Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2010, s. 483-491
*Tomasz Sobów
Niebezpieczeństwa polipragmazji w neurologii
Hazards of polypharmacy in neurology
Zakład Psychologii Lekarskiej, Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego & Zaburzeń Psychotycznych, Centralny Szpital Kliniczny, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik Kliniki: prof. Iwona Kłoszewska
Streszczenie
Polipragmazja jest we współczesnej medycynie coraz częściej normą niż sytuacją wyjątkową. Bywa ona stosowana celowo (zwykle w celu potencjalizacji efektu terapeutycznego), częściej jednak pojawia się w sposób mimowolny, w następstwie nieskoordynowanego leczenia wielu chorób przez licznych lekarzy i/lub stosowania przez pacjentów leków wydawanych bez recepty. Unikanie polipragmazji, choć zwykle pożądane, wydaje się być zadaniem mało realistycznym; skoro zatem przed stosowaniem wielu leków trudno się ustrzec, warto pamiętać o możliwych niekorzystnych następstwach wynikających przede wszystkim z interakcji farmakokinetycznych, przede wszystkim na poziomie enzymatycznego metabolizowania leków oraz z właściwości farmakodynamicznych leków. W neurologii częstymi i niebezpiecznymi następstwami polipragmazji są ośrodkowe zespoły, cholinergiczny i serotoninowy, prowadzące do zaburzeń świadomości i wzrostu śmiertelności. Szczególnie wielu potencjalnie niebezpiecznych interakcji można spodziewać się u chorych leczonych z powodu padaczki, zespołów parkinsonowskich oraz przewlekłych zespołów bólowych. U chorych leczonych z powodu padaczki warto pamiętać nie tylko o raczej znanych interakcjach pomiędzy lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi w połączeniach, ale także o stosunkowo dużej liczbie interakcji z innymi lekami, nie tylko prowadzącymi do działań niepożądanych, ale także mogącymi ograniczać skuteczność prowadzonego leczenia. Liczne problematyczne klinicznie sytuacje wynikają ze współchorobowości psychiatrycznej i konieczności stosowania leków psychotropowych, zwłaszcza przeciwdepresyjnych. Zachowanie „farmakoczujności”, odpowiednie planowanie leczenia i przewidywanie możliwych interakcji lekowych, dobry przepływ informacji pomiędzy prowadzącym chorego specjalistą, innymi lekarzami oraz pacjentem, a także unikanie leków o dużym potencjale wchodzenia w interakcje lekowe mogą zmniejszyć ryzyko poważnych powikłań farmakoterapii w neurologii i obniżyć wskaźniki śmiertelności.
Summary
We live and treat our patients in the era of polypharmacy which, recently, has become a common situation rather than an exception. One can imagine intentional polipragmasia, usually with the aim of treatment augmentation, it is, however, more commonly acquainted that using many drugs in this same patient results from uncoordinated actions of many physicians and/or using over-the-counter preparations. Avoiding polipragmasia, although advisable, seems to be quite unrealistic; rather, we should bear in mind its potentially noxious consequenses stemming from both pharmacodynamic drug properties and their pharmacokinetic interactions. In neurology central anticholinergic and serotoninergic syndromes are particularly dangerous as they may lead to delirium and increased mortality. Patients treated for epilepsy, parkinsonian syndromes and chronic pain are at particularly high risk of dangerous drug-drug interactions. Regarding antiepileptic drugs not only one should remember the rather well-known interactions between these drugs (used in combinations) but also interactions with other drugs that may lead to unwanted side effects as well as to treatment inefficiency. Many clinically important and problematic situation appear when psychiatric co-morbidity is taken to account and psychotropic drugs, especially antidepressants, are needed. Pharmacovigilance, reasonable treatement planning and drug interactions prediction, good infromation flow between the specialist, other physicians as well as the patient and active avoidance (if possible) of drugs with high drug-drug interaction propensity might lead to lowering the number of serious adverse effects of pharmacotherapy as well as to reduced mortality rates.
Polipragmazja może być najogólniej zdefiniowana jako stosowanie przez pacjenta wielu leków (substancji aktywnych). Problem polipragmazji dotyczy w szczególności chorych w wieku podeszłym, pacjentów cierpiących na wiele chorób oraz pacjentów cierpiących na choroby cechujące się znaczną współchorobowością. Do tej ostatniej kategorii należy wiele chorób neurologicznych, w przypadku których szczególnie częstymi chorobami (i zaburzeniami) towarzyszącymi są problemy natury psychiatrycznej (tab. 1). Innym typem polipragmazji spotykanym w praktyce klinicznej jest celowe stosowanie wielu leków w nadziei na uzyskanie efektu synergistycznego. Takie postępowanie często nie jest oparte o poprawne metodologicznie badania (w rozumieniu badań porównujących stosowanie więcej niż jednego leku do monoterapii), ale raczej o nadzieje klinicystów, że stosując kilka leków uzyskają korzystny dla chorego efekt dodany. Przykładem takiej sytuacji jest padaczka nie odpowiadająca na odpowiednio dobrany i podany w odpowiedniej dawce jeden lek przeciwpadaczkowy. Stosowanie więcej niż jednego leku jest w takich przypadkach zwykle empiryczne, także empiryczny charakter ma większość rekomendacji eksperckich, a tylko nieliczne połączenia leków przeciwpadaczkowych zostały rzeczywiście poddane rygorystycznym badaniom klinicznym.
Tabela 1. Psychiatryczna współchorobowość w najczęstszych chorobach neurologicznych.
Podstawowy problem neurologicznyCzęste towarzyszące zaburzenia psychiczne
UdarDepresja, zaburzenia funkcji poznawczych.
Choroby otępienne (w tym choroba Alzheimera)Psychoza, depresja, zaburzenia lękowe, pobudzenie i agresja, zaburzenia świadomości.
Choroba Parkinsona i inne choroby przebiegające z parkinsonizmemPsychoza, depresja, zaburzenia funkcji poznawczych (w tym otępienie).
PadaczkaDepresja, zaburzenia lękowe, psychoza, zaburzenia funkcji poznawczych.
Przewlekłe zespoły bólowe (w tym migrena)Depresja.
Choroby demielinizacyjneDepresja, patologiczny śmiech i płacz, zaburzenia lękowe.
Bardzo niebezpiecznym i często w ogóle pomijanym przez klinicystów typem polipragmazji jest stosowanie przez pacjentów leków wydawanych bez recepty (OTC, over-the-counter). Warto podkreślić, że wśród tych nieprzepisywanych na receptę leków jest wiele substancji czynnych mogących wchodzić w istotne klinicznie interakcje z lekami zapisywanymi na receptę, niekorzystnie oddziałujących farmakodynamicznie oraz wywołujących objawy niepożądane. Staranne i celowane zebranie wywiadu dotyczącego przyjmowania leków bez recepty jest niezbędne w każdym przypadku (zwłaszcza dotyczy to osób starszych), jako że pacjenci, często wprowadzeni w błąd przez agresywne kampanie reklamowe, zwykle nie uważają za celowe informowanie lekarza o przyjmowaniu leków OTC.
W artykule omówione zostaną najczęstsze, typowe sytuacje kliniczne, w których u chorych neurologicznie, polipragmazja może być problematyczna (tab. 2). Ze względu na ograniczoną objętość tej pracy wybrano tylko kilka, najistotniejszych w opinii autora zagadnień.
Tabela 2. Typowe problemy związane z przyjmowaniem wielu leków.
Klasa lekówProblem klinicznyUwagi, typowe sytuacje
Leki wydawane na receptęInterakcje lekoweFarmakodynamiczne (działanie antycholinergiczne i ryzyko majaczenia; działanie serotoninowe i ryzyko zespołu serotoninowego) i farmakokinetyczne (leki działające na system enzymów CYP; leki wypierające inne leki z połączeń z transporterami białkowymi).
Objawy niepożądaneZwykle częściej u osób starszych oraz u chorych cierpiących na wiele schorzeń.
Współpraca w leczeniuStosowanie więcej niż jednego leku oraz podawanie leków w kilku dawkach dobowych zmniejsza istotnie szansę na przyjmowanie leków według zaleceń.
Koszty leczeniaKoszty leku, koszty leczenia objawów niepożądanych leków (w tym hospitalizacje).
Leki OTCInterakcje lekoweNiektóre leki OTC silnie działają na CYP (np. preparaty dziurawca, który jest silnym induktorem CYP3A4).
Objawy niepożądaneDotyczą także preparatów ziołowych (np. środki przeczyszczające mogą wywołać, zwłaszcza u ludzi starszych, zaburzenia elektrolitowe); niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAIDs) mogą podwyższać ciśnienie tętnicze, wpływać niekorzystnie na wydolność nerek, wywoływać zaburzenia świadomości (zwłaszcza u starych chorych).
Opóźnione wykrycie patologiiLeki działające objawowo mogą zmniejszyć nasilenie objawów zwiastunowych niektórych chorób (np. blokery H2 czy inhibitory pompy protonowej mogą opóźnić wykrycie nowotworów żołądka; leki zawierające żelazo mogą opóźnić wykrycie nowotworów okrężnicy.
Koszty leczenia i współpraca w leczeniuWielu chorych rezygnuje z zakupu leków przepisanych na receptę, po zakupieniu "niezbędnych" suplementów; szkodliwa społecznie i nierzadko wprowadzająca w błąd reklama, także w aptekach!
Powikłania neuropsychiatryczne wynikające z interakcji farmakodynamicznych leków
Do typowych, poważnych sytuacji klinicznych wywołanych interakcjami leków a prowadzących do patologii neuropsychiatrycznej zaliczyć należy: zespoły objawowe wywołane działaniem antycholinergicznym leków oraz zespół serotoninowy.
Leki o działaniu antycholinergicznym wpływają niekorzystnie na funkcje poznawcze (mogą nasilać już istniejące problemy z pamięcią, także u chorych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i otępieniem; szczególnie przeciwwskazane są u chorych z chorobą Parkinsona i zaburzeniami poznawczymi), ich stosowanie wiąże się z ryzykiem wywołania majaczenia (zwłaszcza u chorych w wieku podeszłym i otępiałych) oraz objawów psychotycznych (zwłaszcza u chorych z parkinsonizmem). W wielu krajach agencje regulacyjne wprowadziły specjalne ostrzeżenia dotyczące ryzyka stosowania leków antycholinergicznych u pacjentów po 70. roku życia i dotyczy to zwłaszcza leczenia objawowego parkinsonizmu. Pamiętać należy, że leki o działaniu antycholinergicznym to nie tylko leki neurologiczne (takie jak biperiden czy pridinol) czy psychotropowe, ale także wiele innych leków przeznaczonych do leczenia nie-neuropsychiatrycznych patologii, w przypadku których blokowanie receptorów muskarynowych może być albo podstawowym mechanizmem działania (np. pochodne alkaloidów belladonny) albo niepożądanym działaniem ubocznym (np. niektóre leki przeciwzapalne). Warto podkreślić w tym miejscu, że stosowanie kilku leków (nawet o niewielkim potencjale antycholinergicznym) powoduje niejako dodawanie się ich siły blokowania receptorów muskarynowych. Warto zatem, stosując leki o takim działaniu, pamiętać o przejrzeniu wszystkich stosowanych przez chorego leków, także podawanych ze wskazań niezwiązanych bezpośrednio z działaniem na ośrodkowy układ nerwowy (tab. 3) (1).
Tabela 3. Leki wykazujące istotne klinicznie działanie antycholinergiczne.
Grupa lekówPrzykłady leków o najsilniejszym działaniuUwagi
Leki o działaniu rozkurczającym na mięśniówkę gładkąPreparaty zawierające atropinę, skopolaminę, hyoscaminęPrzy przedawkowaniu wysokie prawdopodobieństwo ośrodkowego zespołu cholinergicznego. Opisywano przypadki śmiertelne. Alkaloidy stosowane także jako środki odurzające.
Leki stosowane w leczeniu alergii i inne antyhistaminoweDifenhydramina, cyproheptadyna, hydroksyzyna, tripellenamina, prometazynaDostępne bez recepty w wielu preparatach przeciwprzeziębieniowych i przeciwkaszlowych.
Alkaloidy opium i ich pochodnePentazocyna, meperydyna, propoksyfen, kodeinaKodeina dostępna bez recepty w niektórych preparatach przeciwkaszlowych.
Leki stosowane w chorobach układu krążeniaDizopiramid, digoksyna. kaptopril, furosemid, nitraty, nifedypina, quinidynaDziałanie antycholinergiczne digoksyny ujawnia się przy przedawkowaniu (opisywano zaburzenia świadomości).
Leki przeciwzapalneSterydy, NSAIDsW tym leki dostępne bez recepty.
Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowegoInhibitory receptora H2 (zwłaszcza cymetydyna i ranitydyna), pirenzepina, loperamidRanitydyna i loperamid dostępne bez recepty.
Niektóre antybiotyki i chemioterapeutykiKlindamycyna, pochodne chinolonowe, starsze leki przeciwgrzybiczne (gryzeofulwina)Opisywano zaburzenia świadomości, zalecana ostrożność u pacjentów w wieku podeszłym.
Leki wpływające na układ krzepnięciaDipyrydamol, warfaryna
Leki urologiczneOksybutynina, tolterodynaMogą nasilić zaburzenia poznawcze u otępiałych.
Leki o działaniu uspokajającym i nasennymHydroksyzyna, większość benzodwuazepin, barbiturany
Inne leki psychotropoweTrójcykliczne leki przeciwpderepsyjne, klasyczne neuroleptyki, klozapinaNiektóre nowsze leki także wykazują działanie antycholinergiczne, ale raczej rzadko opisywano je jako przyczynę powikłań.
Niewątpliwie najpoważniejszym następstwem działania antycholinergicznego leków jest majaczenie, które jest złożonym zaburzeniem neuropsychiatrycznym charakteryzującym się zwykle relatywnie szybką zmianą stanu świadomości i funkcji poznawczych, takich jak uwaga, pamięć i komunikacja językowa). Inne zaburzenia, takie jak dezorganizacja myślenia, zaburzenia spostrzegania, zmiany aktywności psychomotorycznej oraz zaburzenia rytmu snu i czuwania często występują w przebiegu majaczenia, a za typowe dla niego uważa się ponadto fluktuacje stanu psychicznego. Wyodrębnia się trzy podstawowe podtypy majaczenia:hiperaktywne (z dominującym pobudzeniem, objawami wytwórczymi, najczęściej halucynacjami wzrokowymi oraz cechami pobudzenia układu wegetatywnego), hipoaktywne (z dominującym spowolnieniem i nasilonymi dysfunkcjami poznawczymi, czasem o cechach stuporu) oraz formę mieszaną, w niektórych przypadkach o zmiennym obrazie (alteracje stanu hiper- i hipoaktywnego). Majaczenie jest zaburzeniem częstym, zwłaszcza u chorych hospitalizowanych i w wieku podeszłym.
Według różnych statystyk, majaczenie może być obecne nawet u 40% chorych w wieku podeszłym w trakcie przyjęcia do szpitala i rozwinąć się w toku hospitalizacji u kolejnych 30%. Majaczenie jest bardzo niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, podwyższa ryzyko pogorszenia ogólnego (somatycznego) stanu zdrowia (w tym takich powikłań jak urazy), wydłuża czas hospitalizacji, podwyższa ryzyko długoterminowego pogorszenia w zakresie funkcji poznawczych (szczególnie u chorych już wyjściowo otępiałych) oraz, co najistotniejsze, podnosi wskaźniki śmiertelności. Identyfikacja przypadków majaczenia polekowego, wynikającego najczęściej z antycholinergicznego działania leków może mieć zatem kluczowe znaczenie dla dalszych losów chorego (2, 3).
Zespół serotoninowy jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu. Najczęściej wynika z interakcji lub przedawkowania leków o działaniu serotoninowym, rzadziej, u wrażliwych pacjentów (zwłaszcza w wieku podeszłym i młodocianych), może wystąpić jako powikłanie stosowania tych leków w typowych dawkach terapeutycznych (choć nie jest typową reakcją idiosynkratyczną). Objawy zespołu serotoninowego obejmują różne kombinacje objawów psychiatrycznych (głównie poznawczych), wegetatywnych oraz neurologicznych. W typowych przypadkach początkowo obserwuje się tachykardię, drżenie, nadmierne pocenie się, wygórowanie odruchów ścięgnistych i mioklonie; bardziej nasilone objawy obejmują ponadto hipertermię (nawet powyżej 39), wzrost ciśnienia tętniczego krwi oraz pobudzenie psychoruchowe i omamy; w ciężkich przypadkach rozwija się pełnoobjawowe majaczenie, a objawy somatyczne przyjmują postać opisywaną w literaturze jako „szok serotoninowy” i obejmują znacznego stopnia tachykardię, oporne na leki nadciśnienie, hipertermię powyżej 40, kwasicę metaboliczną, rabdomiolizę i niewydolność nerek, napady drgawkowe oraz zespół rozsianego wykrzepiania. W różnicowaniu należy brać pod uwagę inne przyczyny majaczenia, zatrucia oraz złośliwy zespół neuroleptyczny (4). Leki mogące wywołać zespół serotoninowy zestawiono w tabeli 4. Warto podkreślić, że większość przypadków zespołu serotoninowego rozwija się stopniowo, zatem zwykle lekarz zachowujący środki ostrożności i pamiętający o możliwości wystąpienia tego powikłania ma okazję wczesnego rozpoznania jego objawów; ponadto raczej rzadkie są przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego po podaniu pojedynczego leku o działaniu na postsynaptyczne receptory serotoninowe, zwykle zatem mamy do czynienia z przedawkowaniem lub, częściej, interakcjami. W praktyce neurologicznej do zespołów serotoninowych dochodzi najczęściej przy leczeniu stanów depresyjnych i lękowych, zespołów bólowych oraz migreny; pamiętać należy także o potencjalnym znaczeniu preparatów ziołowych, takich jak dziurawiec i żen-szeń.
Tabela 4. Leki (lub środki psychoaktywne) mogące być przyczyną zespołu serotoninowego.
Grupa lekówNajczęściej opisywane leki wywołujące zespół serotoninowy
Leki przeciwdepresyjneSSRI, SNRI, leki trójcykliczne, IMAO, trazodon.
OpioidyTramadol, petydyna, fentanyl, pentazocyna, buprenorfina, oksykodon, kodeina.
Leki przeciwmigrenoweTryptany.
Stymulanty OUN i inne środki psychoaktywneAmfetamina i pochodne, kokaina, metylfenidat, sibutramina, LSD.
Preparaty ziołoweDziurawiec, żeń-szeń, gałka muszkatołowa.
Inne leki (zwykle tylko w interakcjach)L-DOPA, selegilina, pochodne kwasu walproinowego, buspiron, dekstrometorfan, chlorfeniramina, risperidon, olanzapina, ondansetron, granisetron, metoklopramid, sole litu.
Problemy polipragmazji u chorych z padaczką i stosujących leki przeciwpadaczkowe z innych wskazań
Stosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych jest stosunkowo częstą praktyką w leczeniu padaczki, pomimo ogólnych zaleceń preferowania monoterapii oraz relatywnie niewielu dowodów na przewagę politerapii nad monoterapią; dzieje się tak dlatego, że osiągnięcie optymalnej kontroli napadów nie jest możliwe przy wykorzystaniu monoterapii u około 30-40% pacjentów (5). U chorych z padaczką możemy spodziewać się ponadto częstej współchorobowości psychiatrycznej, zwłaszcza stanów depresyjnych, ale także psychoz i zaburzeń funkcji poznawczych. Leki przeciwpadaczkowe są ponadto często stosowane poza padaczką, przede wszystkim ze wskazań psychiatrycznych, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenia zachowania i stany agresji w przebiegu otępienia i upośledzenia umysłowego, ale także innych niż padaczka wskazań neurologicznych, takich jak ból neuropatyczny i migrena.
Powyższe sytuacje kliniczne powodują, że konieczna jest – dla bezpiecznego posługiwania się lekami przeciwpadaczkowymi – wiedza, nie tylko o możliwych działaniach niepożądanych, ale przede wszystkim o ich interakcjach, zarówno między sobą (w politerapii padaczki), jak i z innymi lekami.
Spośród objawów neurologicznych opisywanych po stosowaniu leków przeciwpadaczkowych najczęstszą są niewątpliwie ataksja i zawroty głowy, czasem prowadzące do upadków; objawów tych możemy spodziewać się zarówno po „klasycznych” lekach przeciwpadaczkowych, takich jak barbiturany, benzodwuazepiny, karbamazepina, czy rzadziej, pochodne kwasu walproinowego, jak i po nowszych lekach, takich jak lamotrygina, gabapentyna czy topiramat. Większość leków przeciwpadaczkowych może, zwłaszcza u starszych pacjentów, wywoływać niekorzystne działania w zakresie funkcji poznawczych. Najczęściej jest to senność i spowolnienie, ale obserwowano także istotne dysfunkcje poznawcze (szczególnie w zakresie pamięci i funkcji wykonawczych), a nawet zaburzenia świadomości, zwłaszcza po stosowaniu topiramatu. Zaburzenia funkcji poznawczych najczęściej przypisywane są stosowaniu topiramatu, rzadziej fenytoiny i zonisamidu, a za relatywnie bezpieczne można uznać lewetiracetam, tiagabinę i pochodne kwasu walproinowego (6).
Psychiatryczne objawy uboczne, w tym objawy psychotyczne, najczęściej opisywano po lewetiracetamie, a najrzadziej po lamotryginie i gabapentynie (7). Należy pamiętać, że istotnymi predyktorami zaburzeń funkcji poznawczych po leczeniu lekami przeciwpadaczkowymi jest wiek (dzieci i osoby starsze) oraz już istniejące dysfunkcje poznawcze, a w przypadku objawów psychiatrycznych także wcześniejsza historia zaburzeń psychicznych (6, 7).
Większość starszych leków przeciwpadaczkowych, z wyjątkiem walproinianów, jest silnymi induktorami głównych enzymów systemu CYP; dotyczy to zwłaszcza takich leków jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, a w najmniejszym stopniu gabapentyny, lewetiracetamu, pregabaliny i wigabatryny (8).
Karbamazepina podlega intensywnemu metabolizmowi poprzez system enzymów CYP, zwłaszcza CYP3A4 oraz sama jest silnym induktorem enzymów z tej grupy. Skutkuje to znacznym potencjałem interakcji, prowadzących do nieskuteczności leku poprzez spadek jego stężeń w surowicy (interakcja z fenytoiną, teofiliną), toksyczności w mechanizmie hamowania metabolizmu (makrolidy, erytromycyna, leki z grupy SSRI, azolowe leki przeciwgrzybicze, werapamil, sok grejpfrutowy). Karbamazepina podwyższa stężenia klomipraminy i fenytoiny, a obniża większości leków przeciwpsychotycznych, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, benzodwuazepin (klonazepam, alprazolam), lewotyroksyny, leków antykoncepcyjnych oraz szeregu leków przeciwpadaczkowych (pochodnych kwasu walproinowego, lamotryginy, topiramatu, tiagabiny, zonisamidu). Warto pamiętać, że interakcje wywoływane poprzez indukcję enzymatyczną (a więc typowe dla karbamazepiny) nie pojawiają się natychmiastowo po dodaniu nowego leku; ich wystąpienie wymaga bowiem syntezy nowych kopii enzymu, co zwykle zajmuje kilka tygodni. Walproiniany (VPA)mają istotną przewagę nad wieloma innymi lekami, jako że praktycznie nie wpływają istotnie na enzymy cytochromalne. Ostrożności wymaga jednoczesne stosowanie z aspiryną (możliwość znacznego wzrostu stężenia wolnego VPA w surowicy, aspiryna wypiera lek z połączenia z transporterem białkowym), lamotryginą (nawet dwukrotny wzrost stężenia lamotryginy, opisywano poważne powikłania skórne (zespół Stevensa-Johnsona) przy takim połączeniu) oraz benzodwuazepinami (zwłaszcza lorazepamem i diazepamem, które są wypierane z połączeń z białkiem transportującym przez VPA, co może prowadzić do przedawkowania); interakcje tego typu często ulegają atenuacji w czasie. Gabapentyna praktycznie nie wpływa na system enzymów cytochromalnych, stąd jej potencjał do wywoływania interakcji lekowych jest minimalny. Istotne jest, aby pamiętać, że gabapentyna jest eliminowana praktycznie wyłącznie przez nerki, co z jednej strony czyni ten lek bezpiecznym u osób z uszkodzeniem wątroby, ale także skutkuje potencjalną toksycznością u chorych z niewydolnością nerek. Lamotrygina jest usuwana głównie poprzez glukuronizację i dość rzadko wywołuje interakcje lekowe. Problematyczne pozostaje jednak stosowanie lamotryginy wraz z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, primidonem, kwasem walproinowym). Istotna klinicznie interakcja może mieć miejsce zwłaszcza z walproinianami, które mogą nawet podwajać osoczowe poziomy lamotryginy; wymaga to bardzo powolnego włączania leku i obserwacji możliwej nietolerancji (zwłaszcza objawów skórnych). Felbamat, topiramat i okskarbazepina są silnymi inhibitorami CYP2C19, co może wpływać na podwyższanie poziomów fenytoiny, fenobarbitalu i, w mniejszym stopniu, walproinianów. Gabapentyna, tiagabina, wigabatryna i lewetiracetam nie wpływają na enzymy cytochromalne, ani na inne systemy takie jak glukuronizacja czy hydrolaza epoksydowa, co powoduje że nie wpływają istotnie na poziomy innych leków przeciwpadaczkowych, ani ich poziomy nie zmieniają się istotnie w połączeniu z innymi lekami.
Jeśli chodzi o wpływ innych leków na poziomy leków przeciwpadaczkowych, to najwięcej tego typu interakcji opisywano w przypadku fenytoiny, karbamazepiny i kwasu walproinowego, a z nowszych leków także lamotryginy. Poziomy fenytoiny obniżają doustne leki antykoncepcyjne, a podwyższają sulfonamidy, tamoksifen, wiele leków przeciwdepresyjnych (fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, trazodon, imipramina), tiklopidyna, cymetydyna oraz omeprazol. Poziomy karbamazepiny podwyższają: klarytromycyna, erytromycyna, werapamil, niektóre leki psychotropowe (trazodon, fluoksetyna, risperidon), tiklopidyna, omeprazol i cymetydyna. Poziomy kwasu walproinowego podwyższa sertralina, a obniżają karbapenem i ciplatyna. Doustne leki antykoncepcyjne i acetaminofen obniżają poziomy lamotryginy.Znajomość powyższych interakcji pomaga uniknąć objawów nietolerancji związanych z dawką oraz braku skuteczności przy konieczności łączenia leków przeciwpadaczkowych z innymi lekami (8-10).
Problemy polipragmazji u chorych z chorobą Parkinsona i innymi zespołami parkinsonowskimi
Choroba Parkinsona jest złożonym zaburzeniem neuropsychiatrycznym, a postrzeganie jej poprzez pryzmat zaburzeń ruchowych jako wiodących jest, bez wątpienia, błędem. W różnych etapach naturalnego rozwoju, choroba Parkinsona jest mieszaniną objawów ruchowych (drżenia, bradykinezy, dyskinez, zaburzeń chodu), psychiatrycznych (depresja, zaburzenia lękowe, psychotyczne, zaburzenia kontroli impulsów), zaburzeń funkcji poznawczych, zaburzeń układu autonomicznego (objawy ze strony przewodu pokarmowego, seksualne, urologiczne, sercowo-naczyniowe, termoregulacji, oddechowe), zaburzeń snu czy deficytów sensorycznych (11, 12). Podobnie rzecz się ma w innych zespołach parkinsonowskich, zarówno pierwotnie zwyrodnieniowych (takich jak otępienie z ciałami Lewy'ego), jak i wtórnych, takich jak parkinsonizm naczyniowy.
Podstawowe, z punktu widzenia neurologa, leczenie zaburzeń ruchowych niesie ze sobą możliwość powikłań, zwłaszcza psychiatrycznych (np. psychozy i zespół dysregulacji dopaminowej po lekach dopamino-mimetycznych; zaburzenia świadomości i psychozy po lekach antycholinergicznych czy selegilinie) a, vice versa, próby opanowania objawów psychotycznych czy zaburzeń poznawczych często wiodą do pogorszenia ruchowego. Co gorsza, raczej regułą niż wyjątkiem jest stosowanie kilku leków przeciwparkinsonowskich jednocześnie, czasami już w relatywnie wczesnych fazach leczenia.
Jednoczesne stosowanie preparatów lewodopy (która, nota bene, jest obecnie stosowana wyłącznie w połączeniu z inhibitorami dekarboksylazy) i agonistów dopaminowych jest akceptowalne jako, że leki te nie wchodzą ze sobą w interakcje farmakokinetyczne. Ale już jednoczesne podawanie lewodopy i selegiliny (a także innych inhibitorów monoaminoksydazy) może prowadzić do ciężkich ortostatycznych spadków ciśnienia i upadków; szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia, u których często konieczna jest adiustacja dawkowania.
Agoniści receptorów dopaminowych stosunkowo rzadko wchodzą w istotne klinicznie interakcje z innymi lekami, w szczególności nie opisywano poważnych interakcji z innymi lekami przeciwparkinsonowskimi, w tym lewodopą, selegiliną i amantadyną. Pramipeksol wymaga ostrożności przy jednoczesnym podawaniu z innymi lekami podlegającymi usuwaniu poprzez sekrecję nerkową, zwłaszcza poprzez system kationowy. Leki takie jak ranitydyna, cymetydyna, diltiazem, triamteren oraz werapamil mogą zmniejszać sekrecję pramipeksolu i podwyższać jego stężenia w osoczu o około 20-30%. Ropinirol jest metabolizowany głównie poprzez CYP1A2, stąd możliwość interakcji z lekami wpływającymi na ten enzym; podawanie ropinirolu jednocześnie z cyprofloksacyną może prowadzić nawet do znacznego (ponad 60%) wzrostu stężeń ropinirolu, ostrożności mogą wymagać także kobiety przyjmujące hormonalną terapię zastępczą.
Selegilina jest lekiem przeciwparkinsonowskim wymagającym szczególnych środków bezpieczeństwa (13). Przede wszystkim, w połączeniu z innymi lekami serotoninowymi (np. przeciwdepresyjnymi, niektórymi przeciwbólowymi) może przyczyniać się do indukowania zespołu serotoninowego (por. tabela 4). Ponadto, dodana do lewodopy, agonistów czy amantadyny może być przyczyną zaburzeń świadomości, a także ostrych objawów psychotycznych. Opisywano także przypadki przełomów nadciśnieniowych u chorych przyjmujących jednocześnie efedrynę. Połączenia selegiliny z lekami przeciwdepresyjnymi, zarówno trójcyklicznymi, jak i z grupy SSRI/SNRI należy, ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego, traktować jako zabronione.Opisywano ponadto ostre objawy psychotyczne i zmiany zachowania przy połączeniu selegiliny (a także innych IMAO, w tym rasagiliny) z dekstrometorfanem, który jest składnikiem niektórych preparatów wydawanych bez recepty, a także u chorych otępiałych przyjmujących selegilinę w połączeniach z innymi lekami lub nie (14).
Rasagilina wchodzi w nieliczne interakcje. Pomimo bardzo nielicznych raportów klinicznych rozciągnięto jednak na rasagilinę większość ostrzeżeń dotyczących selegiliny (w tym zakaz łączenia z lekami przeciwdepresyjnymi, efedryną, dekstrometorfanem). Ponadto jednoczesne podawanie z cyprofloksacyną, może, podobnie jak w przypadku ropinirolu, prowadzić do znacznego wzrostu stężeń rasagiliny we krwi.
Amantadyna nie powinna być podawana jednocześnie z ośrodkowymi stymulantami oraz z lekami o wyraźnym działaniu antycholinergicznym (ryzyko majaczenia).
Entakapon jest podawany praktycznie wyłącznie w połączeniu z lewodopą i jego stosowanie ogranicza się de facto do leczenia objawów „końca dawki” ( end-of-dose wearing-off). Lek nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje poprzez system enzymów cytochromalnych, natomiast ostrożności wymaga jednoczesne podawanie innych leków silnie wiążących się z białkami transportowymi w osoczu, takich jak warfaryna, aspiryna i diazepam; warto jednak pamiętać, że tego typu interakcja, jeśli w ogóle nastąpi, zwykle ulega szybkiej atenuacji w czasie.
Leki antycholinergiczne (w tym biperiden i pridinol) są w ostatnich latach coraz rzadziej stosowane w leczeniu choroby Parkinsona. Dzieje się tak pomimo niewątpliwej skuteczności objawowej (zwłaszcza w leczeniu drżenia) i wiąże się to przede wszystkim z ryzykiem wywoływania przez nie ośrodkowego zespołu antycholinergicznego i majaczenia (15). Ryzyko to dotyczy zwłaszcza jednoczesnego podawania z trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi, centralnie działającymi analgetykami, quinidyną, a także niektórymi lekami antyhistaminowymi. Leki antycholinergiczne mogą także istotnie wpływać na często i tak już zaburzone funkcje poznawcze i dotyczy to przede wszystkim starszych pacjentów (1, 16).
Niestety, czasami stosowanie leków antycholinergicznych jest nieuniknione i dotyczy to sytuacji występowania szczególnie upośledzającego funkcjonowanie codzienne drżenia. O ile leki antycholinergiczne mogą być korzystne u młodych pacjentów ze znacznie nasilonym drżeniem, o tyle u starszych (zwykle podaje się cezurę 70. roku życia) wiążą się ze znacznym ryzykiem wystąpienia majaczenia, psychozy oraz pogorszenia funkcji poznawczych i coraz częściej u takich chorych preferuje się głęboką stymulację mózgu (17).
Typowe sytuacje dotyczące ryzyka interakcji lekowych u chorych leczonych lekami przeciwparkinsonowskimi zestawiono w tabeli 5.
Tabela 5. Interakcje leków przeciwparkinsonowskich.
Problem kliniczny/grupa możliwych komplikacjiLek przeciwparkinsonowskiOpis interakcji/środki bezpieczeństwa
Znieczulenie ogólneLewodopa/selegilinaZalecane odstawienie na około 12 godzin przed podaniem halotanu (lub fluotanu) ze względu na ryzyko arytmii.
Jaskra z zamkniętym kątemPraktycznie wszystkie leki z tej grupyWzględne przeciwwskazanie do stosowania.
Ortostatyczne spadki ciśnieniaPraktycznie wszystkie leki z tej grupyUnikanie połączeń z molsidominą, nitratami; możliwa konieczność modyfikacji dawek leków obniżających ciśnienie i sildenafilu.
Nadciśnienie tętniczeWszystkie lekia-metyldopa i rezerpina mogą nasilać objawy parkinsonizmu i nie powinny być stosowane; opisywano arytmie po połączeniu guanetydyny i agonistów dopaminowych.
Zaburzenia perystaltyki jelitLeki dopaminomimetyczneMożliwość korekty objawów domperidonem; ostrożność wskazana przy stosowaniu metoklopramidu (nasilenie parkinsonizmu, dyskinezy) i cisaprydu (wydłużenie QT, zwłaszcza w połączeniu z amantadyną).
Zaburzenia funkcji poznawczychLeki antycholinergiczne, amantadynaU chorych z otępieniem i łagodnymi zaburzenia poznawczymi nie powinno się podawać; amantadyny nie należy łączyć z memantyną (ryzyko wydłużenia QT i indukcji napadów drgawkowych). Inhibitory cholinesterazy generalnie bezpieczne, niewielkie ryzyko nasilenia drżenia.
DepresjaSelegilina, rasagilinaNie łączyć z SSRI/SNRI/TLPD; ostrożnie przy stosowaniu dziurawca.
PsychozaWszystkie leki z tej grupyKażdy lek przeciwparkinsonowski może zaindukować objawy psychotyczne; największe ryzyko dotyczy leków antycholinergicznych i selegiliny, mniejsze amantadyny i agonistów, a małe preparatów lewodopy. Leki przeciwpsychotyczne (najlepiej klozapina lub kwetiapina) powinny być stosowane dopiero wobec nieskuteczności redukcji dawek i/lub odstawienia leków przeciwparkinsonowskich. U chorych z psychozą i otępieniem skuteczne mogą być inhibitory cholinesterazy (riwastygmina, donepezil).
Problemy polipragamzji u chorych leczonych z powodu migreny i innych przewlekłych zespołów bólowych
Chorzy z tej grupy niezwykle często pobierają wiele leków. Dotyczy to nie tylko stosowania kilku leków przeciwbólowych o różnych mechanizmach działania, ale także leczenia częstej u tych pacjentów współchorobowości psychiatrycznej, zwłaszcza depresyjnej (18).
Opis interakcji lekowych leków z grupy niesterydowych przeciwzapalnych wykracza daleko poza ramy tego rozdziału. Pamiętać należy, że zarówno pospolite leki z tej grupy (w tym wydawane bez recepty, takie jak ibuprofen czy aspiryna), jak i silniejsze preparaty, takie jak ketoprofen czy diklofenak wchodzą w bardzo liczne interakcje z wieloma lekami z różnych klas. Problematyczne może być zwłaszcza ich stosowanie u chorych z nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami układu krzepnięcia, chorobami przewodu pokarmowego czy też leczonych immunosupresyjnie, np. metotreksatem. Warto ponadto wspomnieć, że nowsze leki o działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym wprawdzie nie działają na COX-1 i są lepiej tolerowane, to jednak podobnie do leków nieselektywnych mogą wchodzić w istotne klinicznie interakcje. W większym stopniu dotyczy to celekoksybu niż mniej intensywnie metabolizowanego poprzez system enzymów cytochromalnych rofekoksybu (19).
Kodeina, chętnie stosowana jako lek towarzyszący NLPZ może dawać istotnie klinicznie powikłania ze strony układu nerwowego, takie jak zaburzenia świadomości (poprzez efekt antycholinergiczny), częściej jednak wywołuje stany dysforyczne, zaburzenia snu, nadmierną senność lub pobudzenie, a także zawroty głowy. Zaburzenia świadomości oraz inne powikłania ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak depresja, stany dysforyczne, nadmierna senność, pobudzenie, drażliwość mogą wywoływać także inne opioidy, w tym tramadol i popularna ostatnio buprenorfina. Podawanie tego ostatniego leku w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, ketokonazolem) może prowadzić do znacznych wzrostów stężeń leku i nasilać ryzyko objawów niepożądanych ze strony OUN. Z drugiej strony induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina czy fenytoina mogą prowadzić do braku skuteczności, a ich nagłe odstawienie – do zaburzeń świadomości. Ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego oraz drgawek, tramadolu nie należy łączyć z SSRI/SNRI/IMAO, ani z blokerami receptora α2 (20). Z tego samego powodu nie zaleca się łączenia tramadolu z tryptanami. Leki przeciwdepresyjne hamujące CYP2D6, zwłaszcza fluoksetyna, paroksetyna i amitryptylina mogą znacznie spowalniać metabolizm tramadolu i podwyższać ryzyko objawów niepożądanych. Ponadto ostatnio pojawiła się sugestia, że jednoczesne podawanie leków z grupy SSRI i kodeiny lub tramadolu może, poprzez hamowanie powstawania aktywnych biologicznie metabolitów tych leków, zmniejszać ich działanie analegetyczne (21). Nie zaleca się wreszcie jednoczesnego podawania tramadolu z karbamazepiną; karbamazapina przyspiesza metabolizm tramadolu i zmniejsza jego skuteczność, zaś tramadol może obniżać próg drgawkowy.
Jak już wspomniano, tryptanów, ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego, nie należy łączyć z lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI/SNRI/TLPD/IMAO), selegiliną i rasagiliną, a także sibutraminą. To przeciwwskazanie jest jednak ostatnio kontestowane i mówi się raczej o konieczności zachowania ostrożności, jako że, z drugiej strony, leki przeciwdepresyjne zaczynają być coraz częściej stosowane jako leczenie profilaktyczne w migrenie (22). Ze względu na możliwość przedłużonego działania obkurczającego naczynia, tryptanów nie zaleca się podawać ze stosowanymi w profilaktyce migreny pochodnymi ergotaminowymi; ostrożność jest ponadto zalecana ogólnie u chorych z chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem tętniczym (23).
Szczególną grupą chorych z przewlekłymi zespołami bólowymi są pacjenci z towarzyszącą depresją. Współistnienie bólu i depresji jest bardzo częste, a próby leczenia każdego z tych zaburzeń mogą prowadzić do niebezpiecznych interakcji lekowych. Z badań klinicznych wynika, że leki z grupy SNRI (takie jak wenlafaksyna czy duloksetyna) są prawdopodobnie najbardziej efektywne w tej grupie chorych, pamiętać jednak należy o możliwych ich interakcjach, zwłaszcza z opioidami (24, 25).
Podsumowanie
Leczenie w neurologii często wymaga jednoczesnego podawania wielu leków. Omówione w tym przeglądzie zagadnienia możliwych interakcji u chorych leczonych z powodu padaczki, parkinsonizmu i przewlekłych zespołów bólowych, jakkolwiek typowe, nie wyczerpują oczywiście tego szerokiego zagadnienia. Chodziło raczej o zwrócenie uwagi na zagadnienie interakcji lekowych w leczeniu neurologicznym, niż o wyczerpujący przegląd dotyczący wszystkich możliwych powikłań polipragmazji. Typową sytuacją wiodącą do powikłań politerapii jest współchorobowość psychiatryczna. Depresja jest niezwykle częsta w większości chorób układu nerwowego (poza omówionymi tu szczegółowiej grupami zaburzeń, między innymi także u chorych po udarze i TIA, u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i innymi chorobami demielinizacyjnymi, w przebiegu wielu chorób neurozwyrodnieniowych). Nierzadko wynika ona z samego leczenia stosowanego w chorobie podstawowej (np. immunosupresyjnego), częściej jednak jest albo immanentną składową obrazu klinicznego (np. w wielu przypadkach choroby Parkinsona czy Alzheimera), albo powikłaniem choroby (tak jak to jest u chorych po udarze). Leczenie depresji u chorych neurologicznie wymaga ogromnej „farmakoczujności”, ze względu na bardzo liczne interakcje leków przeciwdepresyjnych, zwłaszcza z popularnych grup SSRI/SNRI; lekami o najmniejszym potencjale wchodzenia w interakcje lekowe są sertralina i citalopram, a przede wszystkim najnowszy lek z grupy SSRI, escitalopram (26). Psychoza i zaburzenia świadomości są najczęściej powikłaniem leczenia w neurologii (typowo w przebiegu choroby Parkinsona) lub należą do obrazu klinicznego (np. w wielu otępieniach). Wiele przypadków zaburzeń świadomości wynika z interakcji lekowych i przebiega w mechanizmie indukowanego ośrodkowego zespołu antycholinergicznego lub serotoninowego (1, 2, 4, 12).
Wiedza na temat interakcji lekowych i ich unikanie może wpłynąć korzystnie nie tylko na efektywność leczenia, ale także na wskaźniki śmiertelności, zwłaszcza u chorych z chorobami wynikającymi z procesów neurodegeneracyjnych oraz chorujących na liczne choroby (27).
Piśmiennictwo
1. Cancelli I, Beltrame M, Gigli GL et al.: Drugs with anticholinergic properties: cognitive and neuropsychiatric side-effects in elderly patients. Neurol Sci 2009; 30: 87-92.
2. Cole MG: Delirium in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12: 7-21.
3. Fong TG, Tulebaev SR, Inouye SK: Delirium in elderly adults: diagnosis, prevention and treatment. Nat Rev Neurol 2009; 5: 210-20.
4. Sun-Edelstein C, Tepper SJ, Shapiro RE: Drug-induced serotonin syndrome. ExpertOpin Drug Saf 2008; 7: 587-96.
5. Kwan P, Brodie MJ: Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001; 42: 1255-60.
6. Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D et al.: Patient-reported gognitive side effects of antiepileptic drugs: predictors and comparison of all commonly used antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2009; 14: 202-9.
7. Weintraub H, Buchsbaum R, Resor SR Jr et al.: Psychiatric and behavioral side effects of the newer antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav 2007; 10: 105-10.
8. Saiz Diaz RA, Sancho J, Serratosa J: Antiepileptic durg interactions. Neurologist 2008; 14: S1-S11.
9. Perucca E: Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 246-55.
10. Mani R, Pollard JR: Antiepileptic drugs and other medications: what interactions may arise? Curr Treat Options Neurol 2009; 11: 253-61.
11. Pfeiffer RF, Bodis-Wollner I: Parkinson's Disease and nonmotor dysfunction. Humana Press, Totowa, New Jersey, 2005.
12. Sobów T, Sławek J: Zaburzenia poznawcze i psychiczne w chorobie Parkinsona i w innych zespołach parkinsonowskich. (Red.): Tomasz Sobów, Jarosław Sławek: Wydawnictwo Continuo, Wrocław 2006.
13. Heinonen EH, Myllylla V: Safety of selegiline in the treatment of Parkinson's disease. Drug Saf 1998; 19: 11-22.
14. Sobów T, Strzelec J, Kłoszewska I: Psychotic symptoms induced by selegiline in late-onset Alzheimer's disease. Int J Geriatric Psychopharmacol 1998; 1: 213-215.
15. Katzenschlager R, Sampaio C, Costa J et al.: Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD003735.
16. Merchant RA, Li B, Yap KB et al.: Use of drugs with anticholinergic effects and cognitive impairment in community-living older persons. Age Aging 2009; 38: 105-8.
17. Schadt CR, Duffis EI, Charles PD: Pharmacological treatment of disabling tremor. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 419-28.
18. Clark MR: Psychiatric issues in chronic pain. Curr Psychiatry Rep 2009; 11: 243-50.
19. Garnett WR: Clinical implications of drug interactions with coxibs. Pharmacotherapy 2001; 21: 1223-32.
20. Sansone RA, Sansone LA: Tramadol: seizures, serotonin syndrome and co-administered antidepressants. Psychiatry (Edgmont) 2009; 6: 17-21.
21. Hersh EV, Pinto A, Moore PA: Adverse drug interactions involving common prescription and over-the-counter analgesic agents. Clin Ther 2007; 29: 2477-97.
22. Koch HJ, Juergens TP: Antidepressants in long-term migraine prevention. Drugs 2009; 69: 1-19.
23. Martin VT, Goldstein JA: Evaluating the safety and tolerability profile of acute treatments for migraine. Am J Med 2005; 118 (Suppl 1): 36S-44S.
24. Miller A, Rabe-Jabłońska J: Skuteczność leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bólu przewlekłego nienowotworowego. Psychiatria Pol 2005; 1: 21-32.
25. McCleane G: Antidepressants as analgesics. CNS Drugs 2008; 22: 139-56.
26. Spina E, Santoro V, D'Arrigo C: Clinically relevant pharmacokinetic interactions with second-generation antidepressants: an update. Clin Ther 2008; 30: 1206-27.
27. Lee TA, Shields AE, Vogeli C et al.: Mortality rate in veterans with multiple chronic conditions. J Gen Intern Med 2007; 22 (Suppl 3): 403-7.
otrzymano: 2010-04-07
zaakceptowano do druku: 2010-05-20

Adres do korespondencji:
*Tomasz Sobów
Centralny Szpital Kliniczny
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Czechosłowacka 8/10, 92-216 Łódź
tel.: (42) 675-73-55
e-mail: tomasz.sobow@umed.lodz.pl

Postępy Nauk Medycznych 6/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych