Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 3-4/2002 » Substytucja enzymami trzustkowymi w leczeniu schorzeń trzustki
- reklama -
Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Medycyna Rodzinna 3-4/2002, s. 106-109
Marta Wysocka

Substytucja enzymami trzustkowymi w leczeniu schorzeń trzustki

Substitution of pancreatic enzymes in treatment of pancreatic disorders
z Kliniki Diabetologii Dziecięcej i Wad Wrodzonych II Katedry Pediatrii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Lech Korniszewski
Summary
Severe pancreatic exocrine insufficiency lead to malabsorption of nutrients. In contrast to other key enzymes, pancreatic synthesis and secretion of lipase is impaired more rapidly, its intraluminal survival is shorter due to its luminal digestive action isn´t compensated by nonpancreatic mechanisms. As a consequence, steatorrhea is in general more severe and occurs several years before clinical malabsorption of protein or starch. Adequate nutrient absorption requires delivery of sufficient enzymatic activity into duodenal lumen simultaneously with meal nutrients. In the majority of patient, pancreatin microsphere preparation containing 25 000-40 000 units of lipase will lead to clinical improvement and reduction of steatorrhea in patients with exocrine pancreatic insufficiency.
Wskazaniami do zastosowania terapii substytucyjnej enzymami trzustkowymi jest upośledzenie lub brak czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki. Tak więc wskazana jest ona w przypadku niedomogi zewnątrzwydzielniczej trzustki, w przewlekłym zapaleniu trzustki (włącznie z postacią bólową, bez niewydolności zewnątrzwydzielniczej), w niewydolności trzustki w przebiegu mukowiscydozy, po pankreatektomii oraz jako leczenie biegunki tłuszczowej.
Upośledzenie odżywienia spowodowane znacznym niedoborem enzymów jest jednym z najpoważniejszych późnych objawów przewlekłego zapalenia trzustki. Biegunka tłuszczowa jest bardziej nasilona i występuje zwykle kilka lat wcześniej w porównaniu z upośledzeniem odżywienia wskutek zaburzeń wchłaniania białek i węglowodanów. Synteza i sekrecja lipazy jest upośledzona bardziej gwałtownie, jej czas półtrwania jest krótszy, a brak jej aktywności nie jest kompensowany innymi mechanizmami poza trzustkowymi (1). Pacjenci nie tylko cierpią z powodu niedoboru składników pokarmowych, ale także z powodu zwiększenia ich ilości w końcowych odcinkach przewodu pokarmowego powodując w efekcie biegunkę. Skuteczna redukcja upośledzenia wchłaniania wymaga dostarczenia odpowiedniej ilości aktywnych enzymów trzustkowych równocześnie z pokarmem. Preparaty pankreatyny dojelitowej produkowane obecnie w postaci mikrosfer, osiągają te założenia dzięki optymalizacji wielkości poszczególnej mikrosfery oraz dzięki chemicznym właściwościom osłony przed strawieniem w wyższych partiach układu pokarmowego. Niestety, u większości pacjentów stosując standardową terapię enzymatyczną nie udaje się przywrócić całkowicie właściwego procesu trawienia tłuszczy. Jest możliwe, że w przyszłości uda się opracować bakteryjne lub grzybicze lipazy stabilne w stosunku do kwasów i proteaz z optimum działania w środowisku kwaśnym (2). Być może zwierzęce lub uzyskane dzięki bioinżynierii ludzkie preparaty lipazy mogą zaoferować lepszą alternatywę terapeutyczną.
Przed rozpoczęciem terapii enzymami trzustkowymi, koniecznie należy określić podaż tłuszczy oraz ocenić resztkowe wydzielanie lipazy i dwuwęglanów przez trzustkę. Odczyn środowiska górnego odcinka jelita cienkiego jest regulowany wydzielaniem kwasu żołądkowego, oraz podlega zmianom przez nieprawidłowe opróżnianie żołądka, które wpływają na wydajność lipolizy (3). Dodatkowo, należy ocenić zdolność precypitacji kwasów żółciowych w górnym odcinku jelita cienkiego, trawienia tłuszczów i węglowodanów do postaci prostych. Zalecając terapię substytucyjną należy dostosowywać dawkę leku do zapotrzebowania konkretnego pacjenta, regularnie sprawdzając, za pomocą prostych i szybkich metod, wydalanie tłuszczy w stolcu podczas leczenia. Należy zwracać baczną uwagę nie tylko na masę ciała i stan odżywienia, ale także na objawy niedoborów witamin, a zwłaszcza rozpuszczalnych w tłuszczach (często pacjenci wymagają uzupełniania witamin A, D, E, rzadziej K, okresowo kwasu foliowego oraz witaminy B12). W zaawansowanych postaciach niewydolności narządu pacjenci mogą wymagać także insulinoterapii. Z powodu zniszczenia komórek alfa i beta wysp trzustkowych cukrzycę tę cechuje skłonność do hipoglikemii, co należy uwzględnić dobierając dawkę insuliny oraz wydając zalecenia dietetyczne (4).
Leczenie farmakologiczne preparatami trzustkowymi należy stosować na każdym etapie przewlekłego zapalenia trzustki (4). W przypadku wyrównywania niewydolności egzokrynnej trzustki wskazaniem do substytucji enzymatycznej jest utrata tłuszczu w stolcu wyższa niż 14 g/dobę, aczkolwiek efekty terapii enzymatycznej korzystne są także u osób bez niewydolności egzokrynnej, prawdopodobnie w mechanizmie zmniejszenia bólu. Obecnie dostępne są na rynku krajowym wysoko skoncentrowane, kwasooporne preparaty enzymów trzustkowych, zawierające w swoim składzie wszystkie podstawowe enzymy, choć w zależności od rodzaju produktu w różnych proporcjach. Dostępne są zarówno preparaty o dużej aktywności lipazy, m.in. Kreon 8 000, Kreon 25 000, Panzytrat 10 000, Panzytrat 20 000, Lipancrea, Combizym (o średniej aktywności lipazy) oraz o niskiej zawartości enzymów trzustkowych – Neo-Pancreatinum. Głównym celem ich stosowania jest zmniejszenie bądź opanowanie biegunek tłuszczowych, występujących pomimo restrykcji dietetycznych (<20 g tłuszczu/dobę). Dawkowanie ustala się indywidualnie w zależności od stopnia niewydolności trzustki. Dawka lipazy nie może jednak przekraczać 10 000 j FIP lipazy/kg masy ciała/dobę ze względu na niebezpieczeństwo rozwoju kolonopatii włókniejącej (5).
Niewiele danych jest dostępnych na temat wpływu enzymatycznej terapii substytucyjnej na stan odżywienia pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki. Trolli i wsp. analizowali ten problem w niedużej grupie pacjentów (n = 34), oceniając również poziom albumin w surowicy krwi jako wskaźnik odbiałczenia organizmu (6). Trzydzieści trzy procent pacjentów miało nieznaczne lub umiarkowane niedobory substancji białkowych. Pacjenci otrzymujący terapię enzymatyczną mieli lepszy stan odżywienia określany w oparciu o poziom albumin w surowicy krwi oraz procent idealnej masy ciała.
Halm i wsp. przeprowadzili randomizowane, prospektywne, przekrojowe, wieloośrodkowe badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, porównujące skuteczność pankreatyny w postaci minimikrosfer z produktem w postaci mikrosfer w niewydolności egzokrynnej trzustki (7). Do badania włączono pacjentów, którzy podczas podawania placebo, wydalali w stolcu> 7,5 g/dobę tłuszczu. Pacjenci otrzymywali preparaty w postaci minimikrosfer, a następnie mikrosfer lub odwrotnie. Pierwotnym miernikiem oceny była wartość absorpcji tłuszczy, która była obliczana na podstawie wydalania i podaży tłuszczu. W badaniu wykazano równą skuteczność obu preparatów pod względem wszystkich badanych parametrów (absorpcja tłuszczu, częstotliwość oddawania stolca, objawy kliniczne i działania niepożądane).
Przeprowadzone przez O´Keefe i wsp. badanie wykazało, że wysokie dawki pankreatyny w minimikrosferach poprawiają, ale nie normalizują absorpcji tłuszczy u pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki przebiegającym z cukrzycą, prawdopodobnie z powodu dodatkowego wpływu cukrzycy i niedożywienia na czynności absorpcyjne (8). Celem tego badania było sprawdzenie wpływu nowego, silnego preparatu pankreatyny na absorpcję składników odżywczych i kontrolę glikemii. Zastosowany enzym był w postaci dojelitowych minimikrosfer (0,7-1,6 mm) celem zabezpieczenia przed degradacją w kwasie żołądkowym i ułatwienia przesuwania się wraz z masami pokarmowymi oraz podawany w ustalonych ilościach celem zabezpieczenia zapotrzebowania (cztery kapsułki na posiłek, dwie na przekąski, skład kapsułki: lipaza 10 000 jednostek USP, proteaza 37 500 jednostek, amylaza 33 200 jednostek). Do badania włączeni byli jedynie pacjenci z wydalaniem tłuszczu z kałem powyżej 10 g/dobę (n = 29). W grupie włączonej do badania 62% pacjentów miało cukrzycę (w 50% cukrzyca typu 1), 52% było niedożywionych (BMI poniżej 20 kg/m2). Po suplementacji enzymatycznej, zmalała ilość wydalanego z kałem tłuszczu oraz substancji azotowych, podczas gdy absorpcja tłuszczy wzrosła z 54% do 80,8% dziennie a białek z 80,5 % do 86,8% dziennie. Po zmianie preparatu z aktywnej suplementacji enzymatycznej na placebo (oraz vice versa) stwierdzano poważne problemy z wyrównaniem glikemii (u 28 z 29 pacjentów, w grupie tej jeden z pacjentów wymagał hospitalizacji z powodu hipoglikemii w czasie otrzymywania preparatu placebo, a jeden rozwinął kwasicę ketonową po wprowadzeniu aktywnej suplementacji enzymami trzustkowymi). U pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ze względu na chwiejną naturę kontroli glikemii, dostosowanie dawkowania w warunkach ambulatoryjnych powinno być niezwykle ostrożne.
Nakamura i wsp. badali efekty zastosowania pankreatyny o wysokiej zawartości lipazy na wielkość wydalania różnych substancji tłuszczowych (9). Wykazali oni, że zastosowanie pankreatyny spowodowało znamienną redukcję mas kałowych (z 243,2 do 149,1 g), zmniejszenie wydalania tłuszczy z kałem (z 12,3 do 3,9 g), steroli zwierzęcych (z 816,3 do 604,6 mg) i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (z 52,6 do 18,5 mg). Natomiast w badanej grupie nie stwierdzono znaczących zmian pod względem wydalania z kałem beta-sitosterolu (fitosterol), kwasów żółciowych lub frakcji hydroksylowanych kwasów tłuszczowych. Wydalanie tłuszczu i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w stolcu wykazywało silną korelację z objętością mas kałowych.
U większości pacjentów z niewydolnością egzokrynną trzustki podawanie preparatów pankreatyny w mikrosferach zawierających 25 000-40 000 jednostek FIP lipazy prowadzi do klinicznej poprawy i redukcji biegunki tłuszczowej (10). Lankisch przedstawił schemat postępowania w przypadkach słabej odpowiedzi klinicznej na podawaną pankreatynę. Rekomenduje on podanie większych dawek enzymów, sprawdzenie regularności stosowania leku przez pacjenta oraz ponowne przeanalizowanie diagnozy. Jeżeli ten schemat postępowania nie będzie skuteczny, należy zmniejszyć podaż tłuszczy lub dodać leki blokujące receptory H2 lub inhibitory pompy protonowej. Chociaż postępowanie takie wymaga czasu, jest ono konieczne, aby u pacjentów nie odpowiadających na leczenie substytucyjne pankreatyną zapobiec późnym powikłaniom niedomogi egzokrynnej trzustki.
Rola suplementacji enzymatycznej w przewlekłym zapaleniu trzustki wiąże się z działaniem osi dwunastniczo-trzustkowej (działającej na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego) między proteazami (trypsyną), a cholecystokininą (11). Wydaje się, że doustne podawanie preparatów enzymów trzustkowych poprzez zmniejszenie uwalniania cholecystokininy prowadzi do spadku ciś-nienia w przewodach trzustkowych i zmniejsza ból. Aleryani i wsp. potwierdzili, że substytucja enzymami trzustkowymi w ujemnym sprzężeniu zwrotnym wpływa na endogenne ich wydzielanie oraz nasilenie bólu w przewlekłym zapaleniu trzustki (12). Przeprowadzili badanie w którym pacjenci otrzymywali preparat Penzytrat 2500 (2 x 3 kapsułki dziennie, zawierające 1250 jednostek proteaz na kapsułkę) przez 4 tygodnie. U 18 pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki (z czego 7 miało ciężki przebieg, a pozostałe 11 średnio ciężki i umiarkowany) mierzono stężenie elastazy trzustkowej w kale i surowicy na jeden dzień przed i jeden dzień po leczeniu substytucyjnym. U pacjentów z umiarkowanym i średnio-ciężkim przebiegiem zapalenia trzustki stwierdzono znamienną statystycznie redukcję stężenia elastazy w kale. Wartości elastazy 1 w kale i surowicy były także nieznamiennie niższe u pacjentów z ciężkim zapaleniem trzustki. Ból zmniejszał się znamiennie już po 2 tygodniach stosowania enzymatycznej terapii substytucyjnej.
Innym zastosowaniem terapii enzymatycznej jest jej użycie po operacjach trzustki. Zaburzenia czynności egzokrynnej mogą utrzymywać się przez kilka tygodni po zabiegu chirurgicznym. Aktywne proteazy w świetle dwunastnicy mogą wspomóc powrót czynności egzokrynnych, ale sądzi się że efekt ten jest zależny od dawki. Farkas i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną otrzymującą placebo skuteczności dojelitowych preparatów pankreatyny (Kreon 25 000 U lipazy (A) i Kreon 10 000 U lipazy (B); 3 x 1 kapsułkę dziennie) stosowanych przez 2 tygodnie po zabiegu chirurgicznym na trzustce (resekcja lub drenaż) (13). Do każdej z trzech grup włączono losowo 20 pacjentów. Czynność egzokrynną badano za pomocą oznaczania elastazy w stolcu, testu tolerancji skrobi (ATT) oraz oceny objawów zaburzeń trawienia. Po 10 dniach leczenia w grupie A stwierdzono znamiennie korzystny wpływ pankreatyny (35% poprawa w teście ATT, niezmieniona masa ciała i zniknięcie objawów upośledzenia trawienia). W grupie B, pozytywny wpływ pankreatyny był stwierdzony jedynie u tych pacjentów, którzy przeszli zabieg drenażu i polegał na umiarkowanym ustępowaniu objawów zaburzeń trawienia i prawie niezmienionej masie ciała. W grupie kontrolnej oraz u pacjentów z grupy B podlegających resekcji, pozostały nieprawidłowy wynik ATT i niewłaściwe trawienie, oraz masa ciała średnio spadła o 3,5 kg. We wszystkich grupach nie stwierdzono różnic w poziomie elastazy. Wyniki tego badania wskazują na zależność skuteczności terapii enzymatycznej od dawki pankreatyny dojelitowej zastosowanej u pacjentów po zabiegu chirurgicznym na trzustce. Terapia ta może prowadzić do szybkiej poprawy czynności egzokrynnej trzustki, prawdopodobnie przez redukcję odpowiedzi cholecystokininy na stymulację pokarmem. Jest to bardzo ważne wskazanie do zastosowania terapii substytucyjnej pankreatyną. Badanie Van Hoozena i wsp. oceniało wpływ terapii enzymatycznej w 4 i 8 tygodni po zabiegu wykonanym z powodu przewlekłego zapalenia trzustki (14). Suplementacja enzymatyczna znamiennie poprawiła wchłanianie tłuszczu z pokarmu, spowodowała wzrost podaży energii w ciągu pierwszych 4 tygodni po zabiegu. Między 4 a 8 tygodniem po zabiegu, pankreatyna znamiennie poprawiała wchłanianie białek i bilans azotowy, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo pogorszyły się wartości wchłaniania tłuszczu i podaży energii. Stan odżywienia pacjentów nie był znamiennie zaburzony w czasie 8 tygodni obserwacji, chociaż u 4 pacjentów otrzymujących pankreatynę uzyskano wzrost masy ciała o 3,6 kg.
Inne badanie oceniało możliwe czynniki wpływające na długoterminowe (rok) zmiany masy ciała pacjentów po pankreatoduodenektomii oszczędzającej odźwiernik (PPPD)(15). Analizowano 28 klinicznych parametrów u 34 pacjentów. Analiza jednowariantowa wykazała, że długi czas trwania operacji, rozległe usunięcie węzłów chłonnych zaotrzewnowych, radioterapia śródoperacyjna, uzupełniająca chemioterapia pooperacyjna, histopatologiczna diagnoza raka trzustki, pooperacyjne owrzodzenie, oraz niewystarczająca pooperacyjna czynność egzokrynna trzustki były znamiennie związane z brakiem przyrostów masy ciała pacjentów przez rok obserwacji po PPPD. Zastosowanie zwykłych dawek enzymów trzustkowych nie wpływało na przyrost masy ciała, natomiast zastosowanie wyższych dawek u tych pacjentów daje takie wyniki. Inne badanie wskazywało jednak na równoważność skuteczności stosowania wysokich i standardowych dawek enzymów trzustkowych u pacjentów po pankreatektomii. Przeprowadzono randomizowane, przekrojowe badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, z 2-tygodniowym okresem wstępnym, dla stabilizacji na właściwych dawkach standardowych, a następnie z 14-dniowymi okresami leczenia wykorzystując dawki standardowe i wysokie (16). W czasie aktywnego leczenia obie dawki, i wysoka, i standardowa miały statystycznie taką samą skuteczność. Natomiast autorzy zwracają uwagę na fakt, że zastosowanie preparatu o większym stężeniu enzymów w jednej kapsułce zmniejsza ilość koniecznych, podawanych kapsułek, a co za tym idzie zwiększa prawdopodobieństwo regularnego stosowania przez pacjentów, jak też ich zadowolenie z wygody kuracji. Kolejne badanie wykazało niższą skuteczność terapii enzymatycznej po PPPD ze względu na retencję mikrosfer pankreatyny w żołądku (17), sugerując jednakże wskazanie do zastosowania u tych pacjentów standardowej pankreatyny sproszkowanej.
Badanie Krivachy i wsp. wykazywało pozytywny wpływ terapii wysokimi dawkami enzymów trzustkowych u pacjentów po całkowitej gastrektomii (18). Stwierdzili oni znamienny statystycznie wzrost poziomu albumin i cholesterolu w surowicy krwi, podczas gdy stężenie kwasu moczowego w surowicy nie zmieniło się. Poprawiło się wchłanianie żelaza, dzięki czemu niepotrzebna już była dalsza substytucja tym pierwiastkiem (oprócz dwóch pacjentów). U 6 pacjentów stwierdzono działania niepożądane terapii (bóle w nadbrzuszu, wzrost stężenia kwasu moczowego, częste oddawanie stolca).
Jedno z badań wskazuje na korzystny wpływ pankreatyny w nie operacyjnym raku głowy trzustki (14). Średnia różnica procentowa zmiany masy ciała pacjentów wynosiła 4,9%. Pacjenci otrzymujący enzymy trzustkowe uzyskali wzrost masy ciała o 1,2% (0,7kg), podczas gdy pacjenci otrzymujący placebo stracili 3,7% (2,2 kg). Wchłanianie tłuszczu u pacjentów otrzymujących substytucję enzymami trzustkowymi wzrosło o 12%, podczas gdy w grupie placebo spadło o 8%. Także dzienna podaż energii była wyższa w grupie otrzymującej pankreatynę (8,42 MJ) niż w grupie placebo (6,66 MJ). Tak więc zastosowanie wysokich dawek pankreatyny ze stosowną dietą u pacjentów z nie operacyjnym rakiem głowy trzustki z okluzją przewodu trzustkowego może zapobiec utracie masy ciała, co najmniej w okresie do zabiegu założenia endoprotezy w drogach wyprowadzających.
WNIOSKI
Zastosowanie substytucji enzymami trzustkowymi może zapobiec stanom niedożywienia i biegunce tłuszczowej u wielu pacjentów z niewydolnością egzokrynną trzustki. Choć najpopularniejsze, nie jest to jednak jedyne zastosowanie tych leków. Obecnie, wskazania do zastosowania poszerzają się o różne schorzenia trzustki. Najbardziej obiecujące wydają się badania nad nowymi preparatami o zwiększonej oporności w środowisku kwaśnym oraz opornych na działanie proteaz.
Piśmiennictwo
1. Layer P. et al.: Pancreatic enzyme replacement therapy; Curr. Gastroenterol. Rep. 2001, 3:101-108. 2. Layer P, Kelller J.: Pancreatic enzymes: secretion and luminal nutrient digestion in health and disease; J. Clin. Gastroenterol. 1999, 28:3-10. 3. Nakamura T. et al.: Pancreatic dysfunction and treatment options; Pancreas, 1998; 16: 329-336O´Keefe S, Cariem A, Levy M: The exacerbation of pancreatic endocrine dysfunction by potent pancreatic exocrine supplements in patients with chronic pancreatitis; J. Clin. Gastroenterol. 2001, 32:319-323. 4. Słodki Z. i wsp.: Przewlekłe zapalenie trzustki; Nowa Klinika 2001; 7: 235-239 Aleryani S, Duris I, Payer J, et al; Effect of pancreatic substitutes on fecal and serum elastase and on pain in patients with chronic pancreatitis; Vnitr. Lek. 2000, 46:263-267. 5. Barra E. i wsp.: Przewlekłe zapalenie trzustki u dzieci; Standardy Medyczne, 1999/2000, 4:14-19. 6. Trolli P. et al.: Pancreatic enzyme therapy and nutritional status of outpatients with chronic pancreatitis; Gastroenterol. Nurs. 2001, 24:84-87. 7. Halm U. et al.: A double-blind, randomized, multicentre, crossover study to prove equivalence of pancreatin minimicrospheres versus microspheres in exocrine pancreatic insufficiency.; Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13:951-957. 8. O´Keefe S. et al.: The exacerbation of pancreatic endocrine dysfunction by potent pancreatic exocrine supplements in patients with chronic pancreatitis; J. Clin. Gastroenterol. 2001, 32:319-323. 9. Nakamura T. et al.: Effects of high-lipase pancreatin on fecal fat, neutral sterol, bile acid, and short-chain fatty acid excretion in patients with pancreatic insufficiency resulting from chronic pancreatitis. Int. J. Pancreatol. 1998, 23:63-70. 10. Lankisch P.: What to do when a patient with exocrine pancreatic insufficiency does not respond to pancreatic enzyme substitution, a practical guide; Digestion. 1999, 60:97-103. 11. Długosz J. et al.: Feedback regulation of stimulated pancreatic enzyme secretion during intraduodenal perfusion of trypsin in man; Eur. J. Clin. Invest. 1988, 18:267-272. 12. Aleryani S. et al.: Effect of pancreatic substitutes on fecal and serum elastase and on pain in patients with chronic pancreatitis; Vnitr. Lek. 2000, 46:263-267. 13. Farkas G. et al.: Dose-dependent effect of pancreatin replacement upon the pancreatic function in the period after pancreatic surgery; Magy. Seb. 2001, 54:347-350. 14. Van Hoozen C. et al.: Efficacy of enzyme supplementation after surgery for chronic pancreatitis; Pancreas, 1997, 14:174-180. 15. Ohtsuka T. et al.: Postoperative pancreatic exocrine function influences body weight maintenance after pylorus-preserving pancreratoduodenectomii; Am. J. Surg. 2001, 182:524-529. 16. Neoptolemos J. et al.: Treatment of pancreatic exocrine insufficiency after pancreatic resection. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of high vs standard dose pancreatin; Int. J. Pancreatol. 1999, 25:171-180. 17. Bruno M. et al.: Comparative effects of enteric-coated pancreatin microsphere therapy after conventional and pylorus-preserving pancreatoduodenectomy; Br. J. Surg. 1997, 84:952-956. 18. Krivachy P. et al.: Result of Panzytrat 25 000 therapy following total gastrectomy; Orv. Hetil. 1999, 140:2107-2110. 19. Bruno M. et al.: Placebo controlled trial of enteric coated pancreatin microsphere treatment in patients with unresectable cancer of the pancreatic head region.
Medycyna Rodzinna 3-4/2002
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies