Klinika i Katedra Nadciśnienia Tętniczego, Chorób Naczyń i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Głuszek
Kwas moczowy jest u ludzi najważniejszym końcowym produktem przemiany zasad purynowych. Jego bezpośrednimi prekursorami są oksypuryny: hipoksantyna i ksantyna, utleniane wskutek działania oksydazy ksantynowej. Innymi ważnymi zasadami purynowymi są adenina i guanina. Zasady te w wyniku połączenia z pentozą i fosforylacją dają początek nukleotydom stanowiącym istotną rolę w procesach metabolicznych człowieka. Są one niezbędne do przechowywania i przekazywania informacji genetycznej (RNA, DNA), transmisji sygnalizacji komórkowej (GTP, cAMP, cGMP), gromadzenia energii (ATP) i budowy koenzymów (NAD, NADP). Mechanizm reutylizacji zasad purynowych odgrywa ważną rolę, ponieważ zapobiega stratom energetycznym i zapewnia stałą odnowę nukleotydów. Zasady purynowe, które nie weszły do procesu reutylizacji ulegają dalszym przemianom prowadzącym do powstania kwasu moczowego. Inozyna jest katabolizowana do hipoksantyny, a guanina do ksantyny. Końcowym etapem jest reakcja katalizowana przez oksydazę ksantynową hipoksantyny do ksantyny, a tej do kwasu moczowego (1). W tej sytuacji kwas moczowy może być traktowany jako wskaźnik „kryzysu energetycznego” komórki (2), a w warunkach przewlekłej hipoksji dochodzi do znamiennego jego wzrostu (3).
Ponad pół wieku temu Stanton i Freis (4) przedstawili pierwsze spostrzeżenia o podwyższonym poziomie kwasu moczowego w surowicy w nadciśnieniu tętniczym. Związek pomiędzy hiperurykemią a nadciśnieniem tętniczym wzbudził jednak szersze zainteresowanie dopiero w latach 60-tych, po publikacji Duncana (5), który opisał przypadek rodziny, w której u ojca i 6. z 7. synów występowała hiperurykemia, a u matki i wszystkich 7. synów nadciśnienie tętnicze. Kolejne doniesienia dotyczące tego problemu, oparte już na dużych grupach chorych potwierdziły istnienie zależności pomiędzy hiperurykemią a nadciśnieniem tętniczym (6, 7, 8).
Częstość hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym wynosi według różnych autorów od 3 do 54% i w większości doniesień kilkakrotnie przewyższa analogiczne wartości w populacji ogólnej, które wynoszą od 0,5 do 14% (9, 10, 11, 12). W nadciśnieniu tętniczym leczonym częstość hiperurykemii jest większa (30-58%) w porównaniu z nadciśnienieniem tętniczym nieleczonym (3-38%), co dowodzi wpływu leków hipotensyjnych na poziom kwasu moczowego w surowicy (6, 7). W pierwotnym nadciśnieniu tętniczym hiperurykemia występuje z podobną częstością (37-43%) jak w nadciśnieniu naczyniowo-nerkowym (44-45%), co przemawia z kolei przeciwko patogenetycznej roli kwasu moczowego w rozwoju nadciśnienia tętniczego (5, 10).
Cannon i wsp. (8) stwierdzili hiperurykemię u 75% chorych z nadciśnieniem tętniczym złośliwym. Inni autorzy wykazali korelację pomiędzy stężeniem kwasu moczowego, a ciśnieniem tętniczym skurczowym i rozkurczowym, a także hipotensyjny wpływ leku obniżającego w surowicy stężenie kwasu moczowego (inhibitora oksydazy ksantyny-allopurinolu) (13).
Potwierdzeniem związku kwasu moczowego z nadciśnieniem tętniczym są także obserwacje dotyczące dzieci z niską masą urodzeniową, które wraz z wiekiem cechowały się podwyższeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy, upośledzeniem funkcji śródbłonka i wzrostem ciśnienia tętniczego (14). Inni autorzy zaobserwowali, że hyperurykemia zwiększa ryzyko rozwoju nadciśnienia i jego powikłań u osób normotensyjnych (15, 16) i może być przesłanką do rozwoju nadciśnienia tętniczego.
Niektórzy autorzy na podstawie badań doświadczalnych, zaproponowali model indukowania nadciśnienia poprzez hiperurykemię (17). W literaturze jednak pojawiło się pytanie, czy kwas moczowy jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy czy też wpływa na nią jako jeden z elementów zespołu metabolicznego i tą drogą bierze udział w jej tworzeniu (18, 19, 20).
Większość autorów skłania się ku poglądowi, że hiperurykemia w nadciśnieniu tętniczym jest konsekwencją upośledzenia wydalania nerkowego kwasu moczowego (6, 8, 21). Zmiany hemodynamiczne w nerkach (22), zwiększone stężenie kwasu mlekowego (23), zmniejszenie przesączania kłębuszkowego (24), nasilenie przeciwtransportu sodowo-litowego (13), wzrost reabsorpcji zwrotnej sodu (25), insulinooporność (18) i leczenie hipotensyjne (26) to proponowane czynniki odpowiedzialne za spadek klirensu kwasu moczowego w nadciśnieniu tętniczym.
Najbardziej prawdopodobna jest hipoteza, która zakłada, że u podstaw hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym leżą zaburzenia hemodynamiczne funkcji nerek (27). Zgodnie z tą teorią w nadciśnieniu tętniczym dochodzi do wzrostu oporu obwodowego, a szczególnie oporu wewnątrznerkowego, który prowadzi do obniżenia nerkowego przepływu krwi, zwłaszcza przepływu korowego, wywołując zaburzenia w transporcie cewkowym kwasu moczowego. W konsekwencji klirens nerkowy kwasu moczowego ulega obniżeniu, a jego stężenie we krwi wzrasta.
W badaniach chorych z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej stwierdzono znaczny spadek klirensu kwasu moczowego po stronie niedokrwionej. Chirurgiczna rewaskularyzacja prowadziła do całkowitej normalizacji klirensu (21). Messerli i wsp. (28) wykazali u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym granicznym oraz nadciśnieniem tętniczym utrwalonym ujemną korelację pomiędzy poziomem kwasu moczowego w surowicy a nerkowym przepływem krwi. Wspomniani autorzy stwierdzili istotnie wyższy opór wewnątrznerkowy u chorych z nadciśnieniem tętniczym i towarzyszącą hiperurykemią niż u pacjentów z prawidłowym poziomem kwasu moczowego.
Zmiany hemodynamiczne w nerkach, odpowiedzialne za częste występowanie hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym dotyczą mikrokrążenia. W przebiegu choroby nadciśnieniowej dochodzi w tętniczkach nerkowych do rozwoju procesu o typie stwardnienia „arteriolosclerosis” ( nephrosclerosis arteriolaris benigna), który początkowo prowadzi do spadku nerkowego przepływu krwi, a następnie do upośledzenia przesączania kłębuszkowego (29). Hollenberg i wsp. są zdania, że spadek nerkowego przepływu krwi spowodowany prawdopodobnie obkurczeniem tętniczek odprowadzających, występuje już we wczesnej fazie nadciśnienia tętniczego, a za wzmożone napięcie naczyń nerkowych odpowiedzialna jest zwiększona aktywność adrenergiczna oraz aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (30). Silne wazokonstrykcyjne działanie przejawia w tym mechanizmie angiotensyna II. Liczni autorzy wykazali w tej sytuacji upośledzoną naczyniorozkurczową czynność śródbłonka (31, 32, 33). Z czasem trwania nadciśnienia tętniczego dochodzi do zmian strukturalnych w małych tętnicach i tętniczkach. Następuje zwiększenie stosunku grubości ściany do światła naczynia (zmniejszenie światła naczynia i zwiększenie grubości jego ściany), co prowadzi do wzrostu oporu naczyniowego. Zjawisko to określane jest mianem eutroficznego remodelingu naczyniowego. Przy dłuższej ekspozycji na czynnik uszkadzający, jakim są: nadciśnienie, menopauza lub postępujący wiek i dodatkowo kwas moczowy w swej rozpuszczalnej postaci, dochodzi do nieodwracalnego przegrupowania elementów strukturalnych naczynia wokół zwężonego światła i trwałego upośledzenia czynności wazodylatacyjnej w odpowiedzi na bodźce i lokalne niedokrwienie. Wpływ prozapalny i proliferacyjny kwasu moczowego na mięśniówkę gładką naczyń prowadzi do dysfunkcji śródbłonka, co w konsekwencji przekłada się na jego udział w rozwoju powikłań nerkowych i sercowo-naczyniowych (34). Zmniejszenie perfuzji nerek u chorych z nadciśnieniem tętniczym nakłada się na zmiany postępujące z wiekiem i prowadzi do nasilenia produkcji kwasu moczowego dwoma drogami: poprzez zmniejszenie sekrecji oraz nasilenie jego syntezy wskutek wzmożenia ekspresji genu oksydazy ksantynowej (35).
Badania ostatnich lat pozwoliły wyjaśnić charakter zaburzeń w transporcie cewkowym kwasu moczowego występujących w nadciśnieniu tętniczym. Transport kwasu moczowego w nefronie jest zjawiskiem złożonym. Powszechnie akceptowany jest 4-fazowy model Sorensena i Levinsona (36) przedstawiony na rycinie 1. Zgodnie z nim kwas moczowy ulega całkowitej filtracji kłębuszkowej. Ładunek filtracyjny jest następnie niemal całkowicie wchłaniany zwrotnie. Etap ten nazywamy reabsorpcją przedsekrecyjną. W dalszej części nefronu kwas moczowy podlega sekrecji cewkowej w ilości wynoszącej ok. 40-50% ładunku filtrowanego. Wreszcie dystalnie do miejsca sekrecji zachodzi reabsorpcja posekrecyjna około 75-80% wydzielonej przez cewki ilości kwasu moczowego.
Ryc. 1. Transport kwasu moczowego w nefronie.
1. Jeżewska MM: Mechanizmy działania i rola oksydoreduktaz ksantynowych. Post Biochem 1974; 20: 259-279. Jeżewska MM. Xantine accumulation during hypoxantine oxidation by milk xantine oxidase. Eur J Biochem 1973; 36: 385-392.
2. Fox IH, Palella TD, Kelley WN: Hyperuricemia a marcer for cell energy crisis. N Engl J Med 1987; 317: 111-112.
3. Ward HJ: Uric acid as an independent risk factor in the treatment of hypertension. Lancet 1998; 352: 670-671.
4. Stanton JR, Freis ED: Serum uric acid concentration in essential hypertension. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1947, 66, 193-200.
5. Duncan H: Gout, familiar hyperuricemia and renal disease. Quart. J. Med. 1960, 113, 127-129.
6. Breckenridge A: Hypertension and hyperuricemia. Lancet, 1966, 1, 15-18.
7. Bulpitt CJ: Serum uric acid in hypertensive patients. Br. Heart J. 1975, 37, 1210-1215.
8. Cannon PJ et al.: Hyperuricemia in primary and renal hypertension. N. Engl. J. Med. 1966, 275, 457-462.
9. Grajek S i wsp.: Nadciśnienie tętnicze u mężczyzn w wieku 40-59 lat. Cz.III. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy hiper- i normotoników. Zależność kwasu moczowego od ciśnienia tętniczego, czasu trwania choroby, wieku, cholesterolu i ciężaru ciała. Kard. Pol. 1983, 26, 149-154.
10. Schrade W, Bochle E, Biegler R: Humoral changes in atherosclerosis: investigation on lipids, fatty acids, ketones bodies, pyruvic acid and glucose in blood. Lancet, 1960, 2, 409-412.
11. Grayzel AI, Liddle L, Seegmiller JE: Diagnostic significance of hyperuricemia in arthritis. N. Engl. J. Med. 1961, 265, 763-769.
12. Itskowitz HD, Sellers A: Gout and hyperurycemia after adrenalectomy for hypertension. N. Engl. J. Med. 1963, 268, 1105-110.
13. Kanbay M et al.: Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure, creatinine clearence, and proteinuria in patients with normal renal functions. Int Urol Nephrol 2007; 39: 1227-1233.
14. Franco MCP et al.: Effects of Low Birth Weight in 8- to 13-Year-Old Children. Implications in Endothelial Function and Uric Acid Levels. Hypertension 2006; 48: 45-50.
15. Krishnan E et al.: Hyperuricemia and Incidence of Hypertension Among Men Without Metabolic Syndrome. Hypertension 2007; 49: 298-303.
16. Lee JE KY et al.: Serum Uric Acid Is Associated With Microalbuminuria in Prehypertension. Hypertension. 2006; 47: 1-6.
17. Mazzali M et al.: Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-dependent mechanism. Hypertens 2001; 38: 1101-1106.
18. Facchini F et al.: Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration. JAMA 1991; 266: 3008-3015.
19. Culleton BF et al.: Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131: 7-13.
20. Yoo TW et al.: Relationship between serum uric acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome. Circ J 2005; 69: 928-33.
21. Simon NM et al.: Differential uric acid excretion in essential and renal hypertension. Circulation, 1969, 39, 121-128.
22. Editorial: Hypertension and uric acid. Lancet, 1981, 1, 365-368.
23. Demartini FE et al.: Lactic acid metabolism in hypertensive patients. Science, 1965, 148, 1482-1488.
24. Strazzullo P, Cappuccio FP, Trevisan M: Red blood cell sodium-lithium countertransport, blood pressure and uric acid metabolism in untreated healthy men. Am. J. Hypertension, 1989, 2, 634-638.
25. Cappuccio P, Farinaro E, Trevisan M: Uric acid metabolism and tubular sodium handling. JAMA, 1993, 3, 270-276.
26. Barsotti G et al.: Serum uric acid in mild essential hypertension. Clin. Nephrol. 1983, 45, 145-149.
27. Tykarski A: Evaluation of renal handling of uric acid in essential hypertension: hyperuricaemia related to decreased urate secretion. Nephron, 1991, 59, 364-368.
28. Messerli FH et al.: Serum uric acid in essential hypertension: An indicator of renal vascular involvement. Ann. Intern. Med. 1980, 23, 817-821.
29. Johnson RJ et al.: A unifying pathway for essential hypertension. Am J Hypertens 2005,18: 431-440.
30. Hollenberg NK, Borucki LJ, Adams DF: The renal vasculature in early essential hypertension: evidence for pathogenetic role. Medicine 1978; 57: 167-176.
31. Panza AJ et al.: Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation 1993; 87: 1468-1474.
32. Panza JA et al.: Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension. Evidence that nitric oxide abnormality is not localized to a single signal transduction pathway. Circulation 1995; 91: 1732-1738.
33. Salazar FJ et al.: Renal effects of prolonged synthesis inhibition of endothelium-derived nitric oxide. Hypertension 1992; 20: 113-117.
34. Sanchez-Lozada LG et al.: Hormonal and cytokine effects of uric acid. Curr O Nephr Hypertens. 2006, 15(1): 30-33.
35. Berry CE, Hare JM: Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease – molecular mechanisms and pathophysiologic implications. J Physiol 2004; 555(Part 3): 589-606.
36. Levinson DJ, Sorensen LB: Renal handling of uric acid in normal and gouty subjects: evidence for a 4-component system. Ann. Rheum. Dis. 1980, 39, 173-179.
37. Ramsey LE: Hyperuricemia in hypertension: role of alcohol. Br. Med. J. 1979, 1, 653-659.
38. Łopatka P: Mechanizm hiperurykemii w nadciśnieniu tętniczym ciężkim i opornym na leczenie. Praca doktorska. Akademia Medyczna w Poznaniu, Poznań 2000.
39. Bickel Ch et al.: Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease. Am J Cardiol 2002; 89: 12-17
40. Struthers AD et al.: Effect of allopurinol on mortality and hospitalizations in chronic heart failure: a retrospective cohort study. Heart 2002; 87: 229-234.
41. Levine Wet al.: Serum uric acid and 11.5-year mortality of middle-aged women: findings of the Chicago Heart Association Detection Project in Industry. J Clin Epidemiol 1989; 42: 257-267.
42. Freedman DS et al.: Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: The NHANES I epidemiologic follow-up study. Am J Epidemiol 1995; 141: 637-644.
43. Bengtsson C et al.: Hyperuricaemia and risk of cardiovascular disease and overall death: a 12-year follow-up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Acta Med Scand 1988; 224: 549-555.
44. Fang J, Alderman MH: Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES I epidemiologic follow up study, 1971-1992: National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2000; 283: 2404-2410.
45. Alderman MH: Uric acid and cardiovascular risk. Curr Opin Pharmacol 2002; 2: 126-130.
46. Tykarski A: Zależność pomiędzy stężeniem kwasu moczowego w surowicy a zaawansowaniem zmian naczyniowych i przerostu mięśnia sercowego w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym. Pol. Arch. Med. Wewn. 1991, 86, 183-189.
47. Ostrander LD, Lamphiear DE: Coronary risk factors in a community. Circulation, 1976, 53, 152-156.
48. Coronary Drug Project Research Group: Serum uric acid: Its association with other risk factors and with mortality in coronary heart disease. J. Chronic Dis. 1976, 29, 557-561.
49. Klein R et al.: Serum uric acid. Its relationship to coronary heart disease risk factors and cardiovascular disease. Arch. Intern. Med. 1973, 132, 401-409.
50. Hall AP: Correlation among hyperuricaemia, hypercholesterolemia, coronary disease and hypertension. Arth. Rheum. 1964, 8, 846-852.
51. Benedek TG: Correlation of serum uric acid and lipid concentration in normal, gouty and atherosclerotic men. Ann. Intern. Med., 1967, 66, 85-91.
52. Chobanian AV et al.: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.
53. Scott J, Sturge RA: The effects of weight loss on plasma and urinary uric acid and lipid levels. Adv. Exp. Med. Biol. 1977, 76B, 274-277.
54. Berry C et al.: Investigation into the sources of superoxide in human blood vessels: angiotensin II increases superoxide production in human internal mammary arteries. Circulation 2000; 101: 2206-2212.
55. Reuben GM, Vanhoutte PM: Superoxide anion and hypoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor. Am J Physiol 1986; 250: H 822-827.
56. Mustard JF, Murphy EA, Ogryrlo MA: Blood coagulation and platelet economy in subjects with primary gout. Can. Med. Assoc. J. 1963, 89, 1207-1212.
57. Ginsberg MH, Kozin F, McCarty DJ: Release of platelet constituents by monosodium urate crystals. J. Clin. Invest. 1977, 60, 999-1005.
58. Godin M: Hypertension and hyperuricemia: quelle relations? Nouv. Presse Med. 1982, II, 643-649.
59. Fridovich I: Quantitative aspects of the production of superoxide anion radical by milk xanthine oxidase. J. Biol. Chem. 1970, 245, 4053-4059.
60. Becker BF, Reinholz N: Uric acid as radical scavenger and antioxidant in the heart. Pfligers Arch. 1989, 415, 127-132.
61. Wong KYK: Urate predicts subsequent cardiac death in stroke survivors. Eur. Heart J. 2002, 23, 788-793.
62. Anker SD et al.: Uric acid and survival in chronic heart failure. Validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003; 107: 1991-1997.
63. Hare JM et al.: Impact of Oxypurinol in Patients With Symptomatic Heart Failure: Results of the OPT-CHF Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2301-2309.