Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2011, s. 486-489
*Witold Prejzner, Andrzej Hellmann
Postępy w terapii przewlekłej białaczki szpikowej
The progress in the therapy of chronic myeloid leukemia
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Gdański Uniwersytet Medyczny
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Andrzej Hellmann
Streszczenie
W pracy przedstawiono najnowsze trendy w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej – omówiono najnowsze zalecenia Europejskiej Sieci Białaczkowej (European LeukemiaNET), dotyczące leczenia chorych z tym rozpoznaniem. W leczeniu chorych z noworozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową od kilku lat lekiem z wyboru u większości chorych jest imatynib. Przedstawiono również zalecenia dotyczące postępowania terapeutycznego u chorych opornych na leczenie pierwszego rzutu. Tu zastosowanie mają przede wszystkim inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji – dazatynib i nilotynib. Przedstawiono także obecnie obowiązujace wskazania do allogenicznej transplantacji komórek progenitorowych u chorych z przewlekłą białaczką szpikową.
Przedstawiono najnowsze – będące na etapie badań klinicznych kierunki rozowoju terapii, mające na celu doporowadzenie do wyleczenia pbsz.
Summary
The review describes current standards of chronic myeloid leukemia (CML) treatment. Recommendation of European LeukemiaNET for CML treatment are presented. In most patients as a first line treatment in newly diagnosed CML , imatinib since several years is the treatment of choice. Recommendation of second line treatment in case treatment failure are presented. In These cases second generation of tyrosine kinase inhibitors – dasatinib and nilotinib are the most preferred drugs. Indications for allogenic bone marrow transplantation for the resistant patients are also presented. Besides, new trends – which are at the stage of clinical trials aimed to cure the disease are presented.
Wprowadzenie
Ponad 50 lat temu nabytą aberracją chromosomalną, nazwaną chromosomem Philiadephia, charakterystyczną dla przewlekłej białaczki szpikowej (pbsz) opisała J. Rowley. Chromosom Philadelphia powstaje na skutek wzajemnej translokacji długich ramion pomiędzy chromosomami 9 i 22. Na poziomie molekularnym skutkuje to powstaniem nowego fuzyjnego genu BCR/ABL, a ekspresja tego genu doprowadza do powstania białka BCR/ABL, ze znacznie zwiększoną aktywnością kinazy tyrozynowej, co doprowadza do nadmiernej proliferacji i powoduje zahamowanie apoptozy. Odkrycie i zastosowanie w warunkach klinicznych imatynibu, pierwszego inhibitora kinazy tyrozynowej BCR/ABL (TKI), dokonało przełomu w leczeniu pbsz i zapoczątkowało erę terapii celowanej w leczeniu nowotworów. Imatynib został zarejestrowany do leczenia chorych z pbsz w roku 2000, początkowo w grupie chorych opornych na interferon alfa (INF α). Skuteczność tego leczenia przeszła najśmielsze oczekiwania. Bardzo szybko stał się on lekiem z wyboru w leczeniu pbsz. Wskazania do leczenia hydroksykarbamidem, INF α i allogeniczną transplantacją komórek progenitorowych (alloHSCT) zostały mocno ograniczone. Od tej pory rokowanie i jakość życia chorych z pbsz znacznie się poprawiła. Zdobywane w ciągu tego czasu doświadczenie kliniczne pozwoliło na stworzenie systemu monitorowania tego leczenia i wprowadzenia nowych pojęć jak większa (MMolR) czy całkowita odpowiedź molekularna (CMolR). Jednocześnie pozwoliło to ustalić przedziały czasowe, w których należy się tych odpowiedzi spodziewać, aby uzyskać optymalny efekt terapeutyczny. Doświadczenia zebrane do roku 2005 pozwoliły na wypracowanie zaleceń opublikowanych w roku 2006 przez panel ekspertów Europejskiej Sieci Białaczkowej (European LeukemiaNet – ELN) (1). Już wtedy w tytule tych zaleceń zwracano uwagę na ich ewolucyjny, a więc wymagający zmian charakter. W następnych latach zarejestrowano TKI nowej generacji: dazatynib i nilotynib. Fakt ten spowodował konieczność zmian podejścia terapeutycznego, czego owocem są zalecenia opublikowane pod koniec roku 2009 (2). Leczenie pbsz wymaga dalszego doskonalenia procesu terapeutycznego, którego celem jest doprowadzenie do wyleczenia. W ramach badań naukowych i klinicznych testowane są nowe leki, jak i podejścia terapeutyczne. W badaniach klinicznych próbuje sie stosowania zarówno nowych leków, jak i różnych połączeń leków – tak, aby zwiększyć ich efekt terapeutyczny. Można się, zatem spodziewać rejestracji kolejnych nowych leków, które zmienią w najbliższych latach naszą strategię postępowania terapeutycznego, jak również poprawią rokowanie w pbsz.
Leczenie I liniowe
Zdecydowana większość chorych w I linii leczenia otrzymuje imatynib w dawce 400 mg dziennie. U chorych w wieku powyżej 75 można rozważać dawkę niższą, ale skuteczne minimum to 300 mg dziennie. Badanie IRIS (International Randomized Study of interferon versus STI571) przeprowadzone na 1106 chorych, wykazało ogromną przewagę imatynibu w porównaniu z ówczesną standardową terapią jaką był INF α w połączeniu z ARA-C. Uaktualnienie tego badania z roku 2010 pokazuje, że całkowite przeżycie w grupie leczonych imatynibem jest bardzo wysokie i wynosi 93%, jeżeli bierzemy pod uwagę zgony związane tylko z progresją pbsz (3). Imatynib nie może być stosowany w ciąży, dlatego też u kobiet w ciąży i w okresie laktacji leczeniem pierwszoliniowym będzie INF α. U chorych z poważnymi chorobami współistniejącymi, głównie chorobami nowotworowymi, gdzie przewidywany czas przeżycia nie przekracza 3 lat, rozważać możemy leczenie paliatywne hydroksycarbamidem. Po rozpoczęciu leczenia imatynibem w dawce 400 mg dziennie należy kontynuować terapię pod warunkiem osiągania w odpowiednich punktach czasowych odpowiedzi optymalnej mierzonej całkowitą odpowiedzią hematologiczną (CHR), całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną (CCgR) i MMolR. Spodziewanym efektem dalszego leczenia może być osiągnięcie CMolR, chociaż w chwili obecnej nie jest to warunkiem uznania odpowiedzi za optymalną (2). Uzyskanie CMolR daje szanse na odstawienie leczenia. Takie badanie – planowane jest przez EuropeanLeukemiaNET. W badaniu tym warunkiem odstawienia TKI będzie prowadzenie tej terapii, przez co najmniej 3 lata i uzyskanie CMolR trwającej, co najmniej 12 miesięcy. Badanie to rozpocznie się w roku 2011 i obejmować będzie swoim zasięgiem większość krajów europejskich. Przyczynkiem do zaplanowania tego badania były dobre wyniki badania STIM, gdzie w grupie chorych z CMolR trwającą minimum 2 lata odstawiono leczenie imatynibem (4). W tej grupie chorych 46% pozostaje w remisji molekularnej z medianą obserwacji 14 miesięcy. Natomiast w grupie chorych o niskim ryzyku progresji wg Sokala odsetek chorych bez utraty CMolR jest jeszcze wyższy i wynosi 88%. Innymi czynnikami, które wpływały na większy odsetek CMolR była długość terapii imatynibem (co najmniej 50 miesięcy i płeć (46% kobiet v 70% mężczyzn utraciło CMolR). Ważne jest również to, że wszyscy chorzy, którzy utracili CMolR po odstawieniu TKI, w krótkim czasie uzyskiwali ponownie CMolR po włączeniu tego leku.
Leczenie II liniowe
Powodem zmiany leczenia I linii jest zawsze oporność pierwotna lub oporność wtórna na imatynib. W ubiegłych latach strategia zmian terapii polegała na zwiększeniu dawki imatynibu do 600 lub 800 mg na dobę. Obecnie polega ona na włączeniu TKI II generacji tj. dazatynibu w dawce 100 mg na dobę, bądź nilotynibu w dawce 800 mg na dobę. Skuteczność obydwu leków jest podobna. Odsetek CCgR osiąganych u chorych po niepowodzeniu leczenia I linii wynosi odpowiednio 44 i 42% (5, 6). Podstawą podjęcia decyzji o wyborze jednego z dwóch leków jest przede wszystkim profil ich toksyczności, a także choroby współistniejące oraz ewentualne interakcje z innymi przyjmowanymi lekami. Pomocne może być badanie mutacji genu BCR/ABL. Chociaż obecnie kwestionuje się wartość określanych in vitro wrażliwości zmutowanych klonów na poszczególne leki, to jednak należy pamiętać, że w przypadku mutacji Y253H, E255W i F359C należy wybrać dazatynib, a w przypadku mutacji V299L, Q252H i F317L lekiem z wyboru będzie nilotynib (7). Należy pamiętać również, że w przypadku mutacji T315I najlepszym rozwiązaniem będzie alloHSCT. Ocena efektów leczenia II linii powinna być możliwie szybka. Ilość transkryptu BCR/ABL powyżej 1% po 6 miesiącach leczenia stwarza małe szanse uzyskania odpowiedzi optymalnej i upoważnia do ewentualnej zmiany leku (dazatynib na nilotynib lub odwrotnie) pozostając nadal leczeniem II linii (8). W przypadku odpowiedzi suboptymalnej w I linii leczenia pozostaje nam kontynuacja dotychczasowej terapii lub zwiększenie dawki imatynibu do 600 mg lub 800 mg. Inną przewidzianą opcją wg nowych zaleceń ELN jest również zmiana leczenia z wykorzystaniem TKI II generacji. Uzasadnieniem takiego postępowania jest fakt, że im większy jest poziom oporności, tym gorsza jest odpowiedź na leki II generacji, a ponadto czas od wystąpienia oporności do włączenia TKI II generacji jest niezależnym czynnikiem prognostycznym dla uzyskania CCgR lub MMolR.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J et al.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of European Leukemia Net. Blood 2006; 108: 1809-1820.
2. Baccarani M, Cortes J, Pane F et al.: Chronic myeloid leukemia: An update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net J Clin Oncol 2009; 27: 6041-6051.
3. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F et al.: Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 1054-61.
4. Mahon FX, Rea D, Guilhot J et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop imatinib (STIM) trail. Lancet Oncol 2010; 11: 1029-35.
5. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M et al.: Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic – phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303-2309.
6. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N et al.: Nilotinib (AMN 107), a highly selective BCR-ABL: tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome – positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance or intolerance. Blood 2008; 110: 3540-3546.
7. Jones D, Kamel-Reid S, Bahler D et al.: Laboratory practice guidelines for detecting and reporting BCR-ABL drug resistance in chronic myelogenous leukemia and acute lymphoblastic leukemia. J Mol Diagn 2009; 11: 4-11.
8. Tam CS, Kantarjian HM, Garcia-Manero G et al.: Failure to achieve a major cytogenetic response by 12 months defines inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as a second line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood 2008; 112: 516-518.
9. O’Hare T, Eide C, Adrian L: Complete suppression of in vitro resistance by AP24534, a pan BCr-ABL inhibitor. Blood 2008; 112: 726-9.
10. Puttini M, Coluccia A, Boschelli F: In vitro an in vivo activity of SKI -606, a novel Src-Abl inhibitor, against imatinib resistant Bcr/Abl+ neoplastic cells. Cancer Res 2006; 66: 11314-22.
11. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini et al.: Imatinib plus PEG interferon alfa2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 363: 2511-21.
12. Bocchia M, Defina M, Aprile L et al.: Complete molecular response in CML after p210 BCR-ABL1-derived peptide vaccination. Nat Rev Clin Oncol 2010; 7: 600-3.
13. Kantarjian HM, Shah NR, Hochhaus A et al.: Dasatinib versus imartinib in newly diagnosed phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2260-2270.
14. Saglio G, Kim DW, Issargrisil S et al.: Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2251-2259.
otrzymano: 2011-03-24
zaakceptowano do druku: 2011-05-11

Adres do korespondencji:
*Witold Prejzner
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii
Gdański Uniwersytet Medyczny
ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk
tel.: (58) 349-22-30
e-mail: klhem@gumed.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 6/2011
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych