© Borgis - Nowa Pediatria 1/2007, s. 11-17
*Leszek Szablewski1, Maciej Masewicz2, Barbara Grytner-Zięcina1
Zaburzenia metabolizmu powodowane mutacjami i rola diety jak terapii. I. Fenyloketonuria
Metabolic disorders due to mutations and role of a diet as a mode of therapy. I. Phenylketonuria
1Zakład Biologii Ogólnej i Parazytologii
Kierownik Zakładu: dr hab. prof. nadzw. Barbara Grytner-Zięcina
2Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Biologii Ogólnej i Parazytologii, Centrum Biostruktury, Akademia Medyczna w Warszawie
Opiekun Koła: dr Monika Turkowicz
Streszczenie
Phenylketonuria, type of hiperphenylalaninemia, is an autosomal rescessive disorder in metabolism of phenylalanine. Metabolic block is caused by mutations in gene encoding phenylalanine hydroxylase. Very important is maternal phenylketonuria in pregnant women. A diet is an essential mode of therapy in phenylketonuria.
Wstęp
Choroby genetyczne obejmują niezwykle liczną i bardzo zróżnicowaną grupę zaburzeń. Objawy kliniczne tych chorób bywają różne, od łagodnych, często nie wymagających leczenia, do niezwykle ciężkich układowych patologii prowadzących do śmierci chorego. Obecnie nie potrafimy skutecznie leczyć wielu chorób powstających na skutek błędów genetycznych. Coraz bardziej zaawansowane techniki manipulowania materiałem genetycznym komórki oraz błyskawicznie rosnąca wiedza dają nadzieję na zapobieżenie występowania chorób genetycznych w przyszłości. Obecnie jednak leczenie wielu chorób wciąż ogranicza się do łagodzenia bądź likwidowania konsekwencji zaburzeń genetycznych.
Fenyloketonuria należy do najczęściej występujących chorób genetycznych wśród przedstawicieli rasy białej. Każdego roku w Polsce rodzi się około sześćdziesięcioro dzieci chorych na fenyloketonurię. Pomimo wielkich wysiłków zmierzających do usprawnienia i zwiększenia efektywności leczenia, dla chorych na fenyloketonurię wciąż jedynym ratunkiem przed ciężkimi patologiami pozostaje dieta niskofenylalaninowa.
PRZEMIANY FENYLOALANINY W ORGANIZMIE
Fenyloalanina jest aminokwasem aromatycznym. Będąc aminokwasem egzogennym, musi być pobierana przez człowieka wraz z pokarmem. Z tego powodu, stężenie fenyloalaniny w organizmie zależy od charakteru spożywanej diety. Sądzi się, że około 75% fenyloalaniny wchłoniętej do krwioobiegu ulega w hepatocytach hydroksylacji do tyrozyny. Zdecydowanie mniejsza ilość tego aminokwasu ulega procesom transaminacji oraz dekarboksylacji. Przemiana fenyloalaniny w tyrozynę jest procesem stabilnym, utrzymującym się na stałym poziomie, co ma istotne znaczenie dla tego aminokwasu. Prawidłowe stężenie fenyloalaniny we krwi jest zbliżone u ludzi w różnym wieku: 62 ± 18 μmol u dzieci i 58 ± 15 μmol u dorosłych (1). Fenyloalanina jest wykorzystywana do biosyntezy białek, natomiast jej pochodne są prekursorami amin biogennych, hormonów tarczycy i barwników (2).
Metabolizm fenyloalaniny jest dość skomplikowanym procesem wymagającym udziału kilku enzymów. Ekspresja genu PAH, który koduje kluczowy enzym w tych przemianach, hydroksylazę fenyloalaniny, zachodzi w wątrobie, oraz w okresie rozwoju płodowego także w mózgu. Forma aktywna enzymu jest homooligomerem, składającym się z czterech podjednostek (2). Proces przemiany fenyloalaniny do tyrozyny zachodzi w obecności tlenu, L-fenyloalaniny, hydroksylazy fenyloalaniny oraz niebiałkowego kofaktora – tetrahydrobiopteryny (BH4). Oprócz tego, niezbędna jest prawidłowa aktywność enzymów regulujących i regenerujących BH4 (1).
Aktywność hydroksylazy fenyloalaniny jest proporcjonalna do stężenia fenyloalaniny we krwi. Natomiast aktywność tego enzymu stwierdza się w komórkach wątroby płodu już w trzecim trymestrze płodu (1).
Fenyloalanina może ulegać również innym, mniej istotnym przemianom. Te alternatywne szlaki katabolizmu fenyloalaniny funkcjonują u osób z defektem podstawowej drogi przekształcania fenyloalaniny do tyrozyny. Zachodzą one również w wątrobie ludzi zdrowych, jednak w obecności prawidłowo funkcjonującej hydroksylazy fenyloalaniny nie mają one istotnego znaczenia (2).
ZABURZENIA W PRZEMIANIE FENYLOALANINY
Fenyloketonuria została po raz pierwszy opisana w roku 1934 przez norweskiego lekarza i biochemika A. Föllinga, który badał przypadek rodzeństwa upośledzonego umysłowo (3). Pięć lat później C.A. Jervis udowodnił, że fenyloketonuria jest chorobą uwarunkowaną genetycznie i dziedziczoną autosomalnie recesywnie. W roku 1953 ten sam autor wykazał, że fenyloketonuria polega na utracie zdolności przekształcania fenyloalaniny w tyrozynę. W tym samym roku H. Bickel po raz pierwszy zastosował leczenie dietą niskofenyloalaninową u dziewczynki chorej na fenyloketonurię. W latach sześćdziesiątych opracowano i upowszech-niono model badania przesiewowego noworodków, opartego na mikrobiologicznym teście Guthriego (2).
Mutacje w genie PAH
Fenyloketonuria jest wywołana mutacjami w genie PAH, kodującym hydroksylazę fenyloalaniny. Gen jest zlokalizowany na chromosomie 12 q22-q24.1 i koduje białko złożone z 451 aminokwasów.
W roku 1996 w USA zbadano 35 chorych na fenyloketonurię lub hiperfenyloalaninemię (ponad 90% przypadków hiperfenyloalaninemii to klasyczne postacie fenyloketonurii). Spośród znanych wówczas 71 mutacji, u tych chorych zidentyfikowano 69. Najwięcej było mutacji R408W, I65T, Y414C, L348V oraz IVS10, natomiast pozostałe występowały sporadycznie. Ponadto wykryto 5 nowych mutacji: E76A, R241L, Q304R, C334S oraz R400R (4).
Do końca lutego 1997 roku opisano już ponad 300 mutacji w omawianym genie. Ponad 60% z nich to mutacje zmiany sensu. Ponadto występowały również mutacje typu nonsens, delecje, insercje oraz mutacje,,splecionych końców´´ w obrębie mRNA. Natomiast do października 2001 roku zidentyfikowano już ponad 400 mutacji w obrębie genu PAH, odpowiedzialnych za różne postacie fenyloketonurii (PKU) oraz łagodnej hiperfenyloalaninemii (HPA). Zdecydowaną większość stanowią mutacje punktowe, zmieniające sens kodonu. Pozostałe to mutacje typu nonsens zakłócające proces wycinania intronów i delecje (2).
W populacjach ludzkich występuje bardzo zróżnicowany rozkład mutacji będących przyczyną fenyloketonurii. W Wielkiej Brytanii jedynie dwie mutacje, tzn. R408W i I65T, odpowiadają za około 50% przypadków PKU (5). Częstość i rodzaj mutacji występujących w populacji amerykańskiej (głównie R408W) wydaje się spokrewniony z mutacjami typowymi dla populacji północno-zachodniej Europy oraz Europy Wschodniej (4). Z kolei w Polsce 75% defektywnych alleli genu PAH powodowanych jest dziewięcioma mutacjami: R408W, R158Q, IVS10, R261Q, IVS12, G272X, R252W, Y414C, P281L (2).
Różne mutacje w obrębie genu PAH w różnym stopniu ograniczają aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Na tej podstawie mutacje podzielono na trzy typy: mutacje silne (S), łagodne (Ł) i pośrednie (P). Do mutacji silnych zalicza się mutacje zmieniające ramkę odczytu, zakłócające proces wycinania intronów oraz mutacje wprowadzające dodatkowy kodon terminacyjny. Mutacje te powodują całkowity brak aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Prawidłowość dotycząca zależności między genotypem a przebiegiem choroby jest bardzo użyteczna przy próbach określenia obrazu klinicznego na podstawie badań molekularnych (2). Jeśli w genotypie osoby chorej występują dwie mutacje silne, efektem jest klasyczna fenyloketonuria, mutacja silna w połączeniu z pośrednią powoduje łagodną fenyloketonurię, dwie mutacje łagodne są przyczyną łagodnej hiperfosfoalaninemii bądź łagodnej fenyloketonurii, mutacja silna razem z łagodną powoduje łagodną hiperfenyloalaninemię, natomiast mutacja pośrednia w połączeniu z łagodną lub dwie mutacje łagodne są przyczyną łagodnej hiperfenyloalaninemii lub fenotyp jest prawidłowy (1).
Częstość PKU waha się znacznie: od 1:2 600 w Turcji do 1:120 000 w Japonii. Wśród ludności rasy kaukaskiej występuje raz na 10 000 urodzeń, zaś wśród mieszkańców kontynentu afrykańskiego pojawia się raz na 90 000 urodzeń (6, 7). Średnia światowa wynosi 1:10 000. W Polsce występuje z częstością około 1:7000, co oznacza, że rocznie rodzi się około 60 dzieci chorych na fenyloketonurię, a co 46 osoba dorosła jest nosicielem zmutowanego genu (2).
Z badań przeprowadzonych w Polsce wynika, że wśród chorych z łagodną fenyloketonurią dominują mutacje R408W (25%), E390G (13,6%) oraz Y414C i A104D (po 9,1%). Inne mutacje, takie jak L48S, R68G, czy Q266H, występowały o wiele rzadziej (po ok. 2,3%). U chorych z klasyczną postacią fenyloketonurii również dominowała mutacja R408W (55,6%). W dalszej kolejności R158Q (6,74%), IVS10 (5%), IVS12 (2,8%). Najrzadziej wykrywano mutację P281L (0,56%). Natomiast wśród chorych z łagodną hiperfenyloalaninemią także najczęściej stwierdzano mutację R408W (32,3%). Z częstością około 10% występowały mutacje A403V i A300S. Stosunkowo rzadko, z częstością ok. 0,6%, wykrywano wiele mutacji, jak np. R71H, P89S, czy też G272X. Wśród wszystkich wymienionych przykładowo mutacji występowały mutacje silne, pośrednie i łagodne (1).
Zaburzenia w systemie hydroksylacji fenyloalaniny
W zależności od występującej pary mutacji w obrębie dwóch alleli genu PAH oraz aktywności hydroksylazy fenyloalaniny w bioptatach wątroby, hiperfenyloalaninemie podzielono następująco: 1. klasyczna fenyloketonuria (aktywność PAH <1% wartości prawidłowej, stężenie fenyloalaniny we krwi przed leczeniem>1200 μmoli), 2. łagodna fenyloketonuria (aktywność PAH 1-3% wartości prawidłowej, stężenie Phe 600-1200 μmoli), 3. łagodna hiperfenyloalaninemia (aktywność PAH 3-6%, stężenie Phe <600 μmoli) (1).
Wystąpienie fenyloketonurii i duża podaż fenyloalaniny nieodmiennie prowadzi do uruchomienia alternatywnych szlaków przemian tego aminokwasu. Mimo, iż u zdrowej dorosłej osoby poziom fenyloalaniny utrzymuje się na poziomie 58 ± 15 μmol/L, to u wszystkich chorych z PKU celem jest osiągnięcie wartości pomiędzy 125 a 375 μmol/L (8).
Około 2-3% przypadków fenyloketonurii stanowią tzw. postacie nietypowe, powodowane defektami innych enzymów niż hydroksylazy fenyloalaniny. Najczęściej są to nieprawidłowości systemu enzymatycznego odpowiedzialnego za syntezę i regenerację tetrahydro-biopteryny (BH4). Znane obecnie zaburzenia syntezy BH4 dotyczą cyklohydroksylazy guanozyno-trójfosforanu (GTP-CH) i 6-pirogronylotetrahydrobiopteryny (6-PTPS). Natomiast zaburzenia regeneracji kofaktora dotyczą defektu reduktazy dihydropterydynowej (DHPR) oraz defektu dehydratazy karbinoloaminowej pteryny (PCD) (9).
DIAGNOSTYKA FENYLOKETONURII
Podstawą badań diagnostycznych mających na celu wykrycie fenyloketonurii są badania przesiewowe wykorzystujące stosunkowo tani (ok. 1,25 $) test Guthriego. Obecnie oznacza się nie tylko stężenie fenyloalaniny we krwi, ale również stężenie kwasu fenylopirogronowego (PPA), będącego produktem nasilonej przemiany fenyloalaniny przy braku aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Należy zaznaczyć, że badania przesiewowe mają znaczenie tylko u dzieci powyżej 3-go dnia życia, ponieważ wcześniej stężenie fenyloalaniny w ich krwi utrzymuje na właściwym poziomie enzym pochodzenia matczynego. Badania przesiewowe są skuteczne tylko wobec klasycznej postaci PKU. Posługując się skomplikowaną diagnostyką, można obecnie rozpoznać również nietypowe postacie fenyloketonurii (1, 2).
OBJAWY FENYLOKETONURII
Konsekwencje nieprawidłowości metabolizmu fenyloalniny
Konsekwencje oraz mechanizm prowadzący do wystąpienia patologii różnią się w przypadku fenyloketonurii klasycznej oraz nietypowej postaci fenyloketonurii. Bardzo wysokie stężenie fenyloalaniny we krwi (>1200 μmol) prowadzi do ostrych patologii w obszarze ośrodkowego układu nerwowego. Długotrwałe podwyższone stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol prowadzi do toksycznego uszkodzenia OUN, a u pacjentów przestrzegających diety eliminacyjnej (60-300 μmol) obserwuje się wartości IQ nieznacznie niższe od przeciętnych (10). Wykazano, że patologiczne zmiany w mózgu są spowodowane trzema przyczynami: 1. wysokie stężenie fenyloalaniny we krwi utrudnia prawidłowy transport innych aminokwasów przez błony komórkowe oraz barierę krew-mózg, 2. w przebiegu fenyloketonurii występuje upośledzenie syntezy dopaminy i serotoniny, 3. zaburzeniem syntezy i przemiany mieliny.
W syntezie dopaminy i serotoniny kluczową rolę odgrywa tyrozyna i tryptofan. Wysoki poziom Phe we krwi powoduje, że utrudniony jest transport obu aminokwasów przez barierę krew-mózg. Niemożliwe jest także prawidłowe rozmieszczenie tyrozyny i tryptofanu w neuronie, przez co zahamowana jest fluktuacja serotoniny i dopaminy między błonami pęcherzyków synaptycznych. Na podstawie licznych badań z użyciem rezonansu magentycznego wiadomo, że u chorych z PKU występuje problem mielinizacji. Ostre zaburzenia neurotoksyczne pod wpływem Phe można obserwować przy dużych stężeniach tego aminokwasu we krwi (>1200 μmol), zaś ich charakter może być przewlekły lub ostry, często nieodwracalny (11).
W przypadku wystąpienia nietypowej postaci PKU, występujące patologie powstają z powodu zaburzenia funkcji tetrahydrobiopteryny. Deficyt BH4, obok patologii związanych z PKU, wywołuje również zahamowanie syntezy amin biogennych (1).
Wysokie stężenie Phe we krwi nieuchronnie powoduje trwałe uszkodzenie OUN i prowadzi do licznych, często ciężkich, zaburzeń neuropsychologicznych. Najczęstszymi skutkami nie leczonej PKU są (1): uporczywe, nawracające wymioty, zmiany skórne, u większości chorych,,rozcieńczenie´´ barwnika, wydzielanie,,mysiego´´ zapachu (ok. 2 m.ż.). W ciągu kilku pierwszych miesięcy życia pojawia się opóźnienie rozwoju psychicznego. Szacuje się, że nieleczone niemowlęta z PKU tracą średnio 1 lub 2 punkty IQ na tydzień w ciągu pierwszego roku życia. Obserwowanymi nieprawidłowościami u chorych są lub mogą być także: małogłowie, zmniejszenie napięcia mięśniowego, drgawki, zespoły spastyczne i chód atetoniczny, zaburzenia emocjonalne, psychozy. U leczonych chorych, mimo wprowadzonej diety, obserwuje się pewne odchylenia od normy w zakresie możliwości umysłowych. Zaobserwowano także, że przerwanie leczenia dietetycznego, pogarsza intelektualny stan chorych (obniżenie wskaźnika IQ, zwiększenie częstotliwości problemów behawioralnych, mały progres edukacyjny, obniżone zdolności językowe) (11).
Zespół fenyloketonurii matczynej
Podwyższony poziom Phe we krwi kobiety ciężarnej może wywołać nieodwracalne zmiany rozwojowe płodu. Należą do nich na przykład: upośledzenie rozwojowe, psychomotoryczne, wady wrodzone. Kobiety chore na hiperfenyloalaninemię powinny stale kontrolować poziom fenyloalaniny we krwi i utrzymywać go na niskim poziomie. W zależności od autora norm, stężenie Phe we krwi powinno utrzymywać się w przedziale 120-360 μmol lub 60-250 μmol. (12).
Stałe kontrolowanie poziomu Phe we krwi kobiet ciężarnych powinno dotyczyć już okresu przedkoncepcyjnego oraz okresu ciąży. Kobiety chore, których krew była badana dopiero od 8-go tygodnia ciąży, rodziły dzieci ciężko upośledzone, posiadające wrodzoną wadę serca oraz małogłowie. Opisywano u tych dzieci także inne patologie: wady układu kostnego, wodogłowie, centralne porażenie nerwu twarzowego, zrośnięcie przełyku, dysplazję stawów biodrowych i inne (13). Obraz uszkodzenia płodu dowodzi, że zachodzi ono w I-szym trymestrze ciąży (1).
W zależności od występującej u matki pary alleli, dziecko wykazuje różny poziom wskaźnika IQ. Okazało się, że kobiety z allelem, w którym wystąpiła mutacja silna oraz z drugim allelem, dotkniętym mutacją łagodną, rodziły dzieci, których IQ sytuowało się pomiędzy wartościami 99 a 96, natomiast w przypadku, gdy obie mutacje były silne, lub jedna była silna a druga pośrednia, IQ potomstwa wynosiło 83-84 (14).
Mimo znacznych postępów w wyjaśnieniu mechanizmów uczestniczących w embriopatologii matczynej fenyloketonurii, nie do końca wyjaśniono etiologię tych zaburzeń (1).
LECZENIE FENYLOKETONURII
Leczenie klasycznej postaci fenyloketonurii opiera się wyłącznie na stosowaniu diety niskofenyloalaninowej, natomiast łagodna hiperfenyloalaninemia często w ogóle nie wymaga takiego leczenia. Istotne jest także, że w około 1-2% przypadków tzw. nietypowej postaci fenyloketonurii, stosowanie diety eliminacyjnej jest nieskuteczne. Brak aktywnej formy BH4 uniemożliwia prawidłową hydroksylację fenyloalaniny jak również pozbawia aktywności hydroksylaz wszystkich innych aminokwasów aromatycznych, hamując w ten sposób syntezę neuroprzekaźników. W tym przypadku, leczenie polega na podawaniu choremu prekursorów neuroprzekaźników (2).
Duże nadzieje wiąże się z nowymi sposobami leczenia fenyloketonurii: terapią enzymmatyczną, blokowaniem bariery krew-mózg dla fenyloalaniny czy modyfikacjami diety niskofenyloalaninowej. Również diagnostyka molekularna przyczynić się może do identyfiko-wania chorych odpowiadających pozytywnie na niestandardowe metody leczenia (2).
Leczenie nietypowych postaci fenyloketonurii
Nietypowe postacie fenyloketonurii wymagają stosowania diety niskofenyloalaninowej oraz podawania środków farmakologicznych. Ze względu na słabą penetrację bariery krew-mózg przez BH4, nietypowe postacie fenyloketonurii wymagają leczenia skojarzonego. Obejmuje ono podawanie zarówno BH4, jak również prekursorów neurotransmiterów (dihydroksyfenyloalaniny – DOPA i 5-hydroksytryptofanu – 5HT) z uzupełnieniem preparatem Carbidopa, będącym inhibitorem dekarboksylacji aminokwasów aromatycznych we krwi obwodowej (9).
Obecnie prowadzone są próby stosowania syntetycznych analogów BH4, które ze względu na dużą aktywność kofaktorową i powinowactwo do tłuszczów osiągają lepszą penetrację przez barierę krew-mózg. Analogami takimi są: 6-metyltetrahydropteryna, 6,6-di-metyltetrahydropterydyna oraz 1,2-diacyltetrahydropterydyna (1).
Modyfikacje klasycznej diety niskofenyloalaninowej
Ze względu na niewygody ze stosowaniem bardzo restrykcyjnej diety, utrzymanie ścisłego reżimu dietetycznego przez całe życie jest dość trudne. Nowym, alternatywnym rozwiązaniem, jest stosowanie kapsułek zawierających mieszanki aminokwasów lub mieszanek aminokwasów w postaci porcjowanego w saszetkach proszku (2). Bardzo dobre efekty terapeutyczne osiągnięto przez dodawanie do preparatów niskofenyloalaninowych, glikomakropeptydu (GMP), naturalnego białka nie zawierającego aminokwasów aromatycznych (2).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Cabalska B. (red.).: Wybrane choroby metaboliczne u dzieci. PZWL, Warszawa, 2002, 23-114. 2. Żekanowski C., i wsp.: Fenyloketonuria. Inst.. Matki i Dziecka, Warszawa, 1995, 44 str. 3.Centerwall S.A., Centerwall W.R.: The discovery of phenylketonuria: the story of a young couple, two retarded children and a scientists. Am. Acad. Ped., 2000, 105, 89-103. 4.Eisensmith R.C., i wsp.: Molecular basis of phenylketonuria and a correlation between ge-notype and phenotype in a heterogenous southeastern US population. Am. Acad. Ped., 1996, 97, 512-516. 5. Tyfield L.A.: Phenylketonuria in Britain: genetic analysis gives a historical perspective of the disorder but will it predict the future for affected individuals? Br. Med. J., 1997, 50, 169-174. 6.Jorde L.B., et al.: Genetyka medyczna. Czelej, 2003, 402 str. 7.Korf B.R.: Genetyka człowieka. Rozwiązywanie problemów medycznych. PWN, Warszawa, 2003, 365 str. 8.Pass K.A., i wsp.: US newborn screening system guidelines. II: follow-up children, diagnosis, management, and evaluation statement of the council of regional networks for genetic services (CORN). Mosby-Year Book Inc., 2000, 137, S1-S-46. 9.Cabalska B., i wsp.: Nietypowe postacie fenyloketonurii - efektywność leczenia. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2002, 3, 193-202. 10.Pietz J., i wsp.: Psychiatric disorders in adult patients with early-treated phenylketonuria. AM. Acad. Ped., 1997, 99, 345-350. 11.Medical Research Council Working Party of Phenylketonuria. Phenylketonuria due to phenylalanine hydroxylase deficiency: An unfolding story. Br. Med. J., 1993, 306, 115-119. 12.Cunnif C., i wsp.: Maternal phenylketonuria. Am. Acad. Ped., 2001, 197, 427-428. 13.Rouse B., i wsp.: Maternal phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and development outcomes. Mosby-Year Book Inc., 2000, 136, 57-61. 14.Guttler F., i wsp.: Relationship among genotype, biochemical phenotype, and cognitive performance in females with phenylalanine hydroxylase deficiency: report from the maternal phenylketonuria collaborative study. Am. Acad. Ped., 1999, 104, 258-262. 15.Socha J. (red.).: Żywienie dzieci zdrowych i chorych. PZWL, Warszawa, 1998, 332 str. 16.Ciborowska H., Rudnicka A. Dietetyka. PZWL, Warszawa, 2000, 579 str. 17.Książyk J.: Wpływ podaży długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych na stan zdrowia dzieci. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2000, 3 (supl. 1), 35-40. 18.Agostini C., i wsp.: Effects of long-chain polyunsaturated fatty amid supplementation on fatty acid status and visual function in treated children with hyperphenylalaninemia. J. Ped., 2000, 137, 504-509. 19.Kalsner L.R., i wsp.: Tyrosine supplementation in phenylketonuria: Diurnal blood tyrosine levels and presumptive brain influx of tyrosine and other large neutral amino acids. J. Ped., 2001, 139, 421-427. 20.Romansky S.A., McMahon M.M. Metabolic acidosis and thiamine deficiency. May Clin. Proc., 1999, 74, 259-263. 21.Robinson M., i wsp.: Increased risk of vitamin B12 deficiency in patients with phenylketonuria on an unrestricted or relaxed diet. J. Ped., 2000, 136, 545-547. 22. Szajewska H., Albrecht P.: Jak żywić małe dzieci. PZWL, Warszawa, 2002, 105 str. 23.Weker H., Barańska M., Rudzka-Kańtoch Z.: Modele żywienia zdrowego dziecka. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2000, 3 (supl. 1), 25-34.
