Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2009, s. 180-188
*Anna Olejnik, Joanna Tomczyk, Katarzyna Kowalska, Włodzimierz Grajek
Antocyjany w chemoprewencji nowotworu jelita grubego1)
ANTHOCYANINS IN COLON CANCER CHEMOPREVENTION
Katedra Biotechnologii i Mikrobiologii Żywności, Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu
Kierownik Katedry: prof. dr hab. Włodzimierz Grajek
Summary
Anthocyanins are naturally occurring polyphenolic compounds that give the intense red-blue color to many fruits and vegetables, such as berries, red grapes, black carrot, purple corn and red cabbages. Based on food composition data, they occur in the diet at relatively high concentrations, although the range is from several milligrams to several hundred milligrams, depending on the nutrition customs. An enhanced intake of anthocyanins is now increasing because extracts with high anthocyanin contents are commercially available.
Recent studies indicated that anthocyanins have strong free radical scavenging and antioxidant activities, and exhibit anti-carcinogenic effects against multiple types of cancer including colon cancer. Mechanism of chemopreventive action has been reported to be associated with directly scavenging reactive oxygen species, increasing the oxygen-absorbing capacity of cells, stimulating the expression of phase II detoxification enzymes, inhibiting mutagenesis by environmental toxins and carcinogens, reducing cancerous cell proliferation by modulating signal transduction pathways, induction of apoptosis, inhibiting inflammatory proteins expression (COX-2, NF-kB and various interleukins), suppressing angiogenesis and metastasis, induction of cellular differentiation. However anti-cancer potential of anthocyanins depends on its chemical structure, bioavailability, pharmacokinetics and metabolism.
In this review, we summarized the developments on the anti-carcinogenic properties of anthocyanin-rich food or anthocyanins extracts in colon cancer cell cultures, in animal model tumor systems and in clinical trials and discussed perspectives of its application in colon cancer chemoprevention.
Wstęp
Badania ostatnich lat wykazały, że żywność, szczególnie pochodzenia roślinnego, zawiera szereg cennych nieodżywczych substancji mogących wspomagać profilaktykę i terapię różnych schorzeń, w tym chorób nowotworowych. Przesłanką dla działań chemoprewencyjnych podejmowanych przez spożywanie naturalnych bioaktywnych związków zawartych w pożywieniu jest fakt, że powstawanie nowotworu złośliwego to proces wieloetapowy i najczęściej długotrwały. Proces karcynogenezy, a zwłaszcza etap promocji, trwa zwykle od kilku do kilkudziesięciu lat. Długi okres rozwoju nowotworu daje szansę na zastosowanie środków interwencyjnych, w tym na wprowadzenie do codziennej diety produktów bogatych w substancje czynne ingerujące w złożone mechanizmy karcynogenezy (1). Biologicznie aktywne składniki żywności mogą przeciwdziałać egzogennym (ksenobiotyki, bakterie i wirusy chorobotwórcze) i endogennym (wolne rodniki tlenowe, produkty peroksydacji lipidów, jony metali) czynnikom genotoksycznym oraz wpływać na wszystkie etapy procesu karcynogenezy: inicjację, promocję i progresję (1, 2).
Jednym z nowotworów, w odniesieniu do którego podjęte zostały badania nad skutecznością chemoprewencyjnego działania naturalnych składników żywności, jest rak jelita grubego. Nowotwór ten jest trzecim nowotworem pod względem częstości występowania i śmiertelności zarówno u kobiet, jak i mężczyzn w Stanach Zjednoczonych (3). Natomiast w Polsce w 2006 roku był drugim najczęściej rejestrowanym nowotworem złośliwym po raku płuc dla mężczyzn i raku piersi dla kobiet. Standaryzowany współczynnik zachorowalności na ten nowotwór wynosił 29,1 na 100 tys. mężczyzn i 16,7 na 100 tys. kobiet (4). Dane epidemiologiczne wskazują, że co roku wzrasta zachorowalność na ten typ nowotworu. Średnie roczne tempo przyrostu notowanych nowych zachorowań wynosi w polskiej populacji 2,5-3% (5). Także na świecie, zwłaszcza w krajach cywilizowanych, rośnie liczba zachorowań na raka jelita grubego.
W świetle tych danych, istotnym jest jak najwcześniejsze podejmowanie działań chemoprewencyjnych ukierunkowanych na zmniejszenie zachorowalności na ten nowotwór, koncentrujących się przede wszystkim na profilaktyce i stosowaniu naturalnych czynników prewencyjnych zawartych w żywności. Pierwszy podstawowy poziom aplikacji chemoprewencji dotyczy osób zdrowych o zwiększonym ryzyku choroby nowotworowej z powodu predyspozycji genetycznych lub ekspozycji na czynniki karcynogenne (2).
Duże nadzieje w chemoprewencji wiązane są z aktywnością biologiczną antocyjanów stanowiących największą grupę rozpuszczalnych w wodzie barwników roślinnych. Dane dotyczące zawartości antocyjanów w codziennej diecie wskazują na ich największy udział spośród wszystkich flawonoidów. Dane dotyczące dziennego spożycia antocyjanów nie są spójne. Kuhnan i wsp. (6) oszacowali średnie spożycie antocyjanów w populacji amerykańskiej na poziomie około 200 mg/dzień/osobę, natomiast Wu i wsp. (7) na poziomie znacznie niższym, wynoszącym około 12,5 mg/dzień/osobę. Bogatym źródłem antocyjanów jest wiele owoców i warzyw, do których należą owoce jagodowe (borówka, aronia czarnoowocowa, czarne porzeczki, jeżyny, żurawina, maliny) i winogrona oraz niektóre warzywa, takie jak marchew purpurowa, kukurydza purpurowa, czerwona kapusta, czerwone ziemniaki, czerwona rzodkiew i inne. Profil antocyjanów zawartych w tych surowcach jest zróżnicowany i determinuje ich potencjał przeciwnowotworowy.
Struktura chemiczna antocyjanów
Stabilność, biodostępność i aktywność biologiczna antocyjanów jest ściśle związana z ich strukturą chemiczną. Podstawową jednostką strukturalną antocyjanów są antocyjanidyny (aglikony) zbudowane z trzech pierścieni aromatycznych (ryc. 1). Spośród 23 zidentyfikowanych antocyjanidyn (8) prawie 90% antocyjanów bazuje na 6 podstawowych związkach: pelargonidynie, cyjanidynie, delfinidynie, peonidynie, petunidynie oraz malwidynie, różniących się między sobą sposobem hydroksylacji oraz metoksylacji pierścienia B (9) (ryc. 1). Za różnorodność antocyjanów odpowiedzialne są, przede wszystkim procesy glikozylacji i acylacji. Barwniki antocyjanowe najczęściej występują w formie mono-, di- lub triglikozydów, które mogą tworzyć postacie łańcuchów prostych lub rozgałęzionych. W przypadku ponad 65% antocyjanów reszty glikozydowe (glukoza, ramnoza, galaktoza, ksyloza, arabinoza) są acylowane kwasami fenolowymi (kwasami hydroksycynamonowymi: p -kumarowym, kawowym, ferulowym, synapinowym oraz kwasami 3,5-dihydroksycynamonowymi, a także kwasami hydroksybenzoesowymi: p -hydroksybenzoesowym oraz galusowym). Budowa antocyjanów wpływa na dużą różnorodność tych związków w roślinach. Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 500 różnych antocyjanów różniących się rodzajem aglikonu, sposobem glikozylacji oraz obecnością grup acylowych (8).
AntocyjanidynaR1R2
Pelargonidyna
Cyjanidyna
Peonidyna
Delfinidyna
Petunidyna
Malwidyna
H
OH
OCH3
OH
OCH3
OCH3
H
H
H
OH
OH
OCH3
Ryc. 1. Struktura sześciu najczęściej występujących antocyjanidyn (10).
Wchłanianie, metabolizm i biodostępność antocyjanów
Wyniki badań klinicznych oraz prac na modelach zwierzęcych wskazują, że antocyjany są wchłaniane i eliminowane z organizmu w bardzo krótkim czasie, jednak właściwa wydajność ich absorpcji jest stosunkowo niska (11, 12). Na przykład po spożyciu czarnych jagód stwierdzono, że ilość zaabsorbowanych i wydalonych z moczem antocyjanów stanowiła jedynie 0,1% podanej dawki. Z drugiej strony, związki te pojawiały się we krwi już po kilku minutach od spożycia, a maksymalne ich stężenie we krwi obserwowano po około 30 min (13). Szybkie pojawienie się antocyjanów we krwi wskazuje, że ich absorpcja może odbywać się w żołądku i w jelicie cienkim. Również eliminacja antocyjanów z krwiobiegu następowała bardzo szybko, mianowicie po 6 godz. od spożycia ich obecność we krwi była prawie niewykrywalna (13). Większą przyswajalność antocyjanów odnotowali Stoner i wsp. (14) przy zastosowaniu diety wzbogaconej w duże ilości antocyjanów (2,69 g/dzień) pochodzących z czarnych malin. Autorzy oszacowali, że absorpcji i wydaleniu z moczem uległo mniej niż 1% spożytych antocyjanów (14). Zróżnicowany poziom wchłaniania antocyjanów oraz szybkość ich metabolizmu wynikają z odmiennych profili antocyjanów w surowcach bogatych w tę grupę związków. Na podstawie licznych badań stwierdzono, że wchłanianie i biodostępność antocyjanów w istotny sposób zależy od ich struktury chemicznej, a w szczególności od rodzaju aglikonu, sposobu glikozylacji oraz obecności grup acylowych (13, 15-17). Szczegółowe poznanie mechanizmu absorpcji oraz biotransformacji antocyjanów wymaga jeszcze szeregu badań.
Najnowsze prace wskazują, że wchłaniane są glikozydowe formy antocyjanów, a proces ten odbywa się za pomocą swoistego przenośnika, najprawdopodobniej transportera glukozy zależnego od jonów Na+ (SGLT1) (13, 18). Potwierdzenie tej hipotezy stanowią badania wykazujące obecność mono-, di- i triglikozydów różnych antocyjanów (cyjanidyny, peonidyny i delfinidyny) zarówno we krwi, jak i w moczu.
Innym czynnikiem biorącym najprawdopodobniej udział w absorpcji antocyjanów jest bilitranslokaza – transporter błonowy anionów organicznych obecny w komórkach błony śluzowej żołądka (19). Głównymi metabolitami antocyjanów wykrytymi w moczu są, przede wszystkim związki glukuronidowane i metylowane. W bardzo niskich stężeniach obecne są również pochodne sulfonowane (13, 18, 20). W skład grupy enzymów odpowiedzialnych za biotransformację antocyjanów wchodzą najprawdopodobniej: transferaza UDP-glukuronowa, dehydrogenaza UDP-glukozowa oraz katechol- O -metylotransferaza (COMT). Znajdują się one w jelicie cienkim, wątrobie oraz nerkach i zależnie od struktury chemicznej antocyjanów mogą powodować ich różne modyfikacje. Dzięki temu w moczu i krwi wykrywa się obecność zarówno pierwotnych form tych związków, jak i ich metabolitów (13).
Porównując stężenie antocyjanów we krwi (10-8–10-7 M) osiągane po ich spożyciu z dawką antocyjanów, przy której stwierdzano efekt przeciwnowotworowy, (10-6–10-4 M) można mieć obawy o efektywne działanie tych związków w odniesieniu do nowotworów innych tkanek i narządów niż przewód pokarmowy (21), tym bardziej, że eliminacja antocyjanów z krwiobiegu jest szybka, a czas ich oddziaływania ograniczony. Stosunkowo niska przenikalność antocyjanów przez nabłonek jelita cienkiego sprawia, że znaczna ich część przechodzi do dalszych odcinków przewodu pokarmowego – do jelita grubego. Na uwagę zasługuje fakt dużej labilności antocyjanów pod wpływem czynników trawiennych i pH treści jelitowej (22, 23), lecz największy wpływ na formę i aktywność antocyjanów obecnych w jelicie grubym ma mikroflora jelitowa (23, 24). Przemiany, jakim ulegają antocyjany pod wpływem drobnoustrojów jelitowych, są ściśle związane z ich strukturą chemiczną. Najszybciej rozkładane są glikozydy antocyjanowe, następnie galaktozydy, natomiast największą stabilnością charakteryzują się arabinozydy i ksylozydy antocyjanów (15). Poza tym antocyjany zawierające więcej niż jedną resztę cukrową są zdecydowanie bardziej odporne na działanie mikroflory jelitowej (13). Bakterie zasiedlające układ pokarmowy mają zdolność nie tylko do hydrolizy wiązań glikozydowych, ale również mogą niszczyć struktury pierścieniowe obecne w związkach antocyjanowych (25). W jelicie grubym najliczniej występującą grupą metabolitów antocyjanowych są kwasy fenolowe, którym ze względu na ich wysoką stabilność chemiczną i mikrobiologiczną przypisuje się największy udział w tworzeniu potencjału przeciwutleniającego oraz inne efekty fizjologiczne wywoływane in vivo (25). Z drugiej strony, związki fenolowe powstają w organizmie jako produkty wielu szlaków metabolicznych, dlatego in vivo trudno stwierdzić, które z nich są pochodnymi antocyjanów.
Aktywność przeciwnowotworowa antocyjanów w odniesieniu do raka jelita grubego
Badania nad chemoprewencyjnym działaniem ekstraktów antocyjanów lub żywności bogatej w te związki realizowane są na trzech poziomach. Pierwszy poziom dotyczący wstępnej oceny potencjału antynowotworowego prowadzony jest zwykle przy wykorzystaniu odpowiednich modeli komórkowych in vitro imitujących określony typ nowotworu. W omawianym przypadku zastosowanie znalazły linie komórkowe pochodzące z ludzkiego nowotworu jelita grubego HT-29 (10, 26-28), Caco-2 (29), HT115 (30), HCT-116 (31-33), SW620 (33). W niektórych pracach w celu weryfikacji potencjału przeciwnowotworowego stosowana jest również linia komórek nietransformowanych nowotworowo NCM 460 pozyskana z nabłonka okrężnicy (20, 26). Na tym etapie skuteczność działania antocyjanów oceniana jest na podstawie wyników podstawowych testów cytotoksyczności, badań cyklu komórkowego, indukcji apoptozy oraz uszkodzeń DNA w komórkach.
Na drugim poziomie prowadzone są badania in vivo na modelach zwierząt doświadczalnych, w tym na zwierzętach transgenicznych, u których nowotwór indukowany jest sztucznie przez podanie chemicznego wzorcowego karcynogenu (1, 34). Najpowszechniej stosowane są szczury Fischer 344 (F344), u których nowotwór okrężnicy indukowany jest azoksymetanem (AZM) (35, 36), szczury traktowane 1,2-dimetylohydrazyną (37, 38) oraz model mysi ApcMin (31, 39, 40).
Mimo wielu obiecujących rezultatów badań nad przeciwkarcynogennym potencjałem antocyjanów prowadzonych na poziomie pierwszym i drugim, tylko nieliczne z nich zostały zakwalifikowane do trzeciego etapu obejmującego badania kliniczne. Badania epidemiologiczne nad możliwością prewencji i terapii nowotworów za pomocą, nie tylko antocyjanów, ale również innych naturalnych związków biologicznie aktywnych, są badaniami trudnymi, wieloletnimi i często jedynie kohortowymi. Dodatkowo utrudniona jest ocena efektywności działania związków chemoprewencyjnych ze względu na brak miarodajnego i czułego biomarkera zmian nowotworowych (2).
Badania aktywności przeciwnowotworowej antocyjanów in vitro
Przedmiotem licznych badań prowadzonych z wykorzystaniem modeli komórkowych były ekstrakty i wodne roztwory antocyjanów otrzymane z borówki czernicy (32, 41-44), czerwonych winogron (10, 42), marchwi purpurowej (10, 16, 28, 45), aronii czarnoowocowej (10, 22, 26), czarnej porzeczki (10, 28, 45), czarnego bzu i purpurowej kukurydzy (10), wiśni (31), jeżyn (41), żurawiny (41), truskawek (41, 46) czy malin (28, 30, 41, 46). Autorzy prac zgodnie potwierdzili wielokierunkowe przeciwkarcynogenne działanie antocyjanów polegające, przede wszystkim na bezpośredniej neutralizacji reaktywnych form tlenu, zwiększeniu zdolności komórek do absorpcji rodników tlenowych, stymulacji ekspresji enzymów II fazy detoksykacji, ograniczeniu tworzenia oksydacyjnych adduktów z DNA, zmniejszeniu peroksydacji lipidów, hamowaniu mutagenezy indukowanej przez egzogenne karcynogeny i hamowaniu proliferacji komórek. W badaniach wykazano, że antocyjany wykazują zdolność do blokowania cyklu komórkowego w różnych jego fazach przez oddziaływanie na regulatorowe białka cyklu (np. p53, p21, p27, cyklinę D1, cyklinę A i inne) (22, 24, 30).
Coates i wsp. (30) stwierdzili, że ekstrakt z malin, poddany działaniu czynników trawiennych in vitro, powodował ograniczenie populacji komórek HT-29 w fazie G1 cyklu komórkowego oraz wykazywał ochronne działanie wobec oksydacyjnych uszkodzeń DNA indukowanych w komórkach okrężnicy za pomocą nadtlenku wodoru. Podobnie Wu i wsp. (46) stwierdzili, że ekstrakty antocyjanów otrzymanych z truskawek i malin hamują proliferację komórek nowotworowych HT-29 głównie przez wpływ na ekspresję genu WAF1kodującego białko p21(WAF1). Białko to ogranicza aktywność cyklinozależnych kinaz (Cyclin Dependent Kinase – CDK) koniecznych do przejścia z fazy G1 cyklu komórkowego do fazy S, a ponadto wpływa na PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) i blokuje replikację DNA, co powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1.
Na uwagę zasługuje fakt, że antocyjany wykazują selektywne działanie w stosunku do komórek nowotworowo transformowanych, mając jedynie niewielki wpływ lub pozostając bez wpływu na wzrost prawidłowych komórek okrężnicy NCM 460 (20, 26). Ekstrakty antocyjanów z winogron, borówki i aronii w stężeniach 25-75 mg/ml powodowały redukcję wzrostu komórek nowotworowych HT-29, nie wpływając na wzrost nienowotworowych komórek NCM 460 (26). Mechanizmy wybiórczego działania celowanego na komórki nowotworowe nie zostały do tej pory poznane (22). Niezwykle cennym efektem działania ekstraktów antocyjanowych pochodzących z owoców jagodowych i winogron było kierowanie komórki zmienionej na drogę apoptozy (32, 41, 43, 46).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2009-08-14
zaakceptowano do druku: 2009-09-18

Adres do korespondencji:
*Anna Olejnik
Katedra Biotechnologii i Mikrobiologii Żywności, Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu
ul. Wojska Polskiego 48, 60-637 Poznań
tel.: (061) 846-60-27, fax: (061) 846-60-03
e-mail: aolejnik@up.poznan.pl

Postępy Fitoterapii 3/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii