Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Nowa Pediatria 3/2018, s. 47-52 | DOI: 10.25121/NP.2018.22.3.47
Maciej Trzaska1, Marek Karwacki2, *Paweł Łaguna2, Michał Matysiak2
Innowacyjna metoda prowadzenia ITI za pomocą preparatu czynnika VIII z frakcją Fc u pacjentów z hemofilią A z obecnością inhibitora czynnika VIII – przegląd literaturowy
Innovative method of ITI management with factor VIII Fc fusion protein in patients with haemophilia A and factor VIII inhibitors – review of literature
1Swedish Orphan Biovitrum Sp. z o.o., Warszawa
2Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Michał Matysiak
Summary
Eradication of factor VIII inhibitors using Immune tolerance induction (ITI) treatment is the standard of care for severe haemophilia A patients presenting with factor VIII inhibitors, but is not always effective.
A description of the potential immunological tolerance effect of the IgG Fc domain of recombinant factor VIII Fc fusion protein (rFVIIIFc), as well as published experience with rFVIIIFc for ITI in patients with severe haemophilia A and high-titre inhibitors.
Review of published literature describing cases of ITI with rFVIIIFc in patients with severe haemophilia A and high-titre inhibitors between November 2015 and June 2018. Four publications has been found.
Of 56 patients with haemophilia A who presented with FVIII inhibitors, 28 achieved a negative Bethesda titre (< 0.6) after ITI treatment using rFVIIIFc. Additional patients continued on rFVIIIFc ITI at the time of publication, while a few were reported to have switched to bypass therapy alone or other factors . For those still undergoing ITI, longer follow-up is needed to determine final outcomes. No adverse events were reported.
Based on literature review, preliminary evidence of FVIIIFc use in high risk, first-time ITI suggests rapid time to tolerization. For rescue ITI, rFVIIIFc showed therapeutic benefit in some patients who previously failed ITI. These findings give hope but highlight the need for further evaluation in ongoing clinical trials.
Wraz z wprowadzeniem nowych metod inaktywacji czynników krzepnięcia pochodzących z osocza ludzkiego i wprowadzeniem do praktyki klinicznej rekombinowanych czynników krzepnięcia udało się wyeliminować podstawowy mankament leczenia hemofilii: groźbę transmisji czynników zakaźnych na dużą populację pacjentów. W chwili obecnej najbardziej dotkliwym działaniem niepożądanym leczenia hemofilii jest wystąpienie alloprzeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowi VIII lub IX (1). Powikłanie to dotyczy zwłaszcza pacjentów rozpoczynających terapię hemofilii, a więc na ogół dzieci poniżej 3. roku życia. Częstość występowania inhibitora FVIII w populacji chorych na ciężką hemofilię A szacuje się na około 30% (2-4). Głównym celem w leczeniu chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem jest jego eliminacja za pomocą tzw. indukcji tolerancji immunologicznej (ang. immune tolerance induction – ITI). Jest to szczególnie traumatyczne wydarzenie dla rodziców, jak również trudny czas dla lekarzy prowadzących terapię. Eradykacja inhibitora w hemofilii A wiąże się bowiem najczęściej z wielomiesięcznym codziennym lub nawet dwa razy dziennie podawaniem wysokich dawek czynnika VIII (100-200 IU na kg m.c.). Dodatkowo niezbędne jest równoczesne podawanie leków omijających inhibitor (rVIIa lub aPCC) w celu hamowania krwawień. Mimo tak intensywnego leczenia sukces w eradykacji inhibitora obserwuje się u 75-94% pacjentów poddawanych pierwszy raz tej terapii (5-7). Po niepowodzeniu ITI najczęściej powtarza się tę terapię z wykorzystaniem innego czynnika krzepnięcia (np. zawierającego czynnik von Willebranda), często z dodatkiem immunosupresji przy pomocy rituximabu. W tej grupie chorych skuteczność terapii wynosi 44-73% (5-7). Jeśli podczas stosowania ITI występują krwawienia, pacjent otrzymuje leki omijające inhibitor, a następnie równocześnie jest prowadzona profilaktyka z zastosowaniem koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC). Niestety leczenie takie jest niezwykle kosztowne. Nie usuwa ono pierwotnego problemu, czyli inhibitora.
Nową opcją terapeutyczną dla pacjentów z inhibitorem w hemofilii A może być zastosowanie rekombinowanego czynnika krzepnięcia o przedłużonym okresie półtrwania – Elocta (rFVIIIFc), uzyskiwanego z komórek ludzkich. Unikatową cechą tego czynnika jest kowalencyjne wiązanie z frakcją Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1). Fuzja domeny Fc IgG z rekombinowanym czynnikiem VIII przedłuża jego okres półtrwania poprzez wiązanie z noworodkowym receptorem Fc (FcRn), który ulega stałej ekspresji w ciągu ludzkiego życia w komórkach nabłonka wyściełających jelita, płuca i nerki (8-10). FcRn ulega również ekspresji w komórkach śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne, gdzie najczęściej możemy obserwować ochronne działanie IgG (11). Wiązanie domeny Fc do receptora noworodkowego zapobiega lizosomalnemu rozkładowi związanego z nim kowalencyjnie czynnika VIII i faworyzuje jego ponowne uwolnienie do krwiobiegu (12, 13). Należy zaznaczyć że fragment Fc immunoglobuliny ulega rozkładowi i nie kumuluje się w organizmie (14).
Hamowanie odpowiedzi immunologicznej i działanie przeciwzapalne IgG Fc
Domena Fc immunoglobulin wiąże się głównie do receptorów Fcγ (FcγRs), co umożliwia białkom fuzyjnym, takim jak rFVIIIFc, oddziaływanie poprzez szlaki metaboliczne FcγRs, które występują w większości komórek układu immunologicznego (15). Rodzina receptorów FcγRs jest bardzo liczna. Ze względu na hamowanie odpowiedzi immunologicznej istotną rolę pełni receptor FcγRIIB. Przyłączenie do niego domeny Fc może prowadzić do obniżenia dojrzałości komórek dendrytycznych i makrofagów (16). Utrzymuje on również własną tolerancję poprzez regulację odpowiedzi immunologicznej na bazie przeciwciał (15). Wiązanie FcγRIIB przez monomeryczną formę IgG w komórkach dendrytycznych indukuje większą ekspresję tego hamującego receptora (15, 16). Długotrwałe leczenie monomerycznymi lekami fuzyjnymi Fc (np. rFVIIIFc) może mieć podobny efekt i tym samym modulować immunogenność (17). Dodatkowo w domenach Fc i Fab IgG występują epitopy komórek T regulatorowych, zwane tregitopami, które są polipeptydami. Zidentyfikowano je w wielu białkach ludzkich i zwierzęcych. Tregitopy stanowią ważny element regulacyjny układu immunologicznego, indukując proliferację komórek T regulatorowych (Treg). Tregitopy mogą tłumić niechciane reakcje odpornościowe i przyczyniać się do tolerancji immunologicznej (19).
Ze względy na działanie przeciwzapalne istotną rolę pełni receptor DC-SIGN. Jest on aktywowany przez frakcję Fc IgG, dzięki czemu dochodzi do odpowiedzi przeciwzapalnej. Jest to ważne dla chorych na hemofilię, gdyż do stanów zapalnych w hemofilii dochodzi na skutek krwawień spontanicznych, podczas procesu gojenia ran oraz w stawach docelowych (15-18).
Powyższe mechanizmy zostały potwierdzone w pracy na modelu zwierzęcym (20). Porównano odpowiedź immunologiczną na czynnik rVIIIFc, rekombinowany czynnik VIII pozbawiony domeny B (BDD-rFVIII) oraz rekombinowany czynnik VIII pełnej długości (FL-rFVIII) u myszy z ciężką postacią hemofilii A.
Wielokrotne iniekcje terapeutycznych dawek rFVIIIFc spowodowały u nich znacznie mniejszą produkcję przeciwciał skierowanych do tego czynnika krzepnięcia w porównaniu do BDD-rFVIII i FL-rFVIII. Podobny efekt przyniosło stymulowanie układu odpornościowego poprzez podanie wysokich dawek rFVIIIFc, co przejawiało się sukcesywnym zmniejszaniem się miana przeciwciał po kolejnych podaniach. Badacze zaobserwowali wyższy odsetek regulatorowych komórek T, niższy procent prozapalnych śledzionowych limfocytów T i podwyższone miano tolerogennych cytokin i markerów (20).
Indukcja tolerancji immunologicznej z wykorzystaniem rFVIIIFc
W chwili obecnej aktualny status rejestracyjny nie obejmuje wskazania do zastosowania rFVIIIFc (Elocta ) w terapii ITI u chorych na hemofilię A w żadnym z krajów na świecie. Istotne więc są wyniki badań klinicznych, w których jak dotąd wzięło udział 233 pacjentów w wieku powyżej 6. roku życia (21). Nie zaobserwowano ani jednego przypadku wystąpienia inhibitora.
W piśmiennictwie obecnych jest kilka opisów pojedynczych przypadków obrazujących skuteczność ITI z zastosowaniem czynnika o przedłużonym okresie półtrwania z frakcją Fc, także u młodszych dzieci (21).
Jednym z pierwszych opisanych jest przypadek 15-miesięcznego chłopca z ciężką postacią hemofilii A i inhibitorem (21). Po ponad 100 dniach ekspozycji na konwencjonalny rekombinowany czynnik krzepnięcia zauważono u niego utrzymujące się krwawienie po usunięciu dożylnego portu. W badaniach diagnostycznych stwierdzono wystąpienie inhibitora w mianie 8 BU. Ze względów logistycznych zdecydowano się na wdrożenie nisko dawkowego protokołu ITI z użyciem rFVIII50 IU/kg m.c. 3 razy w tygodniu. W toku dalszych dyskusji przekonano rodziców do zastosowania leku Elocta w tym samym schemacie dawkowania. Terapię czynnikiem o przedłużonym okresie półtrwania rozpoczęto przy mianie inhibitora wynoszącym 11 BU. Po 44 tygodniach leczenia ITI poziom inhibitora wynosił < 0,7 BU. W czasie immunotolerancji wystąpiło tylko jedno krwawienie do kostki, co było powodem zastosowania aPCC (21).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Windyga J: Profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem czynnika VIII. Hematologia 2011; 2(4): 311-317.
2. Łaguna P, Klukowska A: Postępowanie z dziećmi chorymi na hemofilię powikłaną inhibitorem. Journal of Transfusion Medicine 2017; 10(1): 12-18.
3. DiMichele DM, Hoots WK, Pipe SW et al.: International workshop on immune tolerance induction: consensus recommendations. Haemophilia 2007; 13 (suppl. 1): 1-22.
4. Astermark J, Altisent C, Batorova A et al.; European Haemophilia Therapy Standardisation Board: Non-genetic risk factors and the development of inhibitors in haemophilia: a comprehensive review and consensus report. Haemophilia 2010; 16(5): 747-766.
5. Santagostino E: More than a decade of international experience with a pdFVIII/VWF concentrate in immune tolerance. Haemophilia 2013; 19 (suppl. 1): 8-11.
6. Escuriola EC, Kreuz W: A review of immune tolerance induction with Haemate P in haemophilia A. Haemophilia 2014; 20(3): 333-339.
7. Kurth M, Puetz J, Kouides P et al.: The use of a single von Willebrand factor-containing, plasma-derived FVIII product in hemophilia A immune tolerance induction: the US experience. J Thromb Haemost 2011; 9(11): 2229-2234.
8. Israel EJ, Taylor S, Wu Z et al.: Expression of the neonatal Fc receptor, FcRn, on human intestinal epithelial cells. Immunology 1997; 92(1): 69-74.
9. Spiekermann GM, Finn PW, Ward ES et al.: Receptor-mediated immunoglobulin G transport across mucosal barriers in adult life: functional expression of FcRn in the mammalian lung. J Exp Med 2002; 196(3): 303-310.
10. Haymann JP, Levraud JP, Bouet S et al.: Characterization and localization of the neonatal Fc receptor in adult human kidney. J Am Soc Nephrol 2000; 11(4): 632-639.
11. Antohe F, Rădulescu L, Gafencu A et al.: Expression of functionally active FcRn and the differentiated bidirectional transport of IgG in human placental endothelial cells. Hum Immunol 2001; 62(2): 93-105.
12. Ward ES, Zhou J, Ghetie V, Ober RJ: Evidence to support the cellular mechanism involved in serum IgG homeostasis in humans. Int Immunol 2003; 15(2): 187-195.
13. Ober RJ, Martinez C, Vaccaro C et al.: Visualizing the site and dynamics of IgG salvage by the MHC class I-related receptor, FcRn. J Immunol 2004; 172(4): 2021-2029.
14. McGarry T, Hough R, Rogers S, Rechsteiner M: Intracellular distribution and degradation of immunoglobulin G and immunoglobulin G fragments injected into HeLa cells. J Cell Biol 1983; 96(2): 338-346.
15. Schwab I, Nimmerjahn F: Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? Nat Rev Immunol 2013; 13(3): 176-189.
16. Levin D, Golding B, Strome SE, Sauna ZE: Fc fusion as a platform technology: potential for modulating immunogenicity. Trends Biotechnol 2015; 33(1): 27-34.
17. Negi VS, Elluru S, Sibèril S et al.: Intravenous immunoglobulin: an update on the clinical use and mechanisms of action. J Clin Immunol 2007; 27(3): 233-245.
18. Sondermann P, Pincetic A, Maamary J et al.: General mechanism for modulating immunoglobulin effector function. PNAS 2013; 110(24): 9868-9872.
19. De Groot AS, Moise L, McMurry JA et al.: Activation of natural regulatory T cells by IgG Fc-derived peptide “Tregitopes”. Blood 2008; 112(8): 3303-3311.
20. Krishnamoorthy S, Liu T, Drager D et al.: Recombinant factor VIII Fc (rFVIIIFc) fusion protein reduces immunogenicity and induces tolerance in hemophilia A mice. Cell Immunol 2016; 301: 30-39.
21. Groomes C, Gianferante D, Crouch G et al.: Brief report. Reduction of Factor VIII Inhibitor Titers During Immune Tolerance Induction With Recombinant Factor VIII-Fc Fusion Protein. Pediatr Blood Cancer 2016; 63: 922-924.
22. Malec LM, Journeycake J, Ragni MV: Extended half-life factor VIII for immune tolerance induction in haemophilia. Haemophilia 2016; 22(6): e552-e554.
23. Malec LM, Journeycake JM, Ragni MV: Durability of response of immune tolerance induction using extended half-life rFVIIIFc. ASH 2016. Poster 3793.
24. Carcao M, Shapiro A, Staber JM et al.: Recombinant factor VIII Fc fusion protein for immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A with inhibitors – A retrospective analysis. Haemophilia 2018; 24(2): 245-252.
25. Abraham A, Srivastava A: Immune tolerance induction using a recombinant FVIIIFc (Eloctate): A report of early responses from India. Haemophilia 2018; 24 (suppl. 5): 46.
26. Swiech K, Picanço-Castro V, Covas DT: Human cells: new platform for recombinant therapeutic protein production. Protein Expr Purif 2012; 84(1): 147-153.
27. Peters RT, Low SC, Kamphaus GD et al.: Prolonged activity of factor IX as a monomeric Fc fusion protein. Blood 2010; 115(10): 2057-2064.
28. Ghaderi D, Zhang M, Hurtado-Ziola N, Varki A: Production platforms for biotherapeutic glycoproteins. Occurrence, impact, and challenges of non-human sialylation. Biotechnol Genet Eng Rev 2012; 28: 147-175.
29. Lu Q, Mei B, Peters RT: Detection of non-human sialic acid N-glycolylneuraminic acid in factor VIII products by ultra-performance liquid chromatography with fluorescent labelling. 24th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), 29 June-4 July 2013; Amsterdam, Netherlands. Poster PB 4.55-1.
30. Zhang M, Mezo A: Enzymatic release and detection of galactose-alpha-1,3-galactose (a-Gal) in recombinant FVIII products. Haemophilia 2012; 18 (suppl. 3): 105.
31. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093480.
32. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03103542.
otrzymano: 2018-07-09
zaakceptowano do druku: 2018-07-30

Adres do korespondencji:
*Paweł Łaguna
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Żwirki i Wigury 63A, 02-109 Warszawa
tel.: +48 (22) 317-96-17
pawelaguna@onet.eu

Nowa Pediatria 3/2018
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria