroby naczyń mózgu (depresja naczyniowa). Koncepcja lokalizacji zmian poudarowych w lewej lub prawej półkuli mózgu z następowym charakterystycznym obrazem klinicznym depresji nie została potwierdzona. Stwierdzono, co prawda, w krótkim okresie po udarze większe nasilenie depresji, charakterystykę zbliżoną do depresji w przebiegu choroby afektywnej jednobiegunowej, oraz wyraźne zaburzenia procesów poznawczych (orientacja w czasie, język, zaburzenia funkcji wykonawczych i funkcji czołowych) w udarze lewej półkuli, jednak zmiany te występowały w okresie 6-12 miesięcy po udarze. W późniejszym okresie charakterystyka obrazu klinicznego ani stopień inwalidyzacji nie był zależny od lokalizacji udaru (84, 85, 86).
Robinson i wsp. (87) opisał trzy rodzaje obrazu klinicznego najczęściej występujące u chorych z depresją poudarową. Pierwszy rodzaj to depresja o nasileniu znacznym z głęboko obniżonym nastrojem, lękiem, utratą napędu psychoruchowego, zaburzeniami rytmów biologicznych (apetyt, masa ciała, sen), zaburzeniami koncentracji uwagi, myślenia i myślami samobójczymi. Chorzy ci częściej są hospitalizowani, wymagają znacznych oddziaływań terapeutycznych zarówno farmakologicznych, jak i rehabilitacyjnych, ich krytycyzm chorobowy jest zaburzony, a u 14% występują myśli samobójcze (88). Śmiertelność w tej grupie chorych jest wysoka, a nasilenie depresji praktycznie uniemożliwia prowadzenie rehabilitacji po udarze (89). W analizach etiopatogenetycznych w grupie tej postuluje się udział polimorfizmu promotora genu transportera serotoniny (krótkich alleli 5-HTTLPR), odpowiedzialnego za zmniejszenie wychwytu zwrotnego serotoniny (90).
Druga grupa chorych charakteryzuje się przewlekłym obniżeniem nastroju o mniejszym nasileniu (obraz dystymii). W obrazie klinicznym przeważają objawy obniżenia energii, męczliwości, zaburzeń koncentracji uwagi, utraty zainteresowań, drażliwości, anhedonii, płaczliwości i lęku przed śmiercią. Obecność zespołu depresyjnego u chorych często nie jest zauważana przez lekarzy, a traktowana jako stan fizjologiczny związany z dysfunkcjami po udarze. Rzadko też stosowane jest leczenie przeciwdepresyjne. W 5-letnim prospektywnym badaniu środowiskowym w grupie 441 chorych po udarze, tylko u 22% włączono leczenie przeciwdepresyjne (91).
W trzeciej postaci zaburzeń depresyjnych występują objawy apatii, zobojętnienia, utraty zainteresowań, pogorszenia aktywności złożonej, spowolnienia psychoruchowego i nieadekwatnej płaczliwości. Utrata motywacji jest częścią obrazu klinicznego depresji, ale także apatii. Apatia charakteryzuje się brakiem wysiłku do wykonywania zadań, zwłaszcza nowych, negatywnymi reakcjami emocjonalnymi i spłyceniem reakcji afektywnych. Występuje u 23-57% chorych z chorobą naczyń mózgu, prawdopodobnie z powodu uszkodzeń w obrębie kapsuły wewnętrznej i zawałów wzgórza. U chorych po udarze apatia występuje pięciokrotnie częściej niż w odpowiednich grupach wieku. W badaniu Brodatego i wsp. (92) przeprowadzonym u 167 chorych hospitalizowanych w oddziale udarowym stwierdzono związek pomiędzy apatią, starszym wiekiem, zwiększeniem zależności od opieki i obniżeniem procesów poznawczych. Nie stwierdzono natomiast bezpośredniego związku z wielkością i lokalizacją udaru. Częściowo apatia współwystępowała z objawami depresji (17-69%), lecz była odmiennym zjawiskiem psychopatologicznym. Chorzy z apatią byli dłużej hospitalizowani i rzadziej poddawali się rehabilitacji. Sprawność chorych po udarze i możliwość ich funkcjonowania powinna także uwzględniać nasilenie apatii. W badaniu 408 chorych, przez 12 miesięcy po udarze, Mayo i wsp. (93) analizowali wpływ apatii o nasileniu niewielkim na rokowanie. Stwierdzono, że czynnikami predykcyjnymi wystąpienia apatii były: pogorszenie procesów poznawczych, obniżenie funkcjonowania i znaczna współchorobowość. W badaniu nie stwierdzono związku z nasileniem udaru, natomiast przewlekłość apatii i jej niezmienność w czasie obserwacji znacząco pogarszały rokowanie.
Wśród licznych problemów klinicznych związanych z występowaniem depresji po udarze, z praktycznego punktu widzenia najważniejsza wydaje się dokładna ocena stanu psychicznego pacjenta, możliwości fizycznych i intelektualnych, charakterystyki symptomatologicznej depresji i możliwości zaplanowania adekwatnego leczenia. Dotychczas stosowana metodologia oceny stanu klinicznego i czynników predykcyjnych jest zawodna (94).
Depresja jest, poza licznymi naczyniowymi czynnikami ryzyka, niezależnym czynnikiem ryzyka udaru, zwłaszcza niedokrwiennego, co w sposób istotny zwiększa inwalidyzację chorego, współchorobowość i ryzyko śmierci. Ustąpienie depresji oznacza także poprawę sprawności procesów poznawczych. W tym kontekście leczenie bezpośrednich skutków udaru jest zaledwie pierwszym krokiem terapeutycznym (95, 96, 97, 98).
Leczenie
W leczeniu depresji współwystępującej z chorobami naczyń mózgu stosuje się takie same zasady terapeutyczne jak w zaburzeniach afektywnych nie obciążonych dodatkowymi chorobami. Jeszcze niedawno stosowano trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, wyraźnie zmniejszające nasilenie objawów depresyjnych, jednak w ostatnich latach z powodu objawów niepożądanych (zaburzenia świadomości, zaburzenia chodu, zaburzenia rytmu serca) częściej stosowane są leki o innych mechanizmach działania (99). Najwięcej wyników badań dotyczy bezpieczeństwa i efektywności stosowania inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), ale w zależności od obrazu klinicznego depresji stosuje się także leki noradrenergiczne (np. reboksetyna) i dopaminergiczne (np. bupropion) (100, 101).
Efektywność stosowania leków przeciwdepresyjnych ocenia się na 60%. (Pełny przegląd stosowanych terapii można przeczytać w Farmakoterapii w Psychiatrii i Neurologii, 2005; 4: 321-328). Ukazały się także wyniki kilku badań dotyczących stosowania leków psychostymulujących wspomagających rehabilitację chorych z depresją poudarową. Wyniki badań wskazują na efektywność i dobrą tolerancję, oraz znacząco szybsze niż po lekach przeciwdepresyjnych działanie (3-5 dni) metylofenidatu u chorych poddanych rehabilitacji (102).
W depresji o nasileniu znacznym, z zagrożeniem życia, przy obecnych przeciwwskazaniach do stosowania leków przeciwdepresyjnych, zalecane są elektrowstrząsy obustronnie lub jednostronnie na półkulę niedominującą (103). Ponieważ depresja występująca po udarze jest stanem znacznie upośledzającym możliwość funkcjonowania chorego, próbuje się zastosować działania prewencyjne w postaci wczesnego podawania leków przeciwdepresyjnych (przed wystąpieniem objawów depresji!). Wyniki badań nie są jednak spójne. W przeprowadzonej metaanalizie bazy Cochrane (104) stwierdzono niewielki, lecz znaczący wpływ psychoterapii na nastrój, natomiast nie stwierdzono takiego wpływu leków przeciwdepresyjnych.
Podsumowując, zaburzenia nastroju występujące w chorobach naczyń o.u.n, niezależnie od swojej patogenezy stanowią poważny problem kliniczny, utrudniający postępowanie terapeutyczne i rokowanie. Leczenie tzw. „depresji naczyniowej”, jak i „depresji poudarowej” powinno zaczynać się od minimalizowania naczyniowych czynników ryzyka (obwodowych), a następnie postawienia prawidłowego rozpoznania. Leczenie udaru jest pierwszym krokiem długofalowego planu terapeutycznego, w którym ocena stanu psychicznego musi uwzględniać nie tylko obraz kliniczny zaburzeń, ale możliwości i sposób funkcjonowania chorego człowieka w środowisku. Leki przeciwdepresyjne są końcowym krokiem poprawiającym rokowanie.
Piśmiennictwo
1. Bleuler EP: Textbook of Psychiatry. New York: Macmillan, 1951.
2. Beekman AT, Copeland JRM, Prince MJ: Review of community prevalence of depression in later life. Br J Psychiatry 1999; 174: 307-311.
3. Kraemer HC, Stice E, Kazdin A et al.: How do risk farctors work together? Mediators, moderators and independent, overlapping and proxy risk factors.Am J Psychiatry 2001; 158: 848-856.
4. Wouts L, Voshaar RCO, Brehmer MA et al.: Cardiac disease depressive symptoms and incident stroke in an elderly population. Arch Gen Psychiatry 2008; 65, 5: 596-602.
5. Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC et al.: Clinically defined vascular depression. Am J Psychiatry 1997; 154: 562-565.
6. Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC et al.: ”Vascular depression” hypothesis. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 915-922.
7. Alexopoulos GS: The depression-executive dysfunction syndrome of late life.A specific target for D3 agonists? Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9: 22-29.
8. House A: Depression associated with stroke. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996; 8: 453-457.
9. Robinson RG, Starkstein SE: Current research in affective disorders following stroke. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1990; 2: 1-14.
10. Krishnan KR, Goli V, Ellinwood EH et al.: Leukoencephalopaty in patients diagnosed as major depressives. Bil Psychiatry 1988; 23: 519-522.
11. Figiel GS, Krishnan K, Rao VP et al.: Subcortical hyperintensities on brain magnetic resonance imaging:a comparison of normal and bipolar subjects. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991; 3: 18-22.
12. Taylor WD, MacFall JR, Steffens DC et al.: Localization of age-associated white matter hyperintensivities in late-life depression. Prog.Neuro-Psychopharmacol. Biol Psychiatry 2003; 27: 539-544.
13. Maes M: Evidence for an immune response in major depression:a review and hypothesis. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol Psychiatry 1995; 19: 11-38.
14. Lyness JM, Moynihan JA, Williford DJ et al.: Depression, medical illness and interleukin-1b in older cardiac patients. Int J Psychiatry Med 2001; 31: 321-326.
15. Musselman DL, Miller AH, Porter MR: Higher than normal plasma interleukin – 6 concentrations in cancer patients with depression.Preliminary findings. Am J Psychiatry 2001; 158: 1252-1257.
16. Frasure-Smith N, Lesperance F, Talajic M: Depression and 18-mont prognosis after myocardial infarction. Circulation 1995; 91: 999-1005.
17. Musselman DL, Evans DL, Nemeroff CB: The relationship of depression to cardiovascular disease. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 580-592.
18. Plassman BL, Breitner JCS: The genetics of dementia in late life. Psychiatr Clin North Am 1997; 20: 59-76.
19. Wang XL, McCredie RM, Wilckein DEL: Polymorphisms of the apolipoprotein E gene and severity of coronary artery disease defined by angiography. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1995; 15: 1030-1034.
20. Krishnan KRR, Ritchie JCX, Tupler LA et al.: Apolipoprotein E-ε4 – reply. Neurology 1994; 44: 2420-2421.
21. Krishnan KRR, Tupler LA, Ritchie JC et al.: Apolipoprotein E-e4 frequency in geriatric depression. Biol Psychiatry 1996; 40: 69.
22. Zubenko GS, Henderson R, Stiffler JS et al.: Association of the APOE ε4 Allele with clinical subtypes of late life Depression. Biol Psychiatry 1996; 40: 1008-1016.
23. Heidrich A, Thome J, Rosler M: Apolipoprotein E e4 frequency in late-onset depression. Biol Psychiatry 1997; 912-914.
24. Holmes C, Levy R, McLoughlin DM et al.: Apolipoprotein E: non-cognitive symptoms and cognitive decline in late onset Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 580-583.
25. Cantillon M, Harwood D, Barker W et al.: No association between apolipoprotein E genotype and late-onset depression in Alzheimer's disease. Biol Psychiatry 1997; 41: 246-248.
26. Forsell Y, Corder EH, Basun H et al.: Depression and dementia in relation to apolipoprotein E polymorphism in a population sample age 75+. Biol Psychiatry 1997; 42: 898-903.
27. Hickie I, Scott E, Naismith S et al.: Late-onset depression: genetic,vascular and clinical contributions. Psychoz Med 2001; 31: 1403-1412.
28. Papassotiropoulos A, Bagli M, Jessen F et al.: Early-onset and late-onset depression are independent of the genetic polymorphism of apolipoprotein E. Dement. Geriatr Cogn Disorders 1999; 10: 258-261.
29. Stewart R, Russ C, Richards M et al.: Depression, APOE genotype and subjective memory impairment:a cross-sectional study in an African-Caribbean population. Psychol Med 2001; 31: 431-440.
30. Zill P, Engel R, Hampel H et al.: Polymorphisms in the apolipoprotein E (APOE) gene in gerontopsychiatric patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001; 251: 24-28.
31. Steffens DC, Payne ME, Greenberg DL et al.: Hipocampal volume and incident dementia in geriatric depression. Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10: 62-71.
32. Wilson RS, Barnes LL, Mendes de Leon CF et al.: Depressive symptoms,cognitive decline, and risk of AD in older persons. Neurology 2002; 59: 364-370.
33. Hickie I, Simons L, Naismith S et al.: Vascular risk to late-life depression: evidence from a longitudinal community study. Austr New Zealand J Psychiatry 2003; 37, 1: 62-65.
34. Bronge L, Fernaeus S-E, Blomberg M et al.: White matter lesions in Alzheimer patients are influenced by Apolipoprotein E genotype. Dement Geriatr Cogn Disord 1999; 100: 89-96.
35. Steffens DC,Krishnan KRR: Structural neuroimaging and mood disorders: recent findings, implications for classification and future directions. Biol Psychiatry 1998; 43: 705-712.
36. Henderson AS, Korten AE, Jacomb PA et al.: The course of depression in the elderly: a longitudinal community based study in Australia. Psychol Med 1997; 27: 119-129.
37. Nebes RD, Vora IJ, Meltzer CC et al.: Relationship of deep white matter hyperintensities and apolipoprotein E genotype to depressive symptoms in older adults without clinical depression. Am J Psychiatry 2001; 158: 878-884.
38. Holmes C, Russ C, Kirow G et al.: Apolipoprotein E: depressive illness,depressive symptoms and Alzheimer's disease. Biol Psychiatry 1998; 43: 59-164.
39. Boers GH: Hyperhomocyteinemia: a newly recognized risk factor for vascular disease. Netherlands J Medicine 1994; 45: 34-41.
40. Selhub J, Bagley LC, Miller J et al.: B vitamins,homocysteine and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr 2000; (71 suppl), 614-620.
41. Wilcken DEL, Wang XL, Sim AS et al.: Distribution in healthy and coronary populations of the methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR) C677T mutation. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1996; 16: 878-882.
42. Selhub J, Jacques PF, Wilson RB et al.: Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. J Am Med Assoc 1993; 270: 2693-2698.
43. Wilkinson AM, Anderson DN, Abou-Saleh MT et al.: 5-Methyltetrahydrofolate level in serum of depressed subjects and its relationship to the outcome of ECT. J Affect Disord 1994; 53: 313-322.
44. Fava M, Borus JS, Alpert JE et al.: Folate, vitamin B12 and homocysteine in major depressive disorder. Am J Psychiatry 1997; 154: 426-428.
45. Bjelland I, Tell GS, Vollset SE et al.: Folate,Vitamin B12, Homocysteine and the MTHFR 677C-T polymorphism in anxiety and depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 618-626.
46. Penninx BWJH, Guralnik JM, Mendes de Leon CF: Cardiovascular events and mortality in newly and chronically depressed persons>70 years of age. Am J Cardiol 1998; 81: 988-994.
47. Rao R: Cerebrovascular disease and late-life depression: an age old association revisitied. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 419-433.
48. Ramasubbu R: Relationship between depression and cerebrovascular disease: conceptual issues. J Affect Disord 2000; 57: 1-11.
49. Matthew RJ, Wilson WH, Nicassio PM: Cerebral ischemia symptoms in anxiety disorders. Am J Psychiatry 1987; 144: 265.
50. Sakheim HA, Prohovnik L, Moeller JR: Regional cerebral blood flow in mood disorders. I. Comparison of major depressives and normal controls at rest. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 60-70.
51. De Groot JC, de Leeuv F-E, Oudkerk M et al.: Cerebral white matter lesions and depressive symptoms in elderly adults. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 1071-1076.
52. Coffey CE, Figiel GS, Djang WT et al.: Subcortical hyperintensity on MRI: A comparison of normal and depressed elderly subjects. Am J Psychiatry 1990; 147: 187-189.
53. Figiel GS, Krishnan KRR, Doraiswamy PM et al.: Subcortical hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: A comparison between late age onset and early onset elderly depressed subjects. Neurobiol Aging 1991; 26: 245-247.
54. Greenwald BS, Kramer-Ginsberg E, Krishnan KR et al.: Neuroanatomic localization of magnetic resonance imaging signal hyperintensities in geriatric depression. Stroke 1998; 29: 613-617.
55. Steffens DC, Helms MJ, Krishnan KR et al.: Cerebrovascular disease and depression symptoms in the cardiovascular health study. Stroke 1999; 30: 159-2166.
56. Krishnan KR, Hays JC, Blazer DG: MRI defined vascular depression. Am J Psychiatry 1997; 154: 497-501.
57. Hickie I, Scott E, Mitchell P et al.: Subcortical hyperintensities on Magnetic Resonance Imaging: clinical correlates and prognostic significance in patients with severe depression. Biol Psychiatry 1995; 37: 151-160.
58. Scheltens Ph, Barkhof F, Leys D et al.: Histopathologic correlates of white matter changes on MRI in Alzheimer's disease and normal aging. Neurology 1995; 45: 883-888.
59. Thomas AJ, Perry R, Kalaria RN et al.: Neuropathological evidence for ischemia in the white matter of the dorsolateral prefrontal cortex in late-life depression. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18: 7-13.
60. Hickie I, Scott E, Mitchell P et al.: Subcortical hyperintensities on magnetic resonance imaging: clinical correlates and prognostic significance in patients with severe depression. Biol Psychiatr 1995; 37: 151-161.
61. Hickie I, Scott E, Wilhelm K et al.: Subcortical hyperintensities on magnetic resonance imaging in patients with severe depression-longitudinal evaluation. Biol Psychiatr 1997; 42: 367-374.
62. Marstrand JR, Garde E, Rostrup E et al.: Cerebral perfusion and cerebrovascular reactivity are reduced in white matter hyperintensities. Stroke 2002; 33: 972-976.
63. O'Brien J, Ames D, Chiu E et al.: Severe deep white matter lesions and outcome in elderly patients with major depressive disorder: follow up study. BMJ 1998; 17: 982-984.
64. Steffens DC, Krishnan KRR, Crump C et al.: Cerebrovascular disease and evolution of depressive symptoms in the cardiovascular Health Study. Stroke 2002; 33: 1636-1644.
65. Taylor WD, MacFall JR, Provenzale JM et al.: Serial MR imaging volumes of hyperintense white matter lesions in elderly patients: correlation with vascular risk factors. ARJ 2003; 181: 571-576.
66. Lenze E, Cross D, McKeel D et al.: White matter hyperintensities and gray matter lesions in physically healthy depressed subjects. Am J Psychiatry 1999; 156: 1602-1607.
67. Fischer CM: Lacunar infarcts: A review. Cerebrovasc Dis 1991; 1: 311-320.
68. Vermeer SE, Heijer T, Koudstaal PJ et al.: Incidence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. Stroke 2003; 34: 392-396.
69. Fujikawa T, Yamawaki S, Touhouda Y: Incidence of silent cerebral infarction in patients with major depression. Stroke 1993; 24: 1631-1634.
70. Ballard C, McKeith I, O'Brien J et al.: Neuropathological substrates of dementia and depression in vascular dementia, with a particular focus on cases with small infarct volumes. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11: 59-65.
71. Fujikawa T, Yamawaki S, Touhouda Y: Background factors and clinical symptoms of major depression with silent cerebral infarction. Stroke 1994; 25: 798-801.
72. Fujikawa T, Yokota N, Muraoka M et al.: Response of patients with major depression and silent cerebral infarction and silent cerebral infarction to antidepressant drug therapy with emphasis on central nervous system adverse reactions. Stroke 1996; 27: 2040-2042.
73. Yanai I, Fujikawa T, Horiguchi J et al.: The 3-year course and outcome of patients with major depression and silent cerebral infarction. J Affect Disord 1998; 47: 25-30.
74. Fujikawa T, Yanai I, Yamawaki S: Psychosocial stressors in patients with major depression and silent cerebral infarction. Stroke 1997; 28: 1123-1125.
75. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J: Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatr 1999; 45: 1085-1098.
76. Bremner JD, Vythilingam M, Ng ChK et al.: Regional brain metabolic correlates of α-methylparatyrosine-induced depressive symptoms. JAMA 2003; 289: 3125-3134.
77. MacFall JR, Payne ME, Provenzale JE et al.: Medial orbital frontal lesions in late-onset depression. Biol Psychiatry 2001; 49: 803-806.
78. Thomas AJ, Ferrier IN, Kalaria RN et al.: Elevation in late-life depression of intercellular adhesion molecule-1 expression in the dorsolateral prefrontal cortex. Am J Psychiatry 2000; 157: 1682-1684.
79. Thomas AJ, O'Brien JT, Barber R et al.: A neuropathological study of periventricular white matter hyperintensities in major depression. J Affect Disord 2003; 76: 49-54.
80. Leeuv F-E, Kleine M, Frijns CJM et al.: Endothelial cell activation is associated with cerebral white matter lesions in patients with cerebrovascular disease. Ann NY. Acad Sci 2002; 977: 306-314.
81. Astrom M, Adolfsson R, ASP K: Major depression on stroke patients: A 3-year longitudinal study. Stroke 1993; 24: 52-57.
82. Burvill P, Johnson G, Jamrozik K et al.: Risk factors for post-stroke depression. Int J Geriatr Psychiatry 1997; 12, 2: 219-226.
83. Aben I, Verhey F, Hong A et al.: Research into the specifity of depression after stroke: A review on an unresolved issue. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2001; 25: 671-689.
84. Whyte EM, Mulsant BH: Post Stroke depression: epidemiology, pathophysiology and biological treatment. Biol Psychiatry 2002; 52: 253-264.
85. Robinson RG: Poststroke Depression: Prevalence,diagnosis,treatment and disease progression. Biol Psychiatry 2003; 54: 376-387.
86. Bhogal SK, Teasell R, Foley N et al.: Lesion location and poststroke depression. Stroke 2004; 35: 794-802.
87. Robinson RG, Lipsey JR, Rao K et al.: A two-year longitudinal study of post-stroke mood disorders: Comparison of acute-onset with delayed-onset depression. Am J Psychiatry 1985; 143: 10: 1238-1244.
88. Pohjasvaara T, Vataja R, Leppavuori A et al.: Suicidal ideas in stroke patients 3 and 15 months after stroke. Cerebrovasc. Dis 2001; 12, 1: 21-26.
89. Everson S, Roberts R, Goldberg D et al.: Depression symptoms and increased risk of stroke mortality over a 29-year period. Arch Intern Med 1998; 158: 1133-1138.
90. Ramasubbu R, Tobias R, Buchan AM et al.: Serotonin transporter gene promotor region polymorphism associated with poststroke major depression. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006; 18: 96-99.
91. Paul SL, Dewey HM, Sturm JW et al.: Prevalence of depression and use of antidepressant medication at 5-years poststroke in the North East Melbourne Stroke Incidence Study. Stroke 2006; 37: 2854-2855.
92. Brodaty H, Sachdev PS, Withall A et al.: Frequency and clinical,neuropsychological and neuroimaging correlates of apathy folllowing stroke – the Sydney Stroke Study. Psychol Med 2005; 35: 1707-1716.
93. Mayo NE, Fellows LK, Scott SC et al.: A longitudinal view of apathy and its impact after stroke. Stroke 2009; 40: 3299-3307.
94. Hadidi N, Treat-Jacobson DJ, Lindquist R: Poststroke depression and functional outcome: a critical review of literature. Heart&Lung 2009; 38, 2: 151-162.
95. Ohira T, Iso H, Satoh S et al.: Prospective study of depressive symptoms and risk of stroke among Japanese. Stroke 2001; 32: 903-908.
96. Larson SL, Owens PL, Ford D et al.: Depressive disorder, dysthymia and risk of stroke. Stroke 2001; 32: 1979-1983.
97. Rodgers H, Greenaway J, Davies T et al.: Risk Factors for First-Ever Stroke in Older People in the North East of England: A Population-Based Study. Stroke 2004; 35, 1: 7-11.
98. Bos MJ, Linden T, Koudstaal PJ et al.: Depressive symptoms and risk of stroke: the Rotterdam Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 997-1001.
99. Lipsey JR, Robinson RG, Pearlson GD et al.: Nortryptyline treatment of poststroke depression: a double-blind study. Lancet 1984; 297-300.
100. Wiart L, Petit H, Joseph PA et al.: Fluoxetine in early post-stroke depression: A double-blind placebo-controlled study. Stroke 2000; 31: 1829-1832.
101. Rampello L, Alvano A, Chiechio S et al.: An evaluation of efficacy and safety of reboxetine in elderly patients affected by „retarded” poststroke depression. A random, placebo-controlled study. Arch Gerontol Geriatrics 2005; 40: 275-285.
102. Charles G, Bedford B, Chrostowski J et al.: Methylphenidate in early poststroke recovery: A double-blind, placebo-controlled study. Arch Physical Med Rehabilitation 1998; 79, 9: 1047-1050.
103. Murray GB, Shea V, Conn DK: Electroconvulsive therapy for poststroke depression. J Clin Psychiatry 1986; 47, 5: 258-260.
104. Hackett ML, Anderson CS, House A et al.: Interventions for preventing depression after stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; 3. No.: CD003689.
otrzymano: 2010-01-20
zaakceptowano do druku: 2010-03-03

Adres do korespondencji:
*Tadeusz Parnowski
II Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii
ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa
tel.: (22) 458-27-64
e-mail: parnow@ipin.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 4/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych