Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Medycyna Rodzinna 1/2019, s. 27-32 | DOI: 10.25121/MR.2019.22.1.27
Dorota Ksiądzyna, Anna Merwid-Ląd, Agnieszka Matuszewska, Bartosz Grotthus, Adam Szeląg
Objawy odstawienia wybranych leków. Część I
Withdrawal symptoms of selected drugs. Part I
Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Summary
Chronic diseases often require long-lasting pharmacotherapy. Administration of some medicines on a daily routine may cause troublesome adverse effects thus discouraging the patient from further treatment. An abrupt withdrawal of formerly continuous pharmacotherapy not proceeded by the professional medical consultation may endanger the patient either due to the relapse of the disease or the onset of withdrawal symptoms that, despite some opinions, are not limited only to potentially addictive medications.
These symptoms may be mistaken for a clinical manifestation of a yet another medical condition of the ill leading to a vicious cycle of repeated diagnostics – additional pharmacotherapy – discontinuation of treatment due to drug intolerance – novel symptoms – repeated diagnostics etc., especially in the elderly.
Unfortunately, even some medical doctors tend to forget that administration of specific drugs should not be stopped suddenly because certain withdrawal symptoms are more harmful than mild drug-induced adverse reactions. On the other hand, this is the clinician’s individual decision whether to stop or to continue the treatment in the presence of drug intolerance reported by the patient as many “practical” guidelines either do not give any recommendations or the statements are too general to be helpful in every-day practice. Therefore, the authors review the data on the causative factors and clinical implications of a sudden drug withdrawal, including mainly stricte non-addictive medicines in use for diseases of high incidence in general population.
Key words: withdrawal syndrome,
Wstęp
Medycyna końca XX i początku XXI wieku zajmuje się coraz częściej leczeniem chorób przewlekłych. Wiąże się to z lepszym poznaniem patomechanizmów wielu schorzeń i ogromnym postępem w farmakoterapii. Niektóre choroby, dawniej śmiertelne, stają się dzisiaj przewlekłymi, poddającymi się farmakoterapii. Wraz z wydłużeniem leczenia zwiększa się ryzyko ujawniania działań niepożądanych leków, co może skłaniać pacjentów do samodzielnego ich odstawienia. Działania niepożądane występują częściej u osób starszych, co jest związane z dużą liczbą przyjmowanych preparatów oraz ryzykiem istotnych interakcji związanych ze zmianami właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leków (1).
Pacjenci, ale także niektórzy lekarze, czasami nie zdają sobie sprawy, że nie wszystkie leki mogą być odstawione nagle i że takie działanie może prowadzić do szeregu groźnych powikłań, na ogół nierozpoznawanych jako skutek takiego postępowania.
Przyczyną nagłego odstawienia leku mogą być: objawy niepożądane, subiektywny brak poprawy, czyli efektu terapeutycznego, przekonanie o braku celowości dalszego leczenia z powodu normalizacji parametrów laboratoryjnych i/lub poprawy klinicznej. Zarówno lekarz, jak i farmaceuta powinni rzetelnie poinformować pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych, aby chory mógł odpowiednio wcześnie zwrócić uwagę na występujące objawy, szczególnie te, które są najgroźniejsze dla zdrowia lub życia. Niekiedy powikłania związane z nagłym odstawieniem leku mogą być bardziej niebezpieczne dla pacjenta niż niektóre działania niepożądane obserwowane w trakcie leczenia. O ile rozpoczęcie kuracji coraz częściej opiera się na oficjalnych wytycznych towarzystw naukowych i jest w dużej mierze poparte wynikami randomizowanych badań klinicznych, o tyle decyzja lekarza o zaprzestaniu leczenia farmakologicznego wynika z jego doświadczenia i oceny stanu klinicznego pacjenta, a takie informacje są rzadziej ujęte w wytycznych (2).
Możliwość wystąpienia zespołów odstawiennych nie ogranicza się jedynie do leków o udowodnionym działaniu uzależniającym (3).
Rozważając mechanizmy, które doprowadzają do powikłań związanych z odstawieniem leków, można podzielić je na dwie podstawowe grupy:
– nagłe przerwanie leczenia doprowadza do nawrotu choroby podstawowej – szczególną formą takiego mechanizmu jest tzw. efekt z odbicia (ang. rebound effect) (2),
– nagłe odstawienie leku prowadzi do wystąpienia objawów zespołu abstynencyjnego.
Niektórzy pojęcie „efekt z odbicia” utożsamiają z nawrotem objawów chorobowych po zaprzestaniu podawania leku. Trzeba jednak pamiętać, że w wielu przypadkach nawrót objawów to wynik zaprzestania terapii, jeśli była ona objawowa. Chodzi po prostu o to, że jeżeli na przykład zwalczamy ból, a nie jego przyczynę, to zawsze ból powróci po zaprzestaniu podawania leków przeciwbólowych. Inni uważają, że „efekt z odbicia” oznacza większe nasilenie objawów choroby po odstawieniu leku w porównaniu do ich nasilenia przed włączeniem leku (4, 5).
Jedną z hipotez objawów odstawiennych jest występowanie adaptacji biologicznej, która pojawia się w trakcie terapii i utrzymuje się znacznie dłużej niż terapeutyczne stężenie leku w organizmie. Teoretycznie na podstawie wielkości okresu półtrwania można przewidzieć moment wystąpienia objawów odstawiennych (3).
Bardzo wiele leków działa poprzez interakcje z receptorami, w szczególności receptorami błonowymi. Niektóre stany chorobowe mogą zmieniać zarówno ilość, jak i działanie receptorów błonowych, doprowadzając do zmian w funkcjonowaniu komórek i narządów oraz ich odmiennej od zakładanej reakcji na podawane leki.
Klasycznym przykładem stanów chorobowych prowadzących do zmiany ilości i wrażliwości receptorów są uszkodzenia nerwów. Zmniejszenie ilości neuroprzekaźnika powoduje nadwrażliwość tkanki efektorowej na dany przekaźnik (nadwrażliwość odnerwienna). Zmiany gęstości/wrażliwości/liczby receptorów obserwuje się po podaniu leków działających agonistycznie lub antagonistycznie względem danego receptora. Długotrwałe podawanie agonisty (substancji łączącej się i pobudzającej dany receptor) powoduje zmniejszenie ilości i/lub wrażliwości receptorów, niekiedy może doprowadzać do powstania tzw. receptorów ślepych, czyli niezwiązanych z systemem wtórnych przekaźników. Są to mechanizmy obronne chroniące komórki przed nadmierną stymulacją przez agonistę. Przykładem może być zmniejszenie liczby receptorów beta w tkance mięśnia sercowego w niewydolności serca, w której dochodzi do nadmiernego wydzielania amin katecholowych, których działanie powinno zwiększyć kurczliwość uszkodzonego mięśnia sercowego. Jest to tzw. regulacja w dół (ang. receptor down-regulation).
Przewlekłe podawanie antagonisty receptora (substancji wiążącej się z receptorem, ale nie pobudzającej go) może powodować tzw. regulację w górę (ang. receptor up-regulation), w której występuje zwiększenie liczby i/lub wrażliwości receptorów. W praktyce klinicznej to zjawisko jest ważniejsze i groźniejsze, gdyż w przypadku nagłego zaprzestania leczenia antagonistą receptorów można doprowadzać do ciężkich powikłań w postaci „efektu z odbicia”. W tym przypadku większa liczba receptorów zareaguje silniej na agonistę.
Podczas nagłego odstawienia leków, oprócz zmian receptorowych mogą wystąpić zmiany aktywności enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków. Endogenne i egzogenne hormony, poprzez zmianę stanu hormonalnego organizmu, mogą mieć również wpływ na liczbę/ekspresję receptorów. Podawanie estrogenów powoduje np. zwiększenie ekspresji receptorów dla oksytocyny czy progesteronu, ale zmniejsza ekspresję receptorów estrogenowych. Podobny wpływ na liczbę receptorów estrogenowych ma podawanie progesteronu. Innym przykładem jest zwiększenie liczby receptorów beta-adrenergicznych w mięśniu sercowym przez hormony tarczycy (6).
Leki beta-adrenolityczne
Leki beta-adrenolityczne są stosowane w wielu chorobach kardiologicznych i niekardiologicznych. Wykorzystywane są m.in. w chorobie niedokrwiennej serca, niewydolności serca, nadciśnieniu tętniczym, migotaniu przedsionków, pomocniczo w nadczynności tarczycy, jaskrze, migrenie, drżeniu mięśniowym, a nawet w nadciśnieniu wrotnym.
Dość dobrze poznany jest wpływ niektórych beta-adrenolityków w niewydolności mięśnia sercowego. Uszkodzenie mięśnia sercowego zmniejsza jego kurczliwość i powoduje jego niewydolność. Konsekwencją tego są zmniejszenie przepływu w tkankach obwodowych i kompensacyjna aktywacja układu współczulnego. Krótkoterminowe przyspieszenie akcji serca i zwiększenie objętości wyrzutowej może łagodzić objawy, ale doprowadza również do desensytyzacji receptorów beta-adrenergicznych, co zwrotnie może upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego. Kompensacyjna aktywacja układu współczulnego doprowadza do uszkodzenia kardiomiocytów, ich apoptozy i włóknienia śródmiąższowego. Jest to przyczyną patologicznej przebudowy mięśnia serca, czyli tzw. remodelingu. Przebudowa mięśnia sercowego zwiększa wprawdzie krótkoterminowo objętość wyrzutową serca, jednak w dłuższej perspektywie przyczynia się do zwiększonego uszkodzenia i nasilenia niewydolności mięśnia sercowego, niepełnosprawności i zwiększonej śmiertelności. Aktywacja układu współczulnego i przebudowa mięśnia sercowego zwiększają ryzyko powstawania zaburzeń rytmu serca, które mogą być przyczyną nagłej śmierci (7). Zastosowanie beta-adrenolityków u pacjentów z niewydolnością serca przerywa te niekorzystne mechanizmy kompensacyjne, zmniejszając desensytyzację receptorów beta-adrenergicznych i zwiększając ich liczbę, zmniejszając uszkodzenie kardiomiocytów i włóknienie mięśnia serca oraz ryzyko powstawania zaburzeń rytmu poprzez działanie antyarytmiczne (8).
Biorąc pod uwagę opisane wcześniej zmiany receptorowe indukowane przewlekłym leczeniem antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, należy zwrócić uwagę, że leki te nie powinny być, poza szczególnymi sytuacjami, odstawiane nagle. Konsultacja ze specjalistą jest wskazana przed zakończeniem leczenia beta-adrenolitykami (8, 9). Istnieje ryzyko „efektu z odbicia”, co w przypadku leczenia beta-adrenolitykami może doprowadzić do pojawienia się lub nasilenia zaburzeń rytmu serca, zwiększenia obszarów niedokrwienia mięśnia sercowego, a nawet zawału mięśnia sercowego (2, 8, 9). Analiza pięciu badań obserwacyjnych i jednego randomizowanego badania klinicznego wykazała w dwóch badaniach, że odstawienie beta-adrenolityków u pacjentów z ostrą zdekompensowaną niewydolnością serca znacząco zwiększało ryzyko śmiertelności wewnątrzszpitalnej (7).
Wytyczne dotyczące stosowania beta-adrenolityków w ostrej dekompensacji niewydolności serca różnią się w zależności od towarzystwa naukowego. American College of Cardiology Foundation/American Heart Association sugerują rozważenie czasowego przerwania leczenia beta-adrenolitykami w ostrej niewydolności serca jedynie u pacjentów hospitalizowanych, po niedawnym wprowadzeniu lub zwiększeniu dawki beta-adrenolityków lub ze znaczącymi objawami przeciążenia objętościowego lub małym rzutem serca (8). Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego nawet w przypadku zaostrzenia niewydolności serca sugerują modyfikację dawki diuretyków, leków rozszerzających naczynia krwionośne i ewentualnie najpierw zmniejszenie dawki beta-adrenolityku o połowę, a dopiero w przypadku braku poprawy ich odstawienie, najlepiej po konsultacji ze specjalistą (9).
Klonidyna
Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 roku klonidyna jest wymieniana wśród innych leków pomocnych w terapii nadciśnienia tętniczego. Można rozważyć jej podawanie jako leku działającego ośrodkowo w dalszych etapach leczenia opornego nadciśnienia tętniczego. Może być podawana doraźnie doustnie w tzw. stanach pilnych (znacznie podwyższone wartości ciśnienia tętniczego krwi bez stanu zagrożenia życia, niewymagające w większości przypadków hospitalizacji) oraz bywa stosowana w terapii nadciśnienia tętniczego u dzieci. Niekiedy wykorzystywana jest do testu hamowania wydzielania noradrenaliny w diagnostyce guzów wydzielających katecholaminy (10).
Klonidyna pobudza presynaptyczne receptory alfa-2-adrenergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym w jądrze pasma samotnego, zmniejszając wydzielanie noradrenaliny i tym samym aktywność układu współczulnego. Dodatkowo poprzez działanie agonistyczne na presynaptyczne receptory alfa-2-adrenergiczne znajdujące się na zakończeniach nerwów noradrenergicznych zmniejsza wydzielanie noradrenaliny (11). W efekcie może prowadzić do zwiększenia liczby receptorów adrenergicznych w narządach efektorowych, np. w sercu i naczyniach krwionośnych. Po nagłym zaprzestaniu jej stosowania obserwuje się podobny „efekt z odbicia” jak w przypadku leków beta-adrenolitycznych, z objawami wzrostu ciśnienia tętniczego, szczególnie u pacjentów otrzymujących uprzednio duże dawki (10). Nagłemu odstawieniu klonidyny mogą towarzyszyć objawy zespołu odstawienia w postaci: nerwowości, niepokoju, bólu głowy, drżeń mięśniowych, uczucia kołatania serca, jak również różne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Klonidyna powinna być odstawiana stopniowo, w porozumieniu z lekarzem, a w przypadku nasilonych objawów odstawiennych wskazane jest rozważenie ponownego leczenia klonidyną lub zablokowania układu współczulnego przez podanie zarówno antagonisty receptorów alfa-, jak i beta-adrenergicznych (10, 11).
Statyny

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz innych artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Wiela-Hojeńska A, Łapiński Ł: Niepożądane działania leków – rodzaje, podział, przyczyny i skutki ekonomiczne. Farm Pol 2010; 66: 275-288.
2. Rossello X, Pocock SJ, Julian DG: Long-term use of cardiovascular drugs challenges for research and for patient care. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 1273-1285.
3. Reidenberg MM: Drug discontinuation effects are part of the pharmacology of a drug. J Pharmacol Exp Ther 2011; 339: 324-328.
4. Ford I: Coming safely to a stop: A review of platelet activity after cessation of antiplatelet drugs. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 141-150.
5. Sambu N, Warner T, Curzen N: Clopidogrel withdrawal: Is there a “rebound” phenomenon? Thromb Haemost 2011; 105: 211-220.
6. Klein I, Danzi S: Thyroid Disease and the Heart. Curr Probl Cardiol 2016; 41: 65-92.
7. Prins KW, Neill JM, Tyler JO et al.: Effects of beta-blocker withdrawal in acute decompensated heart failure. A Systematic Review and Meta-Analysis. JACC Heart Fail 2015; 3: 647-653.
8. Lee HY, Baek SH: Optimal use of beta-blockers for congestive heart failure. Circ J 2016; 80: 565-571.
9. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure – Web Addenda. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129-2200.
10. Tykarski A, Narkiewicz K, Gaciong Z et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1: 1-70.
11. Iporel, 75 mcg tabletki klonidyna – Charakterystyka produktu leczniczego, http://leki.urpl.gov.pl/files/25_Iporel_tabl.pdf 06.04.2018.
12. Thomas M, Mann J: Increased thrombotic vascular events after change of statin letter. Lancet 1998; 352: 1830-1831.
13. Jasińska-Stroschein M, Owczarek J, Wejman I, Orszulak-Michalak D: Novel mechanistic and clinical implications concerning the safety of statin discontinuation. Pharmacol Rep 2011; 63: 867-879.
14. Pineda A, Cubeddu LX: Statin rebound or withdrawal syndrome: does it exist? Curr Atheroscler Rep 2011; 13: 23-30.
15. Teixeira MZ: Statins withdrawal, vascular complications, rebound effect and similitude. Homeopathy 2010; 99: 255-262.
16. Fallouh N, Chopra V: Statin withdrawal after major noncardiac surgery: Risks, consequences, and preventative strategies. J Hosp Med 2012; 7: 573-579.
17. Crawford P, Hitchcock K, Lo V: Does stopping a statin increase the short-term risk of a cardiovascular event? J Fam Pract 2006; 55: 533-534.
18. Taneva E, Borucki K, Wiens L et al.: Early effects on endothelial function of atorvastatin 40 mg twice daily and its withdrawal. Am J Cardiol 2006; 97: 1002-1006.
19. Gerstein NS, Schulman PM, Gerstein WH et al.: Should more patients continue aspirin therapy perioperatively? Clinical impact of aspirin withdrawal syndrome. Ann Surg 2012; 255: 811-819.
20. Hansson EC, Malm CJ, Hesse C et al.: Platelet function recovery after ticagrelor withdrawal in patients awaiting urgent coronary surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2017; 51: 633-637.
21. Djukanovic N, Todorovic Z, Obradovic S et al.: Clopidogrel cessation triggers aspirin rebound in patients with coronary stent. J Clin Pharm Ther 2014; 39: 69-72.
22. Windecker S, Kolh P, Alfonso F et al.: 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology ESC and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery EACTS Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions EAPCI. Eur Heart J 2014; 35: 2541-2619.
23. Jakubowski JA, Li YG, Payne CD et al.: Absence of “rebound” platelet hyperreactivity following cessation of prasugrel. Thromb Haemost 2011; 106: 174-176.
24. Kolh P, Windecker S, Alfonso F et al.: 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology ESC and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery EACTS. Eur J Cardiothorac Surg 2014; 46: 517-592.
25. Dinsen S, Baslund B, Klose M et al.: Why glucocorticoid withdrawal may sometimes be as dangerous as the treatment itself. Eur J Intern Med 2013; 24: 714-720.
26. Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP: Endocrine withdrawal syndromes. Endocr Rev 2003; 24: 523-538.
27. Merwid-Ląd A, Trocha M, Bednarek-Tupikowska G: Leczenie glukokortykosteroidami. [W:] Milewicz A (red.): Endokrynologia kliniczna. Tom II. Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, Wrocław 2012: 409-421.
28. Walsh JP, Dayan CM: Role of biochemical assessment in management of corticosteroid withdrawal. Ann Clin Biochem 2000; 37: 279-288.
29. Trence DL: Management of patients on chronic glucocorticoid therapy: an endocrine perspective. Prim Care 2003; 30: 593-605.
30. Alves C, Robazzi TC, Mendonça M: Withdrawal from glucocorticosteroid therapy: clinical practice recommendations. J Pediatr Rio J 2008; 84: 192-202.
otrzymano: 2019-01-11
zaakceptowano do druku: 2019-02-01

Adres do korespondencji:
Dorota Ksiądzyna
Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
ul. J. Mikulicza-Radeckiego 2, 50-345 Wrocław
tel.: +48 (71) 784-14-38, faks: +48 (71) 784-00-94
dorota.ksiadzyna@umed.wroc.pl

Medycyna Rodzinna 1/2019
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna