© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2002, s. 15-37
Marek Kośmicki, Hanna Szwed
Farmakoterapia stabilnej choroby wieńcowej
Pharmacological treatment of stable coronary artery disease
Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Hanna Szwed
Streszczenie
Leczenie stabilnej dławicy piersiowej ma kilka aspektów, do których należą: redukcja wieńcowych czynników ryzyka; zastosowanie metod niefarmakologicznych, ze szczególnym uwzględnieniem działań zmierzających do poprawy stylu życia; leczenie farmakologiczne oraz rewaskularyzacja z zastosowaniem przezskórnych technik opartych na wykorzystaniu cewnika lub chirurgii wieńcowej. Wykazano, że wśród stosowanych leków, jedynie kwas acetylosalicylowy oraz skuteczne obniżanie lipidów prowadzą do redukcji śmiertelności i chorobowości u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) mogą również redukować śmiertelność i epizody niedokrwienne u takich pacjentów. W tej pracy zwrócono szczególną uwagę na inne leki - klasyczne leki wieńcowe: azotany, beta-adrenolityki oraz antagonistów wapnia. Wykazano, że wymienione trzy grupy leków redukują objawy oraz poprawiają tolerancję wysiłku, ale ich wpływ na przeżycie nie został potwierdzony. W prezentowanej pracy przedstawiono również aktualny stan wiedzy, dotyczący skuteczności klinicznej molsydominy oraz trimetazydyny u chorych ze stabilną dławicą. W stabilnej dławicy piersiowej u pacjentów z upośledzeniem funkcji lewej komory, następującym po zawale serca, wyniki badań wskazują, że IKA oraz beta-adrenolityki redukują zarówno śmiertelność, jak i ryzyko wystąpienia powtórnego zawału, i dlatego są zalecane u takich chorych, obok kwasu acetylosalicylowego i leków hipolipemizujących. W końcowej części opracowania autorzy przedstawili krótko terapię skojarzoną (beta-adrenolityk, antagonista wapnia i długo działający azotan), która jest szeroko stosowana w leczeniu przewlekłej stabilnej dławicy. U chorych z objawami opornymi na leczenie zachowawcze oraz z utrzymującym się niedokrwieniem mimo stosowania optymalnej farmakoterapii, wskazana jest koronarografia z perspektywą zastosowania rewaskularyzacji wieńcowej.
Summary
The treatment of stable angina has several aspects: reduction of coronary risk factors, application of nonpharmacological methods with particular attention to adjustment in lifestyle, pharmacological treatment and revascularization by percutaneous catheter-based techniques or by coronary bypass surgery. From all officially recognised types of medications only aspirin and effective lipid lowering have been shown to reduce mortality and morbidity among patients with stable coronary artery disease. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors may also reduce mortality and ischemic events among such patients. In this review special attention is paid to different medicaments such as classical antianginal drugs: nitrates, beta blockers and calcium antagonists. These three groups of drugs have been shown to reduce symptoms and improve exercise performance but their effect on survival has not been demonstrated. The current state of knowledge on clinical efficiency of molsidomine and trimetazidine among patients with stable angina is also presented in this paper. The data of patients suffering from stable angina with left ventricular dysfunction occuring as a result of myocardial infarction consistently indicates that ACE inhibitors and beta blockers reduce both mortality and the risk of repeat infarction and these medicines are recommended among such patients along with aspirin and lipid-lowering drugs. In the final part of this paper the authors briefly review the combination therapy (a beta bloker, calcium antagonist and long-acting nitrate) which is widely used in treatment of chronic stable angina. Patients with refractory symptoms or long standing ischemia in spite of optimal medical therapy are recommended to undergo coronary angiography or even consider coronary revascularization.
WPROWADZENIE
Zespół objawów klinicznych spowodowanych niedostateczną podażą tlenu i substratów energetycznych w stosunku do aktualnego zapotrzebowania mięśnia sercowego nazywamy chorobą niedokrwienną serca. Opisane objawy kliniczne są efektem działania różnych przyczyn. Najczęściej występują organiczne procesy zwężające tętnice wieńcowe o różnorodnej etiologii, a wśród nich głównie miażdżyca. Objawowy okres miażdżycy tętnic wieńcowych nazywa się chorobą wieńcową. Może on przebiegać w sposób ostry (niestabilna dławica piersiowa, zawał serca lub nagły zgon sercowy), bądź przewlekły (dławica piersiowa) (1).
Do czynników wpływających na zmniejszenie umieralności zalicza się: ograniczenie palenia papierosów, odsetkowe zwiększenie liczby osób z nadciśnieniem tętniczym poddawanych leczeniu i kontroli, zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu we krwi, zmiany diety polegające na zmniejszeniu spożycia nasyconych tłuszczów i cholesterolu, wreszcie – poprawa opieki medycznej (2).
W Polsce do 1991 roku, Światowa Organizacja Zdrowia wskazywała na najwyższe na świecie (obok Węgier i Rumunii) tendencje przyrostu zachorowalności i umieralności z powodu choroby niedokrwiennej serca. Współcześnie nadal najwięcej zgonów rejestruje się w naszym kraju w następstwie chorób układu krążenia (50,4% w 1996 roku), w tym przede wszystkim choroby niedokrwiennej serca, ale ich udział w ogólnej strukturze zgonów w latach 1993-1996 wykazywał tendencję spadkową. Nadal utrzymuje się duża różnica pomiędzy trwaniem życia kobiet i mężczyzn. W 1998 roku wynosiła ona 8,5 roku. W niektórych krajach europejskich wielkość ta nie przekracza 5-6 lat. Przewaga długości życia kobiet w Polsce wynika z wysokiej umieralności mężczyn we wszystkich grupach wieku, przede wszystkim w wieku aktywności zawodowej. Jak wspomniano wyżej, najwyższy udział w strukturze zgonów ma choroba wieńcowa, a zatem jest ona również odpowiedzialna za nadumieralność mężczyzn w stosunku do kobiet (3).
PODSTAWY FIZJOLOGII I PATOFIZJOLOGII KRĄŻENIA WIEŃCOWEGO
W warunkach fizjologicznych zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen jest ściśle zaspokajane przez mechanizmy autoregulacji krążenia wieńcowego. Podaż tlenu jest iloczynem przepływu wieńcowego i ekstrakcji tlenu (różnica w stężeniu tlenu w krwi tętniczej i żylnej). Znamy cztery główne czynniki decydujące o zapotrzebowaniu mięśnia serca na tlen: częstość rytmu serca, stan kurczliwości mięśnia, ciśnienie w lewej komorze oraz objętość komory, które ulegają zmianie pod wpływem obciążenia fizycznego lub emocjonalnego. Wyjaśnić to można pobudzeniem układu adrenergicznego, które towarzyszy obu rodzajom obciążeń, co w efekcie daje: przyspieszenie częstości rytmu serca, zwiększenie kurczliwości mięśnia serca oraz podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi (4). Dominującą rolę wśród tych czynników autoregulujących odgrywa współczulny układ nerwowy. Naczynia wieńcowe są bogato zaopatrzone w adrenergiczne zakończenia nerwowe. Noradrenalina jako substancja przekaźnikowa stymuluje receptory alfa, modyfikując właściwości autoregulacyjne naczyń. Liczne inne czynniki hormonalne zostały również wzięte pod uwagę jako regulatory napięcia naczyniowego (5). Wykazano, że prawidłowa komórka śródbłonka reaguje na szereg związków czynnych biologicznie: acetylocholinę, angiotensynę II, katecholaminy, wolne rodniki tlenowe i inne substancje, a także na czynniki hemodynamiczne związane ze zmianami ciśnienia i shear stress (tarcie przepływu naczyń od wewnątrz przez przepływającą krew, czyli siła ścinająca) – aktywacją indukowalnej syntazy tlenku azotu (NOS). Narastające stężenie na powierzchni śródbłonka substancji działających naczynioskurczowo pobudza powstawanie i przenoszenie do komórek mięśni gładkich substancji wazodylatacyjnej nazwanej EDRF [czynnik rozluźniający pochodzenia śródbłonkowego, zidentyfikowany jako tlenek azotu (NO)], co w efekcie prowadzi do rozszerzenia naczynia.
Obecność zwężenia tętnicy wieńcowej jest bez wątpienia najważniejszym determinantem redukcji przepływu wieńcowego u pacjentów z chorobą wieńcową. Procentowe zmniejszenie maksymalnego przepływu wieńcowego staje się istotne, gdy wzrasta zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen przy występowaniu następujących sytuacji: podczas wysiłku; jedzenia – z powodu przesunięcia krwi, na czas trawienia, do naczyń zaopatrujących przewód pokarmowy; stresu emocjonalnego oraz zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego wywołanego tachykardią w przebiegu gorączki, nadczynności tarczycy lub innych przyczyn (6). Ekspozycja na zimno zwiększa zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen poprzez podwyższenie obwodowego oporu naczyniowego, co zwiększa pracę serca, które musi zapewnić odpowiednią perfuzję narządów obwodowych.
Z drugiej strony podaż tlenu może być zmniejszona przez niedotlenienie (w przebiegu niedokrwistości lub w zatruciu tlenkiem węgla), skurcz tętnicy wieńcowej, zwężenie miażdżycowe jednej lub wielu tętnic wieńcowych, ograniczenie światła tętnicy bez całkowitego jej zamknięcia skrzepliną, albo połączeniem dwu lub więcej wymienionych czynników.
Jeżeli wzrastające zapotrzebowanie na tlen przewyższy jego podaż, pojawia się niedokrwienie. Powstaje ono tym łatwiej, im większy jest stopień zwężenia, najczęściej miażdżycowego, naczynia wieńcowego i słabszy rozwój krążenia obocznego, bądź pojawia się podczas skurczu naczynia. Obecność niedokrwienia, stanowi podstawę do rozpoznania choroby niedokrwiennej serca.
POSTACI KLINICZNE CHOROBY WIEŃCOWEJ
W przebiegu choroby wieńcowej wyróżnia się: okres stabilnej choroby wieńcowej, okres niestabilnej choroby wieńcowej, zawał serca wraz z jego powikłaniami i następstwami oraz nagły zgon sercowy. Podstawowy objaw kliniczny stabilnej choroby wieńcowej stanowi ból lub dyskomfort w klatce piersiowej, nazywany dławicą piersiową, jest zazwyczaj związany z wysiłkiem fizycznym. Stopień wysiłku wyzwalającego ból stanowi podstawę klasyfikacji dławicy piersiowej (7), przyjętej przez Polskie oraz Europejskie Towarzystwa Kardiologiczne za Kanadyjskim Towarzystwem Kardiologicznym (CCS), którą przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Klasyfikacja dławicy piersiowej wg Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego.
Stopień I: Zwykła aktywność życiowa nie powoduje dławicy. Występuje przy wysiłkach dużych, gwałtownych bądź przedłużonych.
Stopień II: Małe ograniczenie zwykłej aktywności; dławica podczas szybkiego marszu, marszu ponad 200 m, przy wchodzeniu po schodach powyżej I piętra, po posiłkach, rano, przy działaniu zimna, wiatru bądź stresu.
Stopień III: Znaczne ograniczenie zwykłej aktywności; dławica przy marszu mniej niż 200 m oraz poniżej I piętra.
Stopień IV: Niezdolność wykonania małego wysiłku bez dławicy; dławica spoczynkowa. |
Należy brać pod uwagę, że nie wszystkie epizody niedokrwienia mięśnia sercowego manifestują się klinicznie bólem. W stabilnej chorobie wieńcowej rozkład bólów dławicowych i bezbólowych, czyli niemych epizodów niedokrwienia serca wykazuje podobny przebieg w ciągu dnia.
CELE LECZENIA STABILNEJ CHOROBY WIEŃCOWEJ
Podstawowym celem leczenia stabilnej dławicy piersiowej jest poprawa rokowania poprzez redukcję śmiertelności, drogą zapobiegania nagłym zgonom sercowym oraz zawałowi serca (prewencja pierwotna i wtórna) (8). Istotne znaczenie ma doraźne przerywanie bólów wieńcowych, zapobieganie bólom, a także poprawa tolerancji wysiłku u chorych z dławicą. Ponadto, od leczenia zachowawczego oczekuje się redukowania potrzeby przeprowadzania terapii interwencyjnej – angioplastyki wieńcowej lub rewaskularyzacji chirurgicznej – a także pomocy w utrzymaniu możliwie jak najdłużej dobrego efektu zabiegu i zmniejszania konieczności jego powtarzania.
STRATEGIA POSTĘPOWANIA W DŁAWICY STABILNEJ
Zawsze należy się kierować ogólnymi zasadami postępowania w chorobie wieńcowej, a zatem lekarz powinien zwalczać u pacjenta czynniki ryzyka choroby wieńcowej (w tym zawału serca), wpływać na normalizację warunków jego pracy i wypoczynku, zalecać właściwą aktywność fizyczną, a także leczyć choroby współistniejące. Natomiast, jeżeli objawy dławicy piersiowej już się ujawnią – wówczas należy wprowadzić farmakoterapię. W trakcie leczenia chorzy, szczególnie mieszczący się w grupie wysokiego ryzyka, mogą mieć wskazania do koronarografii, po której powinna nastąpić kwalifikacja do leczenia zabiegowego: operacyjnego lub angioplastyki wieńcowej, albo do dalszego postępowania zachowawczego.
ZWALCZANIE CZYNNIKÓW RYZYKA I WPŁYWANIE NA POPRAWĘ STYLU ŻYCIA
Zwalczanie czynników ryzyka choroby wieńcowej, jak wspomniano wcześniej, należy do podstawowych zadań lekarza. Jak wiadomo, najczęstszą przyczyną choroby niedokrwiennej serca jest miażdżyca tętnic wieńcowych. Znane są czynniki przyspieszające rozwój miażdżycy naczyń wieńcowych. Występowanie jednego z trzech dużych czynników – palenia papierosów, podwyższonego poziomu cholesterolu, czy nadciśnienia tętniczego – blisko dwukrotnie zwiększa ryzyko rozwoju choroby.
Najmniej kosztowną i najważniejszą metodą prewencji pierwotnej i wtórnej choroby wieńcowej jest zaprzestanie palenia papierosów. Śmiertelność u pacjentów z przebytym zawałem serca, którzy zaprzestali palenia papierosów jest po 5 latach od 25% do 50% niższa, w porównaniu z tymi, którzy kontynuują palenie (9).
Nadciśnienie tętnicze w sposób istotny zwiększa ryzyko rozwoju choroby wieńcowej i wystąpienia zawału serca. Przerost lewej komory jest niezależnym czynnikiem ryzyka (10). Dlatego normalizacja ciśnienia tętniczego ma istotne znaczenie w zapobieganiu wystąpienia choroby wieńcowej oraz u pacjentów, u których już została potwierdzona.
Według zaleceń Wspólnej Grupy Roboczej Towarzystw Europejskich z 1998 roku (11), u pacjentów z rozpoznawaną chorobą wieńcową należy dążyć do uzyskania stężenia cholesterolu całkowitego 190 mg% (<5,0 mmol/l) i frakcji LDL-cholesterolu <115 mg% (<3,0 mmol/l). Program Edukacyjny Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego zaleca u tych samych osób utrzymanie stężenia frakcji LDL na poziomie <100 mg%, HDL> 35 mg% i triglicerydów <200 mg%. Standardy Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (12), w przypadku zaburzeń lipidowych, proponują rozpoczynać zawsze od leczenia dietetycznego (ograniczenie tłuszczów nasyconych <10% spożywanych kalorii i cholesterolu <200 mg dziennie) przez 3 miesiące. U chorych z utrzymującą się hipercholesterolemią> 250 mg% przez następne 3 miesiące należy zalecić dietę zbliżoną do jarskiej. Jeżeli takie postępowanie jest nieskuteczne, należy zastosować leczenie farmakologiczne.
Mniej obciążające są: mała aktywność fizyczna, otyłość, stres emocjonalny, płeć męska, stosowanie doustnej antykoncepcji u kobiet, zaawansowany wiek i obciążenia rodzinne (np. zawał serca u ojca lub matki do 55 roku życia) (tab. 2).
Tabela 2. Czynniki ryzyka choroby wieńcowej.
| Ustalone (nie podlegające zmianie) |
+ Wiek
+ Płeć męska
+ Uwarunkowania rodzinne |
| Potencjalnie poddające się zmianie |
Silne powiązanie
* Podwyższony poziom cholesterolu
* Palenie papierosów
* Nadciśnienie
* Cukrzyca |
Słabe powiązanie
* Osobowość
* Otyłość
* Dna moczanowa (podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy krwi)
* Miękka woda
* Brak ruchu
* Pigułka antykoncepcyjna
* Nadużywanie alkoholu |
Uważa się, że siedzący tryb życia może wywierać wpływ na powstanie choroby wieńcowej przez związaną z nim otyłość, która z kolei może ułatwiać rozwinięcie się cukrzycy i prawdopodobnie nadciśnienia tętniczego. Wstępne dane sugerują, że mało aktywne osoby mają mniej rozwiniętą sieć wieńcowych naczyń obocznych i dlatego bezczynność fizyczna może zmniejszyć szansę przeżycia w razie wystąpienia zawału serca, a brak ruchu w przebiegu choroby lub po operacji serca pogarsza rokowanie (13).
Większość tych czynników (za wyjątkiem płci, wieku czy dziedziczenia po rodzicach) może być modyfikowana przez zmianę stylu życia czy odpowiednie leczenie. Istnieją dowody, że tego rodzaju modyfikacja zmniejsza ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Szczególne znaczenie mają obserwacje pochodzące ze Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej, które wykazały, że występujący w tym kraju w latach 1968-1975 spadek umieralności z powodu choroby wieńcowej zależał aż w 60% od zmian stylu życia społeczeństwa tego kraju. Dotyczyły one przede wszystkim ograniczenia palenia tytoniu, lepszej kontroli wartości ciśnienia tętniczego oraz obniżenia poziomu cholesterolu w surowicy krwi, w wyniku stosowania właściwej diety oraz zwiększenia aktywności fizycznej.
FARMAKOTERAPIA STABILNEJ DŁAWICY PIERSIOWEJ
Niestety, zdecydowana większość leków stosowanych w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej (azotany, leki beta-adrenolityczne i antagoniści wapnia) nie może wykazać się dowodami na redukowanie śmiertelności u osób bez zawału serca (14) (tab. 3).
Tabela 3. Przydatność farmakoterapii w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej, u osób bez przebytego zawału serca - zmod. wg Rutherford J. (14).
| Lek | Redukuje śmiertelność | Zapobiega świeżemu zawałowi serca | Redukuje bóle lub poprawia tolerancję wysiłku | Działania niepożądane |
| Kwas acetylosalicylowy | + | + | - | Krwawienie |
| Azotany | - | - | +++ | Hipotonia, tolerancja |
| Molsydomina | - | - | ++ | Hipotonia |
| Beta-adrenolityki | - | - | +++ | Skurcz oskrzeli, blok P-K, redukcja kurczl., lipidy |
| Antagoniści wapnia | - | - | +++ | Hipotonia, blok P-K, redukcja kurczl., tachyk. |
| Statyny | + | + | - | Uszkodzenie wątroby/mięśni |
Legenda: Blok P-K = Blok przedsionkowo-komorowy; Redukcja kurczl. = Redukcja kurczliwości; Tachyk. = Tachykardia
Szczególnie azotany i antagoniści wapnia nie zmniejszają śmiertelności ani występowania zawału serca. Leki beta-adrenolityczne redukują śmiertelność i występowanie powtórnych zawałów serca u chorych po przebytym zawale. Wykazano, że stosowanie kwasu acetylosalicylowego redukuje ryzyko zawału serca, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz reinfarktyzację. Stwierdzono korzystny wpływ obniżenia statynami poziomu lipidów, przede wszystkim cholesterolu, na redukcję śmiertelności u pacjentów z chorobą wieńcową.
Natomiast, wszystkie trzy podstawowe grupy leków „wieńcowych” (azotany, antagoniści wapnia, beta-adrenolityki) spełniają pozostałe dwa cele leczenia stabilnej dławicy piersiowej: są skuteczne w zapobieganiu bólom dławicowym i poprawiają tolerancję wysiłku u chorych.
W leczeniu stabilnej choroby wieńcowej, a także w prewencji pierwotnej (u chorych bez przebytego zawału serca) i wtórnej (po przebytym zawale), stosuje się następujące grupy leków, które przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4. Podstawowe grupy leków stosowanych w leczeniu choroby wieńcowej.
1. Leki o działaniu hemodynamicznym, do których należą tzw. leki wieńcowe (azotany i molsydomina, leki beta-adrenolityczne oraz antagoniści wapnia)
2. Leki zmniejszające agregację płytek i leki przeciwkrzepliwe.
3. Leki hipolipemizujące (statyny, fibraty i inne)
4. Leki o działaniu metabolicznym.
5. Inhibitory konwertazy angiotensyny u chorych po zawale serca
6. Leki o niepotwierdzonej w pełni skuteczności (hormonalna terapia zastępcza u kobiet, przeciwutleniacze, czyli antyoksydanty i inne) |
Leki o działaniu hemodynamicznym
Istotą ich działania jest korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne, co w efekcie prowadzi do przywrócenia równowagi pomiędzy podażą i zapotrzebowaniem mięśnia serca na tlen. Omówione zostaną kolejno trzy podstawowe grupy leków działające w ten sposób: azotany i molsydomina, leki beta-adrenolityczne oraz antagoniści wapnia.
Azotany
Azotany organiczne zostały najwcześniej, wśród wszystkich współcześnie stosowanych leków wieńcowych, wprowadzone do kliniki i nadal są jedynymi znanymi środkami skutecznie przerywającymi bóle dławicowe (15). Ponadto zapobiegają wystąpieniu epizodów bólowych o charakterze wieńcowym oraz poprawiają tolerancję wysiłku w stabilnej – wysiłkowej dławicy piersiowej. W chorobie niedokrwiennej serca działają na drodze zmniejszenia zużycia tlenu i poprawy jego dostarczania. Rozszerzają łożysko żylne i w mniejszym stopniu tętnice obwodowe, co w efekcie daje zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego oraz poprawę funkcji skurczowej lewej komory. Zmniejszają również opór wieńcowy poprzez obniżenie napięcia naczyń i zmniejszenie napięcia ściany mięśnia serca w okresie rozkurczu, a także rozszerzenie tętnic wieńcowych podnasierdziowych, podwsierdziowych i w strefie niedokrwionej. Ponadto, rozszerzają kolaterale i znoszą skurcz tętnic wieńcowych. Nie udało się w sposób przekonujący udowodnić, że azotany przedłużają życie chorym ze stabilną i niestabilną dławicą piersiową (14), a także ze świeżym zawałem serca (16).
W ocenie przydatności klinicznej azotanów należy brać pod uwagę również ich inne ograniczenia: pewien odsetek chorych nie reaguje pozytywnie na podanie azotanu (tzw. non responders), ponadto leki te wywołują hipotonię – co może mieć istotne znaczenie u chorych z wyjściowo niskiem skurczowym ciśnieniem tętniczym, wreszcie cechą charakterystyczną przewlekłej terapii azotanami jest występowanie tolerancji, czyli tachyfilaksji. Tolerancja leku oznacza osłabienie lub brak oczekiwanych efektów terapeutycznych w miarę wydłużania się czasu stosowania leku w tej samej dawce lub potrzebę zwiększania dawki dla uzyskania tego samego efektu (tab. 5).
Tabela 5. Ocena przydatności klinicznej azotanów w leczeniu choroby niedokrwiennej serca.
| Korzyści stosowania | Słabe strony |
*Skuteczne przerywanie bólu dławicowego
*Prewencja bólów przed spodziewanym czynnikiem
*wyzwalającym ból
*Redukcja bólów w stabilnej i niestabilnej CHW oraz
*w świeżym ZS
*Poprawa tolerancji wysiłku i rezerwy wieńcowej u chorych ze
*stabilną CHW
*Poprawa wydolności serca w skojarzonej terapii z innymi
*lekami stosowanymi w NS w przebiegu CHW i ZS | *Pewna grupa chorych nie odpowiada na przeciwdławicowe
*działanie azotanów ("non responders")
*Brak dowodów na przedłużanie życia chorych w stabilnej
*i niestabilnej CHW
*Brak dowodów na zapobieganie wystąpieniu ZS w stabilnej
*i niestabilnej CHW
*Występowanie hipotonii, hipotonii ortostatycznej i zasłabnięć
*Częste występowanie bólów głowy
*Występowanie TOLERANCJI |
Wprawdzie azotany należą do najczęściej podawanych leków w chorobie wieńcowej, ale dotychczas ich zastosowanie w terapii przewlekłej nie zostało przebadane w żadnych badaniach klinicznych przeprowadzonych na dużą skalę. Opublikowane ostatnio przez Nakamura i wsp. (17) dane sugerujące, że długotrwałe stosowanie azotanów może być szkodliwe w chorobie niedokrwiennej serca, mogą rozpocząć krytyczną rewizję poglądów na tę tradycyjną formę terapii (patrz niżej).
Działanie azotanów na poziomie komórki
Organiczne azotany wnikają do wnętrza komórki mięśnia gładkiego gdzie podlegają redukcji do tlenku azotu (NO), co wymaga katalizacji związków sulfhydrylowych. Tak powstały NO może łączyć się z innymi grupami sulfhydrylowymi, tworząc aktywny pośrednik S-nitrozotiol, który może następnie reagować z enzymem – cyklazą guanylową dając cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) powodujący rozkurcz naczynia (18).
Wiadomo, że w warunkach fizjologicznych w świetle naczyń krążą wazoaktywne substancje działające naczynioskurczowo i naczyniorozkurczowo. Wśród czynników zwężających naczynia największą rolę odgrywa kompleks peptydów wytwarzanych przez komórki śródbłonka, zwany endoteliną, a ponadto: serotonina, angiotensyna II, cytokiny i inne. Podobnie trombocyty pobudzone do agregacji uwalniają substancje o silnych właściwościach naczyniozwężających: tromboksan A2, ADP, serotoninę i czynniki aktywujące płytki. Od pierwszych lat 80-tych wiadomo, że napięcie ścian naczyń jest wyrazem złożonej równowagi między czynnikami o działaniu naczynioskurczowym i naczyniorozkurczowym.
Furchgott i Zawadzki odkryli w 1980 roku (19), że narastające stężenie tych substancji na powierzchni prawidłowej komórki śródbłonka pobudza produkcję, uwalnianie i przenoszenie do komórek mięśni gładkich substancji wazodylatacyjnej nazwanej EDRF (endothelium derived relaxing factor = czynnik rozkurczowy pochodzenia śródbłonkowego), co w efekcie prowadzi do rozszerzenia naczynia – zamiast jego zwężenia, które występuje, jeśli komórki są w tym obszarze zniszczone. Moncada i Ignarro odkryli w 1987 roku, że EDRF jest rodnikiem NO (20). Endogenny NO jest produkowany w sposób ciągły przez syntazę tlenku azotu (NOS) w komórkach endotelium. Warto zaznaczyć, że tworzy się on w procesie oksydacji, w przeciwieństwie do egzogennego NO, który powstaje z azotanu w procesie redukcji.
Za badania nad tlenkiem azotu Robert Furchgott, Louis Ignarro i Ferid Murad otrzymali w 1998 roku Nagrodę Nobla. Badania te wniosły wiele również w wyjaśnienie mechanizmów działania azotanów na poziomie komórki.
Podstawową rolę w stymulowaniu uwalniania EDRF, a także wyzwalania innych mechanizmów naczyniorozkurczających, odgrywa rozpieranie przepływającej krwi (siła ścinająca = shear stress) powierzchni śródbłonka i ściany tętnicy, które zmienia się zależnie od wielkości przepływu krwi. Celem tego działania jest normalizacja ciśnienia poprzez zmianę średnicy światła naczynia. W konsekwencji zmian miażdżycowych tętnic miejscowa produkcja EDRF/NO jest niewystarczająca a dostarczane z zewnątrz azotany poprzez doprowadzenie NO do miejsc, gdzie go brakuje w układzie naczyniowym, wywołują efekty analogiczne do EDRF.
W latach dziewięćdziesiątych nastąpił dalszy postęp wiedzy budzący nadzieję na dalsze możliwości wpływania na zmienioną funkcję śródbłonka. Obecnie nadal są prowadzone prace nad poznaniem antagonistów receptora endoteliny oraz inhibitorów enzymu przekształcającego tzw. dużą endotelinę do postaci biologicznie aktywnej, a także nad poznaniem związków modyfikujących aktywność syntazy NO (NOS), od której zależy wytwarzanie tlenku azotu z L-argininy. Obecnie wiadomo, że w odróżnieniu od L-argininy, jej analogi: ester metylowy L-NG-nitroargininy (L-NAME) oraz L-NG-monometyl arginina (L-NMMA), mogą zahamować działanie syntazy. Spowodowanie nadmiaru L-argininy w środowisku przywraca funkcję NOS (21, 22, 23). Tego rodzaju eksperymenty farmakologiczne pozwalają lepiej zrozumieć rolę tlenku azotu w mikrofizjologii krążenia wieńcowego, a także wyjaśniają nieznane dotychczas mechanizmy działania szeregu leków, w tym azotanów.
Tolerancja, czyli tachyfilaksja azotanów
Zjawisko tolerancji azotanów znane jest od bardzo dawna. W czasach współczesnych Rudolph i wsp. (24), a także inni badacze (25, 26) wykazali, że korzystny efekt przeciwdławicowy stwierdzany po pierwszorazowym podaniu azotanu jest osłabiony przy przewlekłym, ciągłym podawaniu (stały wlew dożylny, podawanie tabletek doustnych wielokrotnie w ciągu dnia w równych odstępach czasowych), czyli że występuje tachyfilaksja (tolerancja) azotanów. Zaproponowano wówczas kilka hipotetycznych mechanizmów powstawania tego zjawiska.
Pierwsza z hipotez tolerancji zakładała, że jest ona następstwem oksydacji grup sulfhydrylowych w miejscach receptora. Niedobór zredukowanych grup sulfhydrylowych prowadzić miał do zmniejszonego wytwarzania nitrozotioli, uwalniania NO i w konsekwencji zmniejszania aktywacji cyklazy guanylowej z redukcją wytwarzania cGMP (27).
Hipoteza druga opierała się na założeniu, że stosowanie silnych wazodylatorów wyzwala istotne odpowiedzi neurohumoralne – wzrost aktywności reninowej osocza oraz poziomu katecholamin, a te wazoaktywne substancje mogą osłabić efekty naczyniorozkurczowe leków i odgrywać rolę w rozwoju tolerancji (28).
Trzecia hipoteza wyrażała sugestię, że podczas przewlekłego leczenia azotanami metodą ciągłą, może dochodzić do powiększania się objętości osocza. Podczas stosowania takiego modelu terapii stwierdzono redukcję hematokrytu (29, 30). Obserwowano to zarówno podczas dożylnego stałego wlewu nitrogliceryny (30), jak i stosowania tego leku przezskórnie w plastrach (31). Uważa się, że poziom hematokrytu jest odwrotnie zależny od objętości osocza (32). Allen i wsp. (33) oraz Barclay i wsp. (31) uważają, że powiększanie objętości osocza i redukcja hematokrytu wywoływane przez azotany mogą odgrywać rolę w mechanizmie powstawania tolerancji. Nie został jednak wyjaśniony do końca mechanizm powiększania się objętości osocza, podczas ciągłej terapii azotanami, którego wyrazem jest redukcja hematokrytu. Podczas krótkotrwałego podawania azotanów, w fazie ostrej terapii, dochodzi do retencji sodu i wody, ale jest to zjawisko przemijające i prawdopodobnie nie jest odpowiedzialne za stałą redukcję hematokrytu oraz wzrost objętości osocza. Wydaje się, że powiększanie objętości osocza jest wtórne do ciągłego wpływu azotanów na małe naczynia, czego efektem jest przemieszczanie się płynów z przestrzeni pozanaczyniowej do wewnątrznaczyniowej (34). Zatem uznano, że również ten mechanizm może stanowić o powstawaniu tolerancji.
Krzyżowa tolerancja azotanów
Zasadniczo przyjmuje się, że wszystkie azotany, które wymagają przekształcenia do tlenku azotu, wykazują do pewnego stopnia tolerancję krzyżową, która polega na osłabianiu efektu klinicznego azotanów krótko działających podawanych podjęzykowo, podczas przewlekłego stosowania azotanów w innej postaci. Na przykład chorzy, którzy otrzymywali dożylnie przez 24 godziny nitroglicerynę, w odróżnieniu od placebo, wykazywali znaczącą redukcję przyrostu czasu wysiłku po zażyciu podjęzykowej nitrogliceryny, w porównaniu z badaniem wyjściowym (35). To spostrzeżenie sugeruje wspólny dla azotanów mechanizm działania. Jednak pozostaje nadal pytaniem otwartym znaczenie kliniczne tolerancji krzyżowej. Schneeweiss (36) stwierdził, że problem tolerancji krzyżowej wobec nitrogliceryny ma szczególne znaczenie w przypadku przewlekłej terapii azotanami. Jeżeli długo trwające leczenie azotanami organicznymi lub nitrogliceryną przezskórną powoduje tolerancję jedynie tych preparatów, wówczas traci się na ich działaniu prewencyjnym, ale nitrogliceryna podjęzykowa jest nadal skuteczna w przerywaniu bólu w ostrych epizodach wieńcowych. Jeżeli jednak rozwija się tolerancja krzyżowa wobec nitrogliceryny, wówczas długo działające azotany nie tylko osłabiają swoją własną aktywność, ale również ograniczają najskuteczniejszy sposób doraźnej terapii w bólu wieńcowym. Z doświadczenia większości klinicystów i badaczy wynika, że nitrogliceryna skutecznie przerywa ból dławicowy również u chorych leczonych przezskórną nitrogliceryną lub innymi długo działającymi azotanami organicznymi. Ponadto, chorzy otrzymujący przewlekłą terapię azotanami są nadal wrażliwi na doraźne podawanie dwuazotanu izosorbitolu w aerozolu podawanym podjęzykowo. To doświadczenie sugeruje, że tolerancja krzyżowa się nie rozwija (36).
Istnieje szereg prac wykazujących powstawanie skrzyżowanej częściowej tolerancji naczyniowej na nitroglicerynę, ale to zjawisko różni się od tolerancji krzyżowej dotyczącej działania przeciwdławicowego. Muff Munk i wsp. (37) potwierdzili, stosując metody nieinwazyjne, tolerancję naczyniową, zarówno tętniczą jak i żylną, nitrogliceryny w aerozolu 0,4 mg podawanej chorym otrzymującym nitroglicerynę w plastrach naskórnych (10 mg/24 godz.), w odróżnieniu od okresu stosowania plastrów z placebo. Przenoszenie tych spostrzeżeń na całe spektrum działań sercowo-naczyniowych azotanów jest jednak ryzykowne. Dalal i wsp. (38) wykazali wprawdzie w swojej pracy częściową tolerancję naczyniową, ale nie udowodnili tolerancji krzyżowej wobec działania wieńcowego nitrogliceryny.
Jednak stwierdzono również, że podjęzykowa nitrogliceryna osłabia swoją skuteczność przeciwdławicową podczas przewlekłego stosowania, wielokrotnie w ciągu dnia, doustnego dwuazotanu izosorbitolu w wysokich dawkach, chociaż nie obserwowano takiego zjawiska przy przerywanej terapii, ani po zastosowaniu niskich dawek leku (39, 40). To spostrzeżenie, sugerujące istnienie tolerancji krzyżowej w odniesieniu do działania przeciwdławicowego, może mieć znaczenie kliniczne w wyjaśnieniu występującej okresowo niepełnej skuteczności azotanu, zastosowanego doraźnie w celu przerwania bólu dławicowego, u chorych ze stabilną chorobą wieńcową, leczonych wysokimi dawkami azotanów stosowanych prewencyjnie. Ma to szczególne znaczenie, jeżeli sposób podawania leków łączy się z wysokim prawdopodobieństwem powstawania ich tolerancji (terapia ciągła). Wyniki badań potwierdzających tolerancję krzyżową mogą stanowić również dodatkowy argument dla sugestii, zdobywającej wśród klinicystów coraz więcej zwolenników, żeby w terapii przewlekłej zalecać azotan w możliwie najniższej dawce, która jest skuteczna u danego chorego, unikając dawek wysokich, jeżeli nie ma to uzasadnienia klinicznego.
Nowe spojrzenie na powstawanie tolerancji
Ostatnio dyskutowane są nowe koncepcje mechanizmów powstawania tolerancji azotanów. Mechanizmy prowadzące do osłabienia działania nitratów, ale mające swoje źródło poza ścianą naczyniową uważa się obecnie za pseudotolerancję (41). Powstawanie tego zjawiska próbuje się wytłumaczyć przeciwregulacją neurohumoralną (aktywacja układu renina-angiotensyna, wzrost poziomów: aldosteronu, wazopresyny i katecholamin) oraz objawami poszerzania objętości plazmy (tab. 6).
Tabela 6. Mechanizmy pseudotolerancji.
1. Mechanizmy przeciwregulacji neurohumoralnej:
- aktywacja układu renina-angiotensyna,
- wzrost poziomów:
* aldosteronu,
* wazopresyny,
* katecholamin
2. Objawy poszerzania objętości plazmy |
Natomiast za właściwą naczyniową tolerancję uważa się brak zdolności mięśniówki gładkiej naczynia do przekształcenia azotanu do tlenku azotu. Wśród mechanizmów prowadzących do tolerancji właściwej wymienia się: upośledzoną biotransformację azotanów organicznych, niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydrylowych, zmniejszoną wrażliwość docelowego enzymu cyklazy guanylowej oraz wzrost aktywności fosfodiesterazy, prowadzący do wzmożonego rozpadu cyklicznego GMP (tab. 7).
Tabela 7. Tradycyjne wewnątrzkomórkowe mechanizmy tolerancji.
1. Upośledzona biotransformacja azotanów organicznych
2. Niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydrylowych
3. Zmniejszona wrażliwość docelowego enzymu cyklazy guanylowej
4. Wzrost aktywności fosfodiesterazy, prowadzący do wzmożonego rozpadu cyklicznego GMP |
Nowe koncepcje powstawania tolerancji azotanów są oparte o wyniki najnowszych badań nad fizjologią śródbłonka. Uważa się, że przewlekłe podawanie azotanów drogą odruchów z baroreceptorów prowadzi do podwyższenia poziomu krążącej angiotensyny II, co stanowi moment inicjujący łańcuch wydarzeń komórkowych prowadzących ostatecznie do osłabienia efektu naczyniorozkurczowego azotanów. Angiotensyna II aktywuje oksydazę błonową do wzrostu wytwarzania nadtlenku, zarówno śródbłonkowego, jak i mięśniówki gładkiej naczyń. Następnie wzrost produkcji nadtlenku naczyniowego inaktywuje tlenek azotu, zarówno endogenny, jak i uwalniany przez egzogenne azotany organiczne, co z kolei prowadzi do zmniejszenia stymulacji cyklazy guanylowej zawartej w mięśniówce gładkiej naczynia i w efekcie daje osłabienie efektu naczyniorozszerzającego azotanów czyli tolerancji. Ponadto, podawanie nitratów jest związane ze wzrostem uwalniania naczyniowego endoteliny-1. Podwyższenie produkcji i uwalniania endoteliny doprowadza do aktywacji kinazy proteinowej C, co z kolei wywołuje wzrost wrażliwości na substancje działające skurczająco na naczynia i w efekcie, inną drogą niż opisana wyżej, daje osłabienie działania naczyniorozszerzającego azotanów. Wstępne wyniki badań mogą mieć duże znaczenia kliniczne w zapobieganiu tolerancji.
Jak zapobiegać tolerancji?
Z opisanych wyżej mechanizmów tolerancji azotanów, wielu autorów proponuje wyprowadzić praktyczne zalecenia kliniczne w celu jej uniknięcia. Prowadzone są prace nad donatorami grup sulfhydrylowych (N-acetylocysteina, metionina) oraz inhibitorami konwertazy angiotensyny zawierającymi grupę -SH (kaptopryl) i jej pozbawionymi (enalapryl).
Jak przedstawiono wcześniej, w wielu pracach wskazuje się na prawdopodobieństwo udziału powiększania objętości osocza w mechanizmie powstawania tolerancji. Zatem jest logiczne, że rozpoczęto badania dotyczące prewencji tego niekorzystnego z klinicznego punktu widzenia zjawiska, metodą skojarzonego leczenia azotanów z diuretykami, w celu zapobiegania powiększaniu się objętości krwi krążącej (42). Dotychczasowe badania dotyczące wpływu diuretyków na tolerancję azotanów dają niejednoznaczne wyniki (43, 44), wiadomo jednak, że zmiany w objętości krwi modyfikują próg bólu wieńcowego wywołanego stymulacją (45). Brak jednoznacznych wyników korzystnego wpływu równoczesnego podawania leków odwadniających z azotanami w celu zapobiegania ich tolerancji sugeruje, że wzrost objętości krwi krążącej nie może być jedynym mechanizmem odpowiedzialnym za tolerancję azotanów, szczególnie, u chorych z przewlekłą niewydolnością serca. Potrzebne są dalsze badania, które być może wniosą więcej światła w zrozumienie potencjalnej roli skojarzonej terapii z diuretykami, szczególnie u chorych bez niewydolności serca, leczonych azotanami z powodu choroby wieńcowej.
Rozważa się również stosowanie blokera receptora dla angiotensyny II, typu AT-1 (np. losartan, kandesartan), żeby nie dopuścić do nadmiernej produkcji nadtlenku lub endoteliny. Stosowanie antyoksydantów – witaminy C lub E, a także nowego beta- i alfa-adrenolityku o właściwościach antyoksydacyjnych, karwedilolu (46), ma zapobiegać zwiększonej degradacji tlenku azotu. Blokery receptora endoteliny-1 (np. bozentan) lub antagoniści kinazy proteinowej C być może będą zapobiegać wzrostowi wrażliwości na mediatory skurczu naczyń. Nie udowodniono jednak w sposób przekonujący w badaniach klinicznych, że dodawanie innych preparatów do azotanów pozwala na utrzymanie pełnej aktywności wieńcowej nitratów w terapii przewlekłej.
Na obecnym etapie wiedzy można stwierdzić, że najprostszą i najmniej kosztowną metodą zapobiegania tolerancji azotanów jest stosowanie terapii umożliwiającej wprowadzanie przerw w podawaniu nitratów. Te przerwy umożliwiają uzyskanie okresów wolnych od azotanów w surowicy krwi lub przynajmniej osiągnięcie ich poziomów subterapeutycznych (47) (tab. 8).
Tabela 8. Metody zapobiegania tolerancji azotanów.
1. Zaczynać od małej dawki
- wyższe dawki łatwiej powodują tolerancję.
2. Ustalić próg dawki dający oczekiwany efekt kliniczny i nie przekraczać tego progu.
3. Stosować najniższą liczbę dawek, dającą stałą korzyść dotyczącą objawów.
4. Nie stosować terapii ciągłej - stały poziom azotanu w surowicy jest odpowiedzialny za tolerancję.
5. Wprowadzać przerwy w podawaniu azotanów - nie krótsze niż 10-12 godz., im wyższa dawka tym dłuższa przerwa.
6. Stosowanie dodatkowych leków wypływa z przesłanek teoretycznych interpretacji mechanizmów tolerancji, ale nie zostało to w pełni przyjęte przez klinicystów. |
Terapia ciągła (stały wlew dożylny lub podawanie preparatów doustnych w równych odstępach czasowych przez całą dobę) może mieć zastosowanie we wstępnej fazie terapii niestabilnej choroby wieńcowej, ze zmianą na leczenie przerywane po uzyskaniu stabilizacji. U chorych z klasyczną stabilną dławicą piersiową, u których ból wieńcowy pojawia się przy określonym i powtarzalnym wysiłku, terapia przerywana może być właściwa (łącznie lub bez jednoczesnego podawania leku beta-adrenolitycznego lub antagonisty wapnia), z zamianą na terapię ciągłą w okresach niestabilności choroby wieńcowej. W metodzie przerywanej, w okresach wolnych od azotanu, proponuje się podawanie molsidominy.
Wprawdzie mechanizm powstawania tolerancji azotanów nie został w pełni wyjaśniony, to dotychczasowe badania sugerują, że przewlekła terapia azotanami powoduje takie odpowiedzi biochemiczne w ścianie naczyń, które prowadzą do ograniczenia efektu naczyniorozkurczowego tych leków. Potrzeba dalszych badań wyjaśniających ujawnianie się tachyfilaksji nitratów dla opracowania strategii postępowania zmierzającego do zapobiegania temu niekorzystnemu, z klinicznego punktu widzenia, zjawisku (48). Otwartym pytaniem pozostaje nadal problem długości przerw w podawaniu nitratów, niezbędnych dla odzyskania ich pełnej aktywności przeciwdławicowej. Niektórzy badacze sugerują, że długość przerwy jest niemal liniowo zależna od dawki azotanu – im wyższa dawka, tym dłuższy powinien być odstęp pomiędzy ostatnią dawką leku jednego dnia, a pierwszą w dniu następnym (49).
Trzeba zaznaczyć, że z terapią przerywaną może być związany efekt z odstawienia, polegający na nasilaniu się bólów dławicowych pod koniec przerwy w azotanach (50). Ma on szczególne znaczenie w monoterapii, która zresztą u wielu chorych jest niewystarczająca i dlatego azotany długo działające rzadko są obecnie stosowane bez łącznego podawania innych leków wieńcowych. Natomiast terapia skojarzona też wiąże się z trudnościami. Należy do nich możliwość addycyjnego efektu hipotensyjnego w połączeniu z lekiem beta-adrenolitycznym oraz z antagonistą wapnia nie dającym tachykardii – skojarzenie azotanu z nifedypiną, szczególnie krótko działającą, uważa się obecnie za przeciwwskazane, z uwagi na potęgowanie się efektu tachykardii. Wspomniany wyżej efekt z odstawienia próbuje się ominąć, wypełniając luki azotanowe molsidominą lub amlodypiną.
Hipotensyjne działanie azotanów, szczególnie jeżeli stosuje się dawki wyższe, a pacjent jest w podeszłym wieku, może niekiedy prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Ten efekt, wraz z odruchową tachykardią, daje zmniejszony przepływ wieńcowy i paradoksalnie powiększa niedokrwienie. Granica korzystnego obniżania wartości rozkurczowego ciśnienia tętniczego, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, jest znana jako najniższy punkt (punkt J) na „krzywej J” (51), który jest położony – dla pacjentów w podeszłym wieku – pomiędzy wartościami 85 i 90 mmHg i może mieć zastosowanie również w terapii azotanami.
Preparaty azotanów
Obecnie uznane miejsce w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej mają te leki z grupy azotanów, które przedstawiono w tabeli 9.
Tabela 9. Azotany o uznanej skuteczności w stabilnej dławicy piersiowej.
1. NITROGLICERYNA (TRÓJAZOTAN GLICEROLU), stosowana, do przerywania bólu, w podjęzykowych tabletkach (lingwetkach) i aerozolach; w zapobieganiu bólom w terapii przewlekłej: w maści, plastrach, tabletkach doustnych o przedłużonym uwalnianiu (retard, czyli prolongatum) oraz w tabletkach policzkowych, które również mogą być stosowane do przerywania bólu dławicowego.
2. DWUAZOTAN IZOSORBITOLU, również służy do przerywania bólu w lingwetkach i aerozolach; w prewencji przed bólami do stosowania przewlekłego: w tabletkach zwykłych oraz o przedłużonym uwalnianiu.
3. MONOAZOTAN (5-MONOAZOTAN IZOSORBITOLU), jest aktywnym metabolitem dwuazotanu izosorbitolu; w odróżnieniu od leku pierwotnego nie podlega "pierwszemu przejściu" przez wątrobę, posiada wyższą od niego biodostępność po podaniu doustnym, działa dłużej, ale zaczyna działać później, zatem nie należy go stosować do przerywania bólu dławicowego. |
W kolejnych tabelach: 10, 11 i 12 przedstawiono najczęściej stosowane, zarówno w USA, jak i w naszym kraju azotany, o potwierdzonej skuteczności, w zależności od wskazań (48). W tabeli 10 uwzględniono leki stosowane doraźnie do przerywania bólu dławicowego.
Tabela 10. Azotany w stabilnej dławicy piersiowej - doraźne przerywanie bólu.
| Lek | Droga podania | Dawka jednorazowa | Częstotliwość dawek |
| Nitrogliceryna tabletki (1) | Podjęzykowo | 0,5-1,0 mg | 1-3 razy (2) |
| Nitrogliceryna aerozol | Podjęzykowo | 0,4 mg | 1-3 razy (2) |
| Nitrogliceryna tabletki policzkowe | Nadziąsłowo | 5,0 mg | 1 raz (3) |
| Dwuazotan izosorbitolu tabletki (4) | Podjęzykowo | 5,0-10,0 mg | 1-3 razy (2) |
| Dwuazotan izosorbitolu aerozol | Podjęzykowo | 1,25 mg | 1-3 razy (2) |
Legenda: (1) lingwetki; (2) dawka może być powtórzona po 5 minutach do łącznej dawki 3 x (Nitrogliceryna 1,0 mg i Dwuazotan izosorbitolu 10 mg nie więcej niż 2x), jeżeli ból utrzymuje się, chory powinien wezwać pomoc lekarską; (3) tabletki policzkowe powinny być usuwane z jamy ustnej na noc; (4) tabletki zwykłe.
Tabela 11 przedstawia preparaty azotanów stosowane bezpośrednio przed spodziewanym czynnikiem zewnętrznym mogącym wywołać ból. Niektórzy chorzy z wysiłkową dławicą piersiową mają dość ściśle określony próg bólowy – na przykład po wejściu na I lub II piętro. Tacy pacjenci powinni częściej niż dotychczas stosować preparaty, których działanie rozpoczyna się niemal natychmiastowo po zażyciu. Praktycznie są to przede wszystkim leki służące do przerywania bólu.
Tabela 11. Azotany w stabilnej dławicy piersiowej - bezpośrednie zapobieganie bólom.
| Lek | Droga podania | Dawka jednorazowa | Częstotliwość dawek |
| Nitrogliceryna tabletki (1) | Podjęzykowo | 0,5-1,0 mg | 2-5 min przed aktywnością |
| Nitrogliceryna aerozol | Podjęzykowo | 0,4 mg | 2-5 min przed aktywnością |
| Nitrogliceryna tabletki policzkowe (2) | Nadziąsłowo | 5,0 mg | 2-5 min przed aktywnością |
| Dwuazotan izosorbitolu tabletki (3) | Podjęzykowo | 5,0-10,0 mg | 2-5 min przed aktywnością |
| Dwuazotan izosorbitolu aerozol | Podjęzykowo | 1,25 mg | 2-5 min przed aktywnością |
Legenda: (1) lingwetki; (2) tabletki policzkowe powinny być usuwane z jamy ustnej na noc; (3) tabletki zwykłe.
Tabela 12 dotyczy terapii przewlekłej i obejmuje te preparaty azotanów, które służą odległemu zapobieganiu bólom. Należy zwracać uwagę, że chorzy z tendencją do niedociśnienia oraz z hipotonią ortostatyczną, a także pacjenci w podeszłym wieku, którzy są znacznie bardziej wrażliwi na środki wazodylatacyjne, powinni unikać wysokich dawek azotanów. Dla nich właśnie są przeznaczone najniższe dawki tych leków.
Tabela 12. Azotany w stabilnej dławicy piersiowej - odległe zapobieganie bólom w terapii przewlekłej.
| Lek | Droga podania | Dawka jednorazowa | Częstotliwość dawek |
| Nitrogliceryna tabletki (1) | Doustnie | 6,4-15,0 mg | 1-3 razy dziennie (3)(4) |
| Nitrogliceryna tabletki policzkowe | Nadziąsłowo | 5,0 mg | 2 razy dziennie (5) |
| Nitrogliceryna maść | Przezskórnie | 1-10 cm | 1-2 razy dziennie (3) |
| Nitrogliceryna plastry/dyski | Przezskórnie | 5-10 mg/24 godz. = 0,2- 0,4/godz. | raz dziennie (3)(4) |
| Dwuazotan izosorbitolu tabletki (2) | Doustnie | 10-15 mg | 2-3 razy dziennie (3) |
| Dwuazotan izosorbitolu tabletki (1) | Doustnie | 20-40 mg | 2-3 razy dziennie (3) |
| Dwuazotan izosorbitolu tabletki (1) | Doustnie | 60-80 mg | 1-2 razy dziennie (4) |
| Dwuazotan izosorbitolu tabletki (1) | Doustnie | 120 mg | raz dziennie |
| Monoazotan izosorbitolu tabletki (2) | Doustnie | 10-40 mg | 2 razy dziennie (6) |
| Monoazotan izosorbitolu tabletki (1) | Doustnie | 40-60 mg | 1-2 razy dziennie (4) |
| Monoazotan izosorbitolu tabletki (1) | Doustnie | 100 mg | raz dziennie |
Legenda: (1) tabletki o przedłużonym uwalnianiu - prolongatum; (2) tabletki zwykłe; (3) w terapii przewlekłej niższymi dawkami należy zachować przerwy w podawaniu nie krótsze niż 10-12 godzin (wyjaśnienie w tekście); (4) w terapii przewlekłej wyższymi dawkami należy zachować przerwy 16-18 godzin (wyjaśnienie w tekście); (5) tabletki policzkowe powinny być usuwane z jamy ustnej na noc, w terapii przewlekłej stosuje się zazwyczaj po śniadaniu i po obiedzie; (6) odstęp 7-godzinny pomiędzy dawkami.
Należy omówić azotan o niepotwierdzonej w pełni skuteczności w stosowanych powszechnie dawkach, jakim jest czteroazotan pentaerythritolu. Nadal należy on w Polsce do najszerzej stosowanych leków w chorobie wieńcowej. Nie daje on silnych bólów głowy, które są bardzo często występującym działaniem niepożądanym azotanów i być może dlatego jest nadal chętnie przepisywany przez lekarzy i zażywany przez pacjentów. Jednak wielu klinicystów od dawna poddaje w wątpliwość jego skuteczność przeciwdławicową. Podobnie do nitrogliceryny, absorpcja pentaerythritolu jest prawdopodobnie całkowita, ale biodostępność jest znacznie niższa z powodu bardzo istotnego zjawiska „pierwszego przejścia”, które w przypadku pentaerythritolu odgrywa większą rolę niż u innych azotanów (52). W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że pentaerythritol jest przekształcany do trój-, dwu- i monoazotanowych metabolitów, szczególnie w krwinkach czerwonych, ale również w wątrobie (53, 54, 55). Na początku lat siedemdziesiątych dwudziestego wieku Davidson (56) twierdził, że metabolit trójazotanowy ma wykazywać niezależną aktywność wazodylatacyjną i od tego miała zależeć częściowa aktywność wieńcowa pentaerythritolu. Współcześnie jednak uważa się, że wszystkie metabolity pentaerythritolu są nieaktywne biologicznie. Podobnie w badaniach klinicznych nie wykazano, żeby w dawce 10 lub 30 mg, które są w naszym kraju stosowane, wykazywał zadowalającą skuteczność przeciwdławicową (57). Dopiero dawka 100 mg po pierwszorazowym podaniu skutecznie poprawia rezerwę wieńcową u chorych ze stabilną dławicą piersiową (58). Obecnie zastosowanie pentaerythritolu znacznie się zmniejsza, ponieważ nie wykazuje on przewagi nad innymi azotanami (59) oraz brak jest potwierdzonych danych wykazujących jego aktywność w terapii przewlekłej.
Warto pamiętać, że sildenafil (Viagra), preparat stosowany w zaburzeniach erekcji u mężczyzn, działa poprzez analogiczny do azotanów mechanizm – uwalnia NO (60). Tlenek azotu daje w efekcie rozszerzenie mięśniówki gładkiej naczyń, w tym corpora cavernosa, co z kolei poprawia funkcje płciowe. Poza corpus cavernosum, rozszerzenie dotyczy naczyń żylnych w całym organizmie, co więcej, jest to efekt wazodylatacji wybitnie przedłużonej. Dlatego stosowanie sildenafilu u chorych zażywających azotany jest niebezpieczne, może bowiem dawać addycyjny efekt hipotensyjny, prowadzący do nieodwracalnego spadku ciśnienia tętniczego, co było najczęstszym mechanizmem zgonu u chorych zażywających sildenafil, którzy otrzymywali nitroglicerynę, bądź inny azotan. Zatem obecnie uważa się, że stosowanie viagry jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących azotany, zarówno doraźnie, jak i przewlekle.
Pomimo przedstawionych ograniczeń, azotany zachowały pozycję skutecznych leków objawowych w stabilnej chorobie wieńcowej. Nie powinny być podawane rutynowo u wszystkich chorych po zawale serca, ale jeżeli występują u pacjenta bóle dławicowe, podawanie azotanów jest w pełni uzasadnione. Należy zachować ostrożność u chorych z tendencją do hipotonii oraz u osób w podeszłym wieku, wykazujących większą wrażliwość na leki, u których powinno się podawać azotany w znacznie niższych dawkach.
Warto jednak jeszcze raz podkreślić, że wprawdzie azotany są jedynymi środkami skutecznie przerywającymi bóle dławicowe, to jednak ich przydatność w terapii przewlekłej choroby wieńcowej budzi obecnie pewne kontrowersje. Wspominana wcześniej, opublikowana w 1999 r. praca Nakamura i wsp. (17), przedstawia wyniki analizy badań sugerujące niekorzystny wpływ azotanów długo działających na śmiertelność chorych z przewlekłą chorobą niedokrwienną serca. Wydaje się, że w poddawanych analizie grupach chorych stosowanie azotanów było częstsze u pacjentów, którzy mieli bóle dławicowe – byli mniej stabilni i mieli bardziej zaawansowane zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych. Nie wiadomo jaki rodzaj azotanu długo działającego był stosowany, ani w jakiej dawce. Ponadto można mieć zastrzeżenia do analiz statystycznych przeprowadzonych przez Nakamura i wsp. Szczególnie zwraca się uwagę, że liczba 25 zgonów podczas obserwacji odległej była zadziwiająco niska i dlatego jest prawdopodobne, że kilka zgonów mniej w grupie leczonej azotanem, a kilka więcej w grupie bez azotanu, mogłoby drastycznie zmienić ostateczny wynik. Ponadto, nie wiadomo, czy potencjalna szkoda może pochodzić ze strony wszystkich, czy tylko ściśle określonych preparatów długo działających azotanów. Wobec podnoszonych zastrzeżeń można przyjąć, że badanie autorów nie wykazuje w sposób ostateczny, że stosowanie długo działających azotanów w przewlekłej chorobie wieńcowej może prowadzić do wzrostu ryzyka śmiertelności, ale trzeba stwierdzić, że brak jest danych z randomizowanego badania, które by pozwoliły podtrzymać lub odrzucić ten wniosek.
Molsydomina
Działanie kliniczne azotanów organicznych przypomina molsydomina, która została wprowadzona do kliniki w latach siedemdziesiątych dwudziestego wieku. Należy ona do grupy sydnonimin i jest prolekiem (SIN-10), który działa po przekształceniu się w wątrobie do aktywnego metabolitu: SIN-1, który z kolei ulega przemianie do SIN-1A. SIN-1A jest dawcą NO i on jest głównie odpowiedzialny za efekty farmakologiczne molsydominy, która w swojej pierwotnej postaci jest nieaktywna biologicznie. Podobnie jak azotany, molsydomina działa drogą stymulacji cyklazy guanylowej, ale w odróżnieniu od nich, do uwalniania NO nie potrzebuje obecności grup sulfhydrylowych -SH (61). Prawdopodobnie z tego powodu tolerancja molsydominy jest znikoma i nie ma większego znaczenia, a wielu klinicystów przyjmuje z niewielkim uproszczeniem, że molsydomina nie daje tolerancji. Skoro działa – podobnie do azotanów – poprzez NO, jej efekty kliniczne są niemal identyczne z azotanami organicznymi: rozszerza naczynia żylne – obniżając obciążenie wstępne, a także tętnicze – redukując afterload (obciążenie następcze) i w ten sposób przywraca równowagę pomiędzy podażą i zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen.
Należy zaznaczyć, że od przedostania się molsydominy do krwi, co wprawdzie następuje po podaniu podjęzykowym szybciej niż po doustnym, a po podaniu dożylnym – natychmiastowo, kolejne przekształcenia od SIN-10 do SIN-1 i SIN-1A trwają łącznie od 15 do 20 minut. Dlatego też początek działania molsydominy po podaniu podjęzykowym nie jest wystarczająco szybki, żeby można ją było zalecać do przerywania bólu (62).
Działanie molsydominy w dawce 2 mg utrzymuje się co najmniej przez 2 godz. od doustnego zażycia i jest porównywalne do nitrogliceryny doustnej w dawce 6,5 mg (63). Dawka 4 mg zapewnia skuteczność przeciwdławicową do 6 godz. od połknięcia (64), a dawka 8 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu – również do 6 godz., przy utrzymywaniu się hipotensyjnego wpływu najwyższej stosowanej dawki na skurczowe ciśnienie tętnicze do 12 godz. (65).
Podsumowując, ocenę działania przeciwdławicowego molsydominy w stabilnej chorobie wieńcowej można stwierdzić, że preparat jest wartościowym lekiem pomocniczym o działaniu wieńcowym, najbardziej spokrewnionym z azotanami organicznymi (66). Może być stosowna u chorych źle tolerujących azotany – na przykład z silnymi bólami głowy, nie pozwalającymi na kontynuowanie terapii azotanami.
Molsydomina była badana również, na relatywnie dużej grupie chorych (4017 osób), w ostrym okresie zawału serca – badanie ESPRIM (67). Chorzy bez jawnej niewydolności serca otrzymywali początkowo linsidominę (donator tlenku azotu, podobnie jak molsydomina) dożylnie przez 48 godzin, a następnie molsydominę w dawce 16 mg na dobę lub placebo przez 12 dni. Nie wykazano redukcji śmiertelności w ostrym okresie zawału po zastosowaniu obu substancji dostarczających NO w porównaniu z placebo.
Należy dodać, że po doustnym podaniu molsydominy stwierdza się nasilenie powstawania nitrozoamin w przewodzie pokarmowym, co może stanowić potencjalne ryzyko działania karcynogennego i dlatego w niektórych krajach, np. w USA, lek nie jest dopuszczony do klinicznego stosowania (68). Trzeba zaznaczyć, że potencjalne działanie karcynogenne dotyczy bardzo wysokich dawek, podawanych w eksperymencie zwierzęcym, a dawki stosowane u ludzi są znacznie niższe. Nie opublikowano również do chwili obecnej pracy, opartej na badaniach klinicznych, która wymieniałaby efekty karcynogenne leku wśród działań niepożądanych. Mimo wszystko ślad podejrzenia istnieje i dlatego obecnie molsydominę stosuje się w terapii przewleklej raczej tylko raz na dobę, niezależnie od dawki, jako wypełnienie luki w podawaniu azotanu, w modelu ich przerywanego podawania (patrz wyżej). Najbardziej typowym sposobem stosowania obu tych leków jest schemat: azotan – rano lub ewentualnie również wczesnym popołudniem, a molsydomina wieczorem lub na noc. Tylko wyjątkowo, jeżeli zmusza do tego nadwrażliwość na azotany, zastępuje się całkowicie lek z tej grupy molsydominą.
Leki beta-adrenolityczne
Receptory beta-adrenergiczne
Na jedną komórkę mięśnia sercowego przypada kilkaset tysięcy receptorów beta, które są strukturami białkowymi w błonie komórkowej. Liczba i wrażliwość tych receptorów ulegają zmianom pod wpływem wielu czynników patogenetycznych i leków. Pobudzenie receptorów beta powoduje, poprzez stymulację cyklazy adenylowej, wzrost stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), który uczynnia kinazy białkowe, enzymy fosforylujące i reakcje z udziałem jonu wapniowego (69).
Przed ponad pięćdziesięcioma laty, w 1948 roku, Ahlquist wprowadził koncepcję podwójnych receptorów: alfa i beta-adrenergicznych (70), a natomiast w 1967 roku Lands i wsp.(71) wykazali, że beta- adrenoreceptory mogą być dalej podzielone na dwa podtypy: beta-1 i beta-2. Receptory beta-1 występują głównie w mięśniu sercowym (przede wszystkim komór) i pośredniczą w jego stymulacji, znajdowane są również w nerkach. Natomiast receptory beta-2 umieszczone są głównie w mięśniach gładkich: naczyń, oskrzeli, macicy, a także trzustce, wątrobie, mięśniach szkieletowych i w tkance tłuszczowej i nieliczne w sercu. Pobudzenie receptorów beta-1 powoduje głównie dodatni efekt chrono-, dromo- i inotropowy serca, pobudzenie beta-2, głównie rozkurcz niektórych mięśni gładkich: oskrzeli, naczyń, macicy (72, 73). Adrenalina i noradrenalina są agonistami obu receptorów, ale noradrenalina działa silniej na receptory beta-1, a adrenalina na receptory beta-2 (74).
Różnorodność leków beta-adrenolitycznych
Grupa leków beta-adrenolitycznych nie jest zbiorem jednorodnym, a istniejące pomiędzy nimi różnice dotyczą przede wszystkim tych właściwości, które przedstawiono w tabeli 13.
Tabela 13. Właściwości leków beta-adrenolitycznych, stanowiące o różnicach pomiędzy nimi.
1. Właściwości farmakokinetyczne.
2. Siła blokady receptora.
3. Zdolność do selektywnej blokady receptora beta-1.
4. Własne działanie sympatykomimetyczne.
5. Działanie błonowe.
6. Właściwości wazodylatacyjne. |
Wybrane beta-adrenolityki przedstawiono wg Gersh i wsp. (75) w tabeli 14.
Tabela 14. Leki beta-adrenolityczne, zmod. wg Gersh B. J., Braunwald E., Bonow R.O. (75).
| Lek | Selektywność Beta-1 | Aktywność agonistyczna | Blokada Alfa | Rozszerzenie tętniczek | Półokres w godz. |
| Acebutolol | +/- | + | - | - | 3-4 |
| Atenolol | ++ | - | - | - | 6-9 |
| Bisoprolol | +++ | - | - | - | 7-15 |
| Esmolol | ++ | - | - | - | 4,5 min. |
| Labetalol | - | + | + | + | ok. 6 |
| Metoprolol | + | - | - | - | 3-4 |
| Nadolol | - | - | - | - | 14-25 |
| Pindolol | - | ++ | - | - | 3-4 |
| Propranolol | - | - | - | - | 3,5-6 |
| Sotalol | - | - | - | - | 12 |
| Timolol | - | - | - | - | 3-4 |
Legenda:+ ++ +++ = stopniowanie działania leków; - = brak działania.
Mechanizm działania wieńcowego beta-adrenolityków
Leki beta-adrenolityczne (beta-adrenolityki) zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen poprzez: zwolnienie częstości rytmu serca, zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśniowych oraz redukcję ciśnienia tętniczego. Beta-adrenolityki zmniejszają spoczynkową częstość rytmu serca i powysiłkową tachykardię. Ma to istotne znaczenie ponieważ, jak się obecnie uważa, przyspieszona spoczynkowa częstość serca jest wskaźnikiem obciążającym dla chorych i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością wieńcową (w większym stopniu ta zależność dotyczy mężczyzn niż kobiet) (76, 77). Leki te zmniejszają również powysiłkowy wzrost ciśnienia tętniczego, a zatem umożliwiają choremu pokonywanie większych wysiłków fizycznych przy mniejszym zapotrzebowaniu mięśnia serca na tlen. U chorych ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym wywierają efekt hipotensyjny. Natomiast, poprawa przepływu wieńcowego pod ich wpływem może być wyjaśniona wydłużaniem okresu rozkurczu, a także redystrybucją przepływu wieńcowego, drogą poprawy przepływu krwi w warstwie podwsierdziowej. Korzystny wpływ tych leków w chorobie niedokrwiennej serca wyraża się również działaniem ochronnym na komórki mięśnia serca w warunkach niedokrwienia. Beta-adrenolityki są skutecznymi lekami antyarytmicznymi (tab. 15).
Tabela 15. Redukcja zapotrzebowania tlenowego serca przez leki beta-adrenolityczne.
* Zwolnienie rytmu serca w spoczynku i w czasie wysiłku
* Redukcja ciśnienia tętniczego
* Zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśnia sercowego
* Redukcja rzutu minutowego serca
* Zwiększenie przepływu wieńcowego przez wydłużenie okresu rozkurczu
* Redystrybucja przepływu wieńcowego na korzyść warstwy podwsierdziowej komór
* Poprawa metabolizmu komórkowego na korzyść glukozy i wykorzystania O2
* Ochronny wpływ na komórki mięśnia sercowego i śródbłonka naczyń ( PGI2)
* Działanie antyarytmiczne - przeciwdziałanie katecholaminom, Ż K+, Ż Mg++
* Wpływ na hemostazę - Ż agregacji płytek, aktywności fibrynolitycznej? |
Leki hydrofilne i lipofilne
Pod względem farmakokinetycznym beta-adrenolityki różnią się właściwościami hydrofilnymi (rozpuszczalne w wodzie) i lipofilnymi (rozpuszczalne w tłuszczach). Leki hydrofilne (atenolol, sotalol, nadolol) mają relatywnie dłuższy okres półtrwania i mogą być stosowane raz lub dwa razy dziennie w zwykłej postaci, a także trudniej przenikają przez barierę mózgową (stosunek stężeń mózg/krew dla atenololu = 0,1:1) w porównaniu z lipofilnymi (propranolol, metoprolol, acebutolol – stosunek stężeń mózg/krew = 17:1 i 14:1). Niewydolność nerek wydłuża okres półtrwania, dlatego przy jej współistnieniu należy zmniejszać ich dawkę lub wydłużać przerwy pomiędzy dawkami. Natomiast lipofilne, do których należą propranolol i metoprolol, są w większym stopniu metabolizowane w wątrobie. W postaciach zwykłych powinny być stosowane dwa lub trzy razy dziennie, z uwagi na relatywnie krótszy okres półtrwania, który wydłuża się w niewydolności wątroby.
Beta-adrenolityki kardioselektywne i nieselektywne
Zdolność do selektywnej blokady receptorów beta-1 ma duże znaczenie w praktyce klinicznej przy doborze beta-adrenolityku u indywidualnego chorego. Receptory beta-1 znajdują się przede wszystkim w mięśniu sercowym, głównie w komorze (występują również w nerkach), natomiast beta-2 są nieliczne w sercu, a występują głównie w mięśniach gładkich: naczyń, oskrzeli, macicy, mięśniach szkieletowych, a także w wątrobie, trzustce i tkance tłuszczowej. Stymulacja receptorów beta-1 wywołuje przyspieszenie częstości rytmu serca i przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz wzmocnienie kurczliwości serca, a także powoduje uwalnianie reniny w nerkach i lipolizę w komórkach tłuszczowych. Leki beta-adrenolityczne blokujące wybiórczo receptory beta-1 nazywane są kardioselektywnymi. Należą do nich: acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol i inne. Pobudzenie receptorów beta-2 wywołuje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, naczyń i innych narządów, w których są one zlokalizowane oraz zwiększenie glikogenolizy w wątrobie i mięśniach. Beta-adrenolityki blokujące zarówno recptory beta-1, jak i beta-2 noszą nazwę nieselektywnych. Do tej grupy należą między innymi: propranolol, sotalol i karwedilol. Nie stwierdzono przewagi w skuteczności leczenia stabilnej choroby wieńcowej lekami kardioselektywnymi, natomiast ich wartością są mniej wyrażone działania niepożądane, zależne od wpływu na receptory beta-2, zlokalizowane w oskrzelach, naczyniach obwodowych i odgrywające rolę w efektach metabolicznych.
Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna
Nie został ostatecznie wyjaśniony problem różnic działania wieńcowego zależny od własnej aktywności sympatykomimetycznej wielu leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (acebutolol, celiprolol, oksprenolol, pindolol). Związki te, w spoczynku i w stanach niskiego napięcia układu współczulnego, mogą powodować nieznaczne pobudzenie receptorów beta chroniąc je przed stymulacją silniejszych agonistów (katecholaminy) w stanie stresu i podczas wysiłku. Oceniano, że u chorych z bólami spoczynkowymi beta-adrenolityki o działaniu agonistycznym są mniej skuteczne od „czystych” antagonistów, zwłaszcza u chorych z tendencją do spoczynkowej tachykardii. Dlatego leki z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną nie są obecnie zalecane w chorobie wieńcowej. Mogą być podawane w wybranej grupie chorych – u pacjentów z bradykardią, ze znacznym powiększeniem wymiarów serca (kardiomegalia) i z podwyższonym oporem naczyń obwodowych (nadciśnienie tętnicze, zespół „zimnych nóg”).
Właściwości wazodylatacyjne niektórych beta-adrenolityków
Właściwości rozkurczania naczyń (wazodylatacyjne) wykazują beta-adrenolityki, które blokują również receptory alfa, obecne w naczyniach. Klasycznym lekiem z tej grupy jest labetalol – wykazujący 0,3 działania blokującego receptory beta propranololu, ale równocześnie właściwości blokujące receptory alfa oraz działanie stymulujące beta-2. Poza labetalolem podobnie działa karwedilol, który wykazuje także niewielkie działanie blokujące kanały wapniowe (w wysokich dawkach) oraz antyoksydacyjne. Nieselektywny bucindolol rozszerza naczynia bezpośrednio, niezależnie od blokady receptorów alfa. Do beta-adrenolityków o działaniu wazodylatacyjnym zalicza się również celiprolol.
Skuteczność leków beta-adrenolitycznych w leczeniu dławicy piersiowej
Liczne prace potwierdzają istotne znaczenie leków beta-adrenolitycznych w leczeniu wszystkich okresów stabilnej i niestabilnej choroby wieńcowej oraz w prewencji wtórnej zawału serca. Stwierdzono poprawę tolerancji wysiłku o 30-40% i zmniejszenie częstotliwości bólów dławicowych z redukcją zużycia nitrogliceryny, a także poprawę elektrokardiograficznych wskaźników niedokrwienia w trakcie wysiłku. Chory jest zdolny do wykonania wysiłku przy mniejszym zapotrzebowaniu mięśnia sercowego na tlen, na co wskazuje iloczyn ciśnienia skurczowego i częstości rytmu serca. Oprócz doraźnej poprawy tolerancji wysiłku leki beta-adrenolityczne mają znaczący wpływ na zmniejszenie reinfarktyzacji oraz śmiertelności ogólnej i wieńcowej. Beta-adrenolityki są również skuteczne w leczeniu niemego niedokrwienia, stwierdzanego w 24-godzinnej rejestracji EKG metodą Holtera, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez bólów dławicowych.
Leki beta-adrenolityczne nie są zalecane w skurczowej postaci choroby niedokrwiennej serca. Wykazano nasilenie odpowiedzi na zimno (cold pressor test) przez beta-adrenolityki. W zespole Prinzmetala odpowiedź na leki blokujące receptory beta-adrenergiczne nie jest jednorodna – u części chorych może dochodzić do nasilenia skurczu pod wpływem przewagi receptorów alfa, gdy receptory beta-1 są zablokowane.
Zastosowanie beta-adrenolityków u chorych po zawale serca
Dla wyjaśnienia celu podawania leków beta-adrenolitycznych u chorych po przebytym zawale serca, warto omówić ich zastosowanie w ostrej fazie zawału. Podstawowym zadaniem leczenia ostrej fazy zawału serca jest zmniejszenie śmiertelności i ograniczenie obszaru martwicy mięśnia sercowego. Jak wykazały prace dotyczące zastosowania beta-adrenolityków w pierwszych godzinach świeżego zawału serca, wpływa ono korzystnie na ból i redukuje potrzebę stosowania narkotycznych środków przeciwbólowych, głównie poprzez zmniejszanie zapotrzebowania tlenowego (78). Do chorych, u których leki te mogą okazać się najbardziej przydatne we wczesnym okresie zawału serca, należą pacjenci wykazujący stymulację adrenergiczną z tachykardią zatokową i nadciśnieniem tętniczym, oraz przedłużonym czy nawracającym bólem zawałowym. W badaniach odległych śmiertelność w grupie chorych, którym podawano leki beta-adrenolityczne w porównaniu z chorymi, którym stosowano placebo, zmniejszyła się o około 20%.
W pierwszym badaniu Snowa (1965 rok) uzyskano 50% zmniejszenie śmiertelności w ciągu miesiąca po zawale serca, dzięki podawaniu propranololu doustnie. Trzeba jednak zaznaczyć, że badanie było przeprowadzone na małej grupie chorych, bez losowego podziału. Od tego czasu przeprowadzono dziesiątki badań eksperymentalnych i klinicznych, mających na celu wyjaśnienie wartości terapeutycznej leków blokujących receptory beta-adrenergiczne w świeżym zawale serca (79).
W warunkach eksperymentu na zwierzętach wykazano zwiększone wydzielanie katecholamin w ostrej fazie zawału, ich szkodliwy wpływ na metabolizm i zapotrzebowanie tlenowe, rozszerzenie obszaru martwicy, wyzwalanie zaburzeń rytmu i udowodniono ochronne działanie beta-adrenolityków w tych zakresach.
Wcześniejsze badania porównawcze w małych grupach chorych z zawałem serca dawały różne wyniki. Zestawienie 26 prac przez Yusufa (80) wykazało nieznaczące różnice śmiertelności w ciągu pierwszego tygodnia zawału (117 zgonów w grupie leczonej beta-adrenolitykami i 126 w grupie placebo).
Pełniejszych informacji dostarczyły dwa badania na większych grupach chorych: MIAMI (81) 5778 chorych (różnice śmiertelności 13% – nieznaczące), a zwłaszcza ISIS-1 (82): 8037 w grupie atenololu i 7990 w grupie placebo. W tym największym losowym badaniu atenolol podawano dożylnie w ostrym okresie zawału w dawce 10 mg (2 razy 5 mg), a następnie doustnie 2 razy dziennie 50 mg przez 7 dni. Stwierdzono statystycznie istotne, choć niewielkie zmniejszenie śmiertelności: 3,89% w grupie atenololu, do 4,57% w grupie placebo (p<0,04). Największą jej redukcję uzyskano w ciągu pierwszej doby podawania leku (121 zgonów w grupie atenololu i 171 – w grupie kontrolnej), głównie na skutek zmniejszenia występowania migotania komór oraz pęknięcia wolnej ściany lewej komory. Po roku, śmiertelność w grupie atenololu (10,7%) była mniejsza niż w grupie placebo (12,0%). Z badań TIMI II (83,84) wynika, że mimo takiej samej śmiertelności w grupie leku blokującego receptory beta-adrenergiczne i placebo, stwierdzono w grupie beta-adrenolityku istotne (18%) zmniejszenie wczesnej reinfarktyzacji oraz epizodów bólowych. W innych badaniach wykazano także zmniejszenie obszaru zawału serca.
Metaanaliza 18 prac oceniających skuteczność leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, u 20 300 chorych po zawale serca, wykazała zmniejszenie śmiertelności z 9,5% w grupie kontrolnej, do 7,5% w grupie z beta-adrenolitykiem (o około 23% względnego ryzyka) w ciągu 1-2- letniego okresu leczenia.
Z licznych badań oceniających rehabilitację ruchową u chorych po zawale serca wynika, że daje ona poprawę tolerancji wysiłku oraz korzyści psychologiczne u tych pacjentów. Pavia i wsp. (85) udowodnili, że metoprolol stosowany u chorych po niepowikłanym zawale serca w średniej dawce 142 ± 57 mg/dobę nie ogranicza wspomnianych wyżej korzystnych efektów rehabilitacji ruchowej i ma wpływ na lepszą kontrolę częstości rytmu serca.
Z podsumowania wykonanych dotychczas 32 randomizowanych badań obejmujących 29 200 chorych z zawałem serca, którzy otrzymali początkowo lek dożylnie, wynika redukcja śmiertelności w grupie leków beta-adrenolitycznych o 13% (p <0,02). Leczenie 1000 chorych z zawałem serca lekiem tej grupy powoduje 6 zgonów mniej w stosunku do placebo i 6 mniej powtórnych zawałów serca w ciągu tygodnia.
Zatem wykazano bez wątpliwości redukcję śmiertelności u chorych ze stabilną dławicą piersiową po przebytym zawale serca, którzy byli leczeni beta-adrenolitykami. Wyniki badania Beta-Blocker Pooling Project z 1988 roku wskazują, że efekt ten jest najsilniej wyrażony u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i jest spowodowany przede wszystkim zmniejszeniem liczby nagłych zgonów sercowych (86). Obecnie uważa się, że każdy chory ze stabilną chorobą wieńcową, który przebył zawał serca, i który nie ma do tego przeciwwskazań, powinien otrzymywać lek beta-adrenolityczny co najmniej przez rok po zawale. Celem takiego zalecenia jest zmniejszenie ryzyka nagłego zgonu sercowego i wystąpienia powtórnego zawału serca.
Korzystny wpływ leków beta-adrenolitycznych u chorych
z niewydolnością serca pochodzenia niedokrwiennego
Warto podkreślić korzystne działanie leków beta-adrenolitycznych u chorych z niewydolnością serca, wikłającą chorobę wieńcową, szczególnie u pacjentów po przebytych zawałach serca. Podstawy teoretyczne podawania tych leków w sercu niewydolnym opierają się na założeniu, że w niewydolności mięśnia serca jego praca zależy od tonicznego pobudzenia współczulnego, niezbędnego do zapewnienia dostatecznej objętości wyrzutowej serca. Pobudzenie współczulne zwiększa częstość pracy serca i skurczowe napięcie mięśnia sercowego, co umożliwia poprawę wyrzutowej objętości minutowej (87, 88, 89).
Nasilenie niewydolności serca prowadzi do aktywności mechanizmów kompensacyjnych z udziałem sympatycznego układu nerwowego i układu renina-angiotensyna-aldosteron. Chociaż stymulacja katecholaminowa dostarcza sercu krótkotrwałych korzyści, efekt odległy powoduje postępujące uszkodzenie mięśnia sercowego z nasileniem jego dysfunkcji, co nasila aktywację neurohumoralną. Powstaje błędne koło ze złymi konsekwencjami i zwiększoną śmiertelnością włącznie.
W zaawansowanej niewydolności serca katecholaminy tracą swoją skuteczność z powodu znacznego zmniejszenia liczby receptorów beta komórki miocytu, a także nadmiaru białka (Gi) blokującego aktywność cyklazy adenylowej. Prowadzi to do zubożenia komórki w cAMP i związane z tym zaburzenia gromadzenia i uwalniania Ca2+ z siateczki sarkoplazmatycznej. Na skutek tego, brak jest typowej odpowiedzi wzrostu kurczliwości mięśnia serca w czasie przyspieszenia jego rytmu (fenomen Bowditcha) oraz wzrostu kurczliwości w następstwie zwiększenia objętości rozkurczowej (rozciąganie włókna miocytu) w mechanizmie Franka-Starlinga. W ten sposób przewlekłą niewydolność serca charakteryzuje nie tylko redukcja tkanki kurczliwej mięśnia serca (spowodowana chorobą wieńcową, nadciśnieniem czy zapaleniem serca), ale równocześnie zmianą podstawowych właściwości pozostałych komórek serca (90).
Spostrzeżenia szwedzkich badaczy – Waagstein i wsp. (91) – dowiodły poprawy niewydolności serca w rzucie blokady receptorów beta, u chorych z kardiomiopatią zastoinową. Metaanaliza wielu randomizowanych prac z zastosowaniem leków beta-adrenolitycznych, z kontrolą placebo (92), wykazała poprawę tolerancji wysiłku, zmniejszenie objawów niewydolności serca, a przede wszystkim 20-30% wzrost frakcji wyrzutowej po 3 miesiącach w grupie leczonej beta-adrenolitykiem, w porównaniu z placebo, oraz wyraźną tendencję zmniejszenia śmiertelności (CIBIS) (93).
Wobec tego, że nie zdołano w pierwszych badaniach wykazać, że poprawie frakcji wyrzutowej lewej komory i zmniejszeniu liczby hospitalizacji, obserwowanych po stosowaniu beta-adrenolityków, towarzyszy wydłużenie życia, podjęto program badawczy CIBIS II (94), w którym dodano do leczenia tradycyjnego stopniowo zwiększane dawki bisoprololu (1,25-10 mg dziennie) i porównano z grupą placebo. Po 1,3 roku obserwacji uzyskano zmniejszenie ogólnej śmiertelności o 34%. Wyniki programu CIBIS II zostały potwierdzone badaniem MERIT HF (95). Stopniowo zwiększane dawki metroprololu CR/XL (12,5-200 mg dziennie) albo placebo podawano w uzupełnieniu leczenia tradycyjnego. Metoprolol znamiennie zmniejszył ogólną śmiertelność o 34%, wystąpienie nagłej śmierci o 41% oraz spowodował zmniejszenie liczby przypadków śmierci z powodu nasilenia niewydolności serca o 42%.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
Piśmiennictwo (148 pozycji) – lista na życzenie u autorów. Adres: Warszawa ul. Spartańska 1
