Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2013, s. 715-719
*Witold Palasik
Leki biologiczne w leczeniu stwardnienia rozsianego. Przegląd aktualnych osiągnięć
Biological treatment in multiple sclerosis. Review current development
Klinika Neurologii i Epileptologii, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. prof. W. Orłowskiego, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Urszula Fiszer
Streszczenie
Stwardnienie rozsiane należy do schorzeń autoimmunologicznych ośrodkowego układu nerwowego (oun). Powoduje bardzo poważne zmiany w oun, zarówno w sferze ruchowej, czuciowej, jak i w sferze intelektualnej chorych. Jest jedną z najpoważniejszych przyczyn powstawania ciężkiego inwalidztwa u chorych nią dotkniętych. W leczeniu SR zwłaszcza w postaci z rzutami i remisją najbardziej istotnym celem jest jak najdłuższa ochrona aksonu przed uszkodzeniem, które powoduje postęp choroby i inwalidztwo, a w efekcie skraca życie chorego. Obecnie w terapii tej choroby dokonuje się postęp dzięki nowym lekom immunomodulującym. Jest to spowodowane szeregiem nowych odkryć dotyczących patomechanizmu choroby, jaki i dzięki stworzeniu nowych leków biologicznych oddziaływujących na nieprawidłową aktywność układu odpornościowego w obrębie oun. Leki te oddziaływują na różnych poziomach procesu chorobowego, zarówno w obrębie oun jak i poza nim. Postęp ten obejmuje nie tylko tworzenie nowych bardziej skutecznych leków, ale również obejmuje nowe formy leków, umożliwiające podawanie ich w formie doustnej, co stwarza chorym znaczną poprawę komfortu leczenia. Różnorodność nowych leków pozwala nam jednocześnie bardziej skutecznie zastosować zasadę personalizacji leczenia, poprzez którą możemy dobrać najbardziej skuteczne leczenie dla danego chorego i wielokrotnie modyfikować leczenie w zależności od skuteczności. Niestety postęp w leczeniu dotyczy głównie postaci choroby z rzutami. W przypadkach zarówno pierwotnie przewlekle postępującej postaci choroby jak i wtórnie postępującej, nie mamy zbyt dużych efektów a badania kliniczne zakończyły się niepowodzeniem.
Summary
Multiple sclerosis (MS) is autoimmunological disorders of central nerves system (cns). Results of damage in cns cause by disease are serious deficits in different fields of human activities, also mental and in the end very heavy disability of people suffer from disease. We focus in treatment, especially in relapsing – remitting form of MS, on the protection of axon damage which causes progress of disease and disability, and finally life shortens in effect of disease. Currently we observe very rapid progress thanks of new discoveries of factors playing important role in mechanism of disease and development of pharmacology created new products able to modifying pathological activity of immunological system in cns. These medicines affect on different levels of pathological processes, within equal cns as well as besides it. This progress includes creation of new forceful medicines not only more effectivness, but it includes new, oral forms of medicines that makes considerable correction of comfort of treatment. Diversity of new medicine allows to employ principle of personation of treatment more forcefully. Additonally we can many times select and modify treatment depending on efficiency. Unfortunately we observed the major progress in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis and in contrast we still have problems in treatment of primary progressive multiple sclerosis (PPMS). All clinical trials have failed and there is limited evidence of their efficacy in secondary progressive disease.
Stwardnienie rozsiane (SR) pozostaje nadal chorobą nieuleczalną. Dzięki nowym odkryciom w dziedzinie immunologii mamy możliwość pozwalającą lepiej poznać patomechanizm choroby, co może skutkować większymi możliwościami oddziaływania na przebieg choroby. SR jest chorobą przewlekłą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i nieuleczalną w chwili obecnej. Światowe rozpowszechnienie choroby wynosi około 3,6/100 000 osobo-lat wśród kobiet i 2,0/100 000 osobo-lat wśród mężczyzn i ma tendencję wzrastającą zwłaszcza wśród kobiet. Wiąże się to bez wątpienia nie tylko z coraz doskonalszymi technikami diagnostycznymi (1).
Postęp w dziedzinie inżynierii genetycznej i biologii molekularnej spowodował, że otrzymujemy coraz to bardziej skuteczne leki dające szansę efektywniejszego leczenia i możliwość spowolnienia przebiegu choroby, a wśród chorych budzi nadzieję na postęp w leczeniu SR. Zsyntetyzowanie coraz nowszych leków biologicznych hamujących procesy autoimmunologiczne doprowadzające do uszkodzenia mieliny, jak również wykorzystywanie leków już stosowanych w leczeniu procesów autoimmunologicznych zachodzących w innych układach człowieka rozszerza możliwości oddziaływania na chorobę. Różnorodność nowych leków pozwala nam jednocześnie bardziej skutecznie zastosować zasadę personalizacji leczenia, poprzez którą możemy dobrać najbardziej skuteczne leczenie dla danego chorego i wielokrotnie modyfikować leczenie w zależności od skuteczności.
Dzięki nim możemy regulować ilość immunokompetentnych komórek w krwi obwodowej, wpływać na ich zdolność do przechodzenia przez barierę krew-mózg do OUN oraz na ich aktywność w stosunku do mieliny już po przekroczeniu bariery krew-mózg.
Niestety nadal nie mamy możliwości selektywnego oddziaływania na wszystkie komórki immunoaktywne w stosunku do mieliny, ale postęp, zwłaszcza w badaniach nad zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych w leczeniu SR, daje nam coraz szersze możliwości i spektakularnie poprawia wyniki leczenia. W leczeniu SR zwłaszcza w postaci z rzutami i remisją najbardziej istotnym celem jest jak najdłuższa ochrona aksonu przed uszkodzeniem, które powoduje postęp choroby i inwalidztwo, a w efekcie skraca życie chorego. Istota patologii zachodzącej w SR jest bardzo złożona i obejmuje szereg skomplikowanych procesów zachodzących prawie jednocześnie. Podstawą jest proces zapalny w przebiegu reakcji autoimmunologicznych współistniejący z procesem neurodegeneracyjnym i zmianami o etiologii naczyniowej (2). Wyniki ponad 20-letniej obserwacji chorych leczonych interferonem beta-1b niezbicie wskazują na to, że wczesne włączenie leku spowodowało dłuższe przeżycie w grupie chorych leczonych (3). Jednocześnie ostatnie badania genetyczne wskazują, że skuteczność i efektywność tego leczenia jest osobniczo zróżnicowana i zależy od osobniczych uwarunkowań genetycznych (4). Stąd tak znaczne różnice w odpowiedzi na leczenie interferonem wśród chorych o zbliżonym obrazie klinicznym choroby. Pozwala to i jednocześnie sugeruje wyodrębnienie grupy chorych wrażliwych i opornych na działanie interferonu (ang. interferon beta responders i non responders) (5). Badania tego typu mogą pozwolić nam na bardziej właściwy dobór chorych do leczenia interferonem, unikając opóźnienia z podjęciem skutecznego leczenia. Mogłoby to pozwalać na wczesne wyselekcjonowanie chorych do zmiany leczenia na leki tzw. drugiej linii ze względu na potencjalny brak efektów leczenia, spowodowany osobniczymi uwarunkowaniami genetycznymi, a nie jak dotychczas dopiero po kilku rzutach choroby. Powoduje to, że chory z opóźnieniem okupionym dalszym uszkodzeniem w obrębie OUN przystępuje do nowego leczenia lekami tzw. drugiej linii. Stwarza to poważne skutki nie tylko kliniczne, ale i ekonomiczne, gdyż niewłaściwy dobór leczenia, a następnie zmiana leczenia następuje już w przypadku gorszej sprawności chorego, co istotnie zmniejsza skuteczność takiego leczenia. Nie można przecież zapominać, że niestety koszty nowych leków stosowanych w SR są bardzo wysokie. Terapia interferonem jest obecnie jedną z najdłużej stosowanych w leczeniu SR. W 2012 roku opublikowano badania (6) wskazujące na możliwość poprawy skuteczności tego leczenia poprzez dołączenie witaminy D3 do terapii interferonem. Od wielu lat podkreśla się istotną rolę witaminy D3 w możliwości modyfikacji przebiegu klinicznego SR. Pojawiły się nawet doniesienia, że już ekspozycja na światło słoneczne może w stopniu istotnym statystycznie oddziaływać korzystnie na dynamikę obrazu zmian w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (7) i wpływać hamująco na aktywność choroby (8). Poza tym aktualne badania wskazują, że witamina D3 może pozytywnie oddziaływać na przebieg wtórnie postępującej postaci SR (9).
Również badania nad drugim z najbardziej podstawowych leków stosowany w terapii immunomodulującej SR – octanem glatirameru, odkrywają jego nowe potencjały terapeutyczne (10), jako leku dodanego do innej terapii, przez co można uzyskać większą skuteczność przy jednoczesnym zmniejszeniu działań niepożądanych leków będących elementami takiej terapii.
W ostatnim czasie na rynku dostępne są dwie substancje, które są lekami tzw. drugiej linii w leczeniu stwardnienia rozsianego: natalizumab, podawany parenteralnie, i fingolimod – pierwszy doustny lek w leczeniu SR w powszechnym zastosowaniu.
Natalizumab należy do grupy przeciwciał monoklonalnych, z którymi łączy się duże oczekiwania w leczeniu SR ze względu na ich swoistość względem danego określonego antygenu i wysoką skuteczność w redukcji rzutów oraz postępu zmian w obrazie rezonansu magnetycznego. Natalizumab jest powstałym w wyniku inżynierii genetycznej odpowiednikiem ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko alpha-4 beta-1 integrin (VLA-4) i hamuje migrację komórek immunokompetentnych do OUN przez barierę krew-mózg (11).
Stwierdzono, że natalizumab jest skutecznym lekiem w nawracających postaciach SM – zmniejsza ryzyko występowania rzutów i spowalnia pogłębianie się niesprawności. Sposób jego podawania jest dla chorego dość wygodny. Lek ten podaje się co 4 tygodnie we wlewie. Najpoważniejszym zagrożeniem związanym z przyjmowaniem natalizumabu jest możliwość wystąpienia rzadkiej i groźnej choroby mózgu o podłożu wirusowym (ang. JC virus – JCV), rozwijającej się szczególnie u osób z zaburzeniami funkcjonowania układu immunologicznego, postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. progressive multifocal encephalopathy – PML) (12). Mimo to stwierdzono, że w przypadku SR (lek ten był też stosowany w leczeniu choroby Crohna, ale w tym przypadku nie wyrażono zgody na jego stosowanie ze względu na PML) korzyści wynikające ze stosowania leku są na tyle istotne, iż przewyższają ryzyko i lek został w 2006 roku dopuszczony do leczenia w krajach Unii Europejskiej, po wcześniejszej akceptacji w Stanach Zjednoczonych przez Food and Drug Administration (FDA) w tym samym roku (13).
Natalizumab jest lekiem stosowanym w postaci rzutowo-remisyjnej SR i jako lek drugiej linii jest zalecany dla chorych, u których stosowanie preparatów interferonu lub/i octanu glatirameru nie spowodowało zmniejszenia aktywności choroby, oraz dla chorych z szybko postępującą agresywną postacią SR. Badania kliniczne i wyniki dotychczasowego stosowania tego preparatu wskazują na wysoką jego skuteczność w leczeniu SR (14-16), potwierdzoną redukcją rzutów i zmniejszeniem aktywności choroby w obrazie rezonansu magnetycznego. Obecnie producent preparatu tysabri wprowadził bardzo restrykcyjne zasady z dobrą ofertą pomocy przy wykluczaniu wszystkich czynników mogących stanowić ryzyko wystąpienia PML i polegające na systematycznym kontrolowaniu obecności przeciwciał dla wirusa JC, zaczynając już od momentu kwalifikacji chorego do leczenia tym preparatem. Obecnie ryzyko wystąpienia PML wydaje się opanowane poprzez wprowadzenie odpowiedniego algorytmu postępowania z chorymi leczonymi natalizumabem (17). Zaleca się przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie prowadzenia leczenia systematyczną kontrolę (co 6 miesięcy) pod kątem obecności wirusa JC (JCV) i w wypadku jego stwierdzenia miana przeciwciał anty-JCV w surowicy. Chorzy z ujemnym wynikiem przeciwciał anty-JCV nie są narażeni na wystąpienie PML. Chorzy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają podwyższone ryzyko wystąpienia PML. Wysokość tego ryzyka jest dodatkowo zależna od tego, czy:
– byli leczeni tysabri ponad 2 lata,
– przed terapią tysabri przyjmowali leki immunosupresyjne.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Alonso A, Hernán MA: Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 2008; 71: 129-135.
2. Miljković D, Spasojević I: Multiple Sclerosis: Molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal 2013 [Epub ahead of print].
3. Goodin DS, Reder AT, Ebers GC et al.: Survival in MS. A randomized cohort study 21 years after the start of the pivotal IFNβ-1b trial. Neurology 2012; 78(17): 1315-1322.
4. Hecker M, Hartmann C, Kandulski O et al.: Interferon-beta therapy in multiple sclerosis: the short-term and long-term effects on the patients’ individual gene expression in peripheral blood. Mol Neurobiol 2013 [Epub ahead of print].
5. Bustamante MF, Nurtdinov RN, Río J et al.: Baseline gene expression signatures in monocytes from multiple sclerosis patients treated with interferon-beta. PLoS One 2013; 8(4): e60994.
6. Soilu-Hänninen M, Åivo J, Lindström BM et al.: A randomised, double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon β-1b in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(5): 565-571.
7. Zivadinov R, Treu CN, Weinstock-Guttman B et al.: Interdependence and contributions of sun exposure and vitamin D to MRI measures in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013 [Epub ahead of print].
8. Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME et al.: Expression of vitamin D receptor and metabolizing enzymes in multiple sclerosis-affected brain tissue. J Neuropathol Exp Neurol 2013; 72(2): 91-105.
9. Yang M, Qin Z, Zhu Y et al.: Vitamin D-binding protein in cerebrospinal fluid is associated with multiple sclerosis progression. Mol Neurobiol 2013; 47(3): 946-956.
10. Høglund RA, Holmøy T, Harbo HF et al.: A one year follow-up study of natural killer and dendritic cells activities in multiple sclerosis patients receiving glatiramer acetate (GA). PLoS One 2013; 22; 8(4): e62237.
11. Elices MJ: Natalizumab. Elan/Biogen. Curr Opin Investig Drugs 2003; 4(11): 1354-1362.
12. Baldwin KJ, Hogg JP: Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2013; 26(3): 318-323.
13. O’Connor P: Natalizumab and the role of alpha 4-integrin antagonism in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther 2007; 7(1): 123-136.
14. O’Connor P, Miller D, Riester K et al.: Relapse rates and enhancing lesions in a phase II trial of natalizumab in multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11: 568-572.
15. O’Connor P, Goodman A, Kappos L et al.: Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. Neurology 2011; 76: 1858-1865.
16. Polman C, O’Connor P, Havrdova E et al.: A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899-910.
17. Fernández O: Best practice in the use of natalizumab in multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2013; 6(2): 69-79.
18. Yeung J, Cauquil C, Saliou G et al.: Varicella-zoster virus acute myelitis in a patient with MS treated with natalizumab. Neurology 2013; 7; 80(19): 1812-1813.
19. Ministerstwo Zdrowia. Informacja prasowa. Nowe programy leczenia stwardnienia rozsianego. 31 marca 2011 r. (www.mz.gov.pl).
20. Chun J, Hartung HP: Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010; 33(2): 91-101.
21. Massberg S, von Andrian UH: Fingolimod and sphingosine-1- -phosphate – modifiers of lymphocyte migration. N Engl J Med 2006; 355(11): 1088-1091.
22. Pelletier D, Hafler DA: Fingolimod for multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 366(4): 339-347.
23. Scott LJ: Fingolimod: a review of its use in the management of relapsing-remitting multiple sclerosis. CNS Drugs 2011; 25(8): 673-698.
24. Gasperini C, Ruggieri S, Mancinelli CR et al.: Advances in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis – critical appraisal of fingolimod. Ther Clin Risk Manag 2013; 9: 73-85.
25. Hartung HP, Montalban X, Sorensen PS et al.: Principles of a new treatment algorithm in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2011; 11(3): 351-362.
26. Informacja prasowa w związku z publikacją projektu Obwieszczenia Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 stycznia 2013 r. (www.mz.gov.pl).
27. Gold R, Kappos L, Arnold DL et al.: Placebo-Controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367(12): 1098-1107.
28. Thöne J, Ellrichmann G: Oral available agents in the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis: an overview of merits and culprits. Drug Healthc Patient Saf 2013; 5: 37-47.
29. Bruck W, Wegner C: Insight into the mechanism of laquinimod action. J Neurol Sci 2011; 306: 173-179.
30. Ali R, Nicholas RS, Muraro PA: Drugs in development for relapsing multiple sclerosis. Drugs 2013; 73(7): 625-650.
otrzymano: 2013-07-17
zaakceptowano do druku: 2013-09-04

Adres do korespondencji:
*Witold Palasik
Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP SPSK
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: +48 (22) 629-43-49
e-mail: witpal3@wp.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2013
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych