Wirusowe zapalenie wątroby typu C stanowi obecnie jeden z najważniejszych problemów epidemiologicznych, klinicznych i ekonomicznych w dziedzinie chorób zakaźnych. Ogólną liczbę zakażonych na świecie szacuje się na ponad 170 milionów osób, a liczbę zgonów w samych tylko Stanach Zjednoczonych AP na około 8000 rocznie [1]. Wprowadzenie do leczenia przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu C pegylowanych interferonów, a wcześniej kombinowanego leczenia rekombinowanymi interferonami z rybawiryną raczej skomplikowało niż uprościło sytuację chorych i lekarzy kwalifikujących ich do leczenia przeciwwirusowego. Wszelkie dotychczasowe kryteria włączenia do leczenia ulegają szybkim zmianom, a metaanalizy dotyczące ich skuteczności, zwłaszcza trwałego zahamowania replikacji wirusa wykazują dość znaczny rozrzut wyników, często rzędu 15-20%. W oczywisty sposób jest to spowodowane zarówno doborem chorych, jak i odmiennymi schematami leczenia. Jeszcze trudniejsza jest ocena finansowych skutków takiego postępowania dla systemów ochrony zdrowia. Wśród większości chorych zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) panuje niemal powszechne i skądinąd zrozumiałe przekonanie, że leczyć powinno się każdego i to niemal natychmiast po ustaleniu rozpoznania. Pewna część tych chorych nie akceptuje jednak konieczności wykonania diagnostycznego nakłucia wątroby (biopsji), mającego na celu doprecyzowanie wskazań do terapii. Inni, którzy temu badaniu poddali się, uważają że odwleczenie leczenia z powodu miernego nasilenia procesu zapalnego i braku cech włóknienia nie znajduje wystarczającego uzasadnienia. Podobne poglądy można znaleźć także w niektórych opracowaniach, gdzie wykazano, że wykonywanie biopsji wątroby podraża leczenie, a i tak nie zapobiega pominięciu około 6% chorych, którzy osiągnęliby trwałe zahamowanie replikacji HCV-RNA, gdyby to leczenie u nich wdrożono [2]. Inne, nie mniejsze problemy stwarzają: przemijająca, nietrwała odpowiedź na zastosowane leczenie lub jej brak. Dotyczy to nie tylko chorych leczonych dawniej lekami i według schematów mniej skutecznych od dzisiejszych. Jest to również problem ponownego leczenia chorych, którzy nie zareagowali na leczenie skojarzone standardowym interferonem z rybawiryną. W takich sytuacjach szczególnego znaczenia nabiera analiza ekonomiczna, która umożliwia oszacowanie finansowych skutków zarówno korzystnych, jak i niekorzystnych wyników terapii.

W ciągu ostatnich 15 lat dokonał się ogromny postęp w zakresie leczenia interferonami przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu B i C. Od krótkotrwałych, 3 – 4 miesięcznych monoterapii standardowymi interferonami (głównie rekombinowanymi alfa-2a i alfa-2b, ale także limfoblastycznymi), poprzez leczenie wydłużone do 6, potem 12 miesięcy oraz terapie skojarzone interferonem i rybawiryną aż do skojarzonego leczenia pegylowanymi interferonami z rybawiryną i innymi analogami nukleozydów. Odsetki trwałych zahamowań replikacji HCV zwiększyły się od kilku do blisko 50%, a w przypadku zakażeń genotypami 2 i 3 nawet do 68-82% [3-5]. Ciągle jednak nie ma pełnej zgody co do zasad kwalifikacji poszczególnych chorych oraz skutków leczenia lub jego zaniechania u niektórych z nich. Zasadniczymi problemami są:

– nieprzewidywalność jednostkowej dynamiki progresji zmian chorobowych oraz trudności z uzyskaniem bądź potwierdzeniem wiarygodnych danych prognostycznych dotyczących konkretnych chorych [6-8],

– nieprzewidywalność występowania niepożądanych objawów i następstw leczenia przeciwwirusowego oraz kosztów ich opanowania, także w kontekście konieczności zmniejszania dawek lub ich okresowego odstawienia (ang. – adherence) i wpływu tego zjawiska na prawdopodobieństwo uzyskania trwałego zahamowania replikacji wirusa [3, 9-12],

– spory co do zasadności leczenia niektórych grup chorych, np. z długo utrzymującymi się wzrostami aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), ale bez cech włóknienia w badaniu histologicznym wątroby lub chorych bez objawów klinicznych choroby i prawidłowymi wartościami aktywności ALT, czy wreszcie chorych z wyrównaną marskością wątroby i trudnym do przewidzenia ryzykiem pojawienia się pierwotnego raka wątroby [13,14].

Standardy leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C w Polsce u chorych dorosłych, uzgodnione przez Grupę Ekspertów w lutym 2003 roku [15], obejmują:

1. Objęcie leczeniem chorych a) antyHCV+, HCV-RNA+; b) antyHCV(-), HCV-RNA+; c) antyHCV+, HCV-RNA(-) w dwukrotnych oznaczeniach co 4 tygodnie po wykonaniu HCV-RNA w tkance wątrobowej i/lub mononuklearach krwi obwodowej; d) z aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALT)> 1,5-2 x N i włóknieniem (staging) co najmniej stopnia 2 w skali Knodella, po oznaczeniu genotypu i ilościowo HCV-RNA,

2. Leczenie chorych zakażonych HCV z manifestacjami pozawątrobowymi (także z krioglobulinemią), niezależnie od stopnia włóknienia w obrazie histologicznym,

3. Za standardowy lek uznano interferon pegylowany (PEG-Intron i PEGASYS) w skojarzeniu z rybawiryną. Dawkowanie: PegIFN alfa-2b w zależności od masy ciała 1,5 mg/kg 1 x w tygodniu; PegIFN-alfa-2a 180 mg niezależnie od masy ciała; rybawiryna – przy zakażeniu genotypami 1,4,5,6 – 1000-1200 mg/dobę w zależności od masy ciała odpowiednio 75kg; w genotypach 2 i 3 – 800 mg/dobę.

4. Monoterapia PegIFN-alfa jest dopuszczalna i wskazana w przypadku przeciwwskazań do podawania rybawiryny,

5. Czas trwania terapii jest uzależniony od genotypu i wynosi: 48 tygodni dla genotypów 1,4,5 i 6; 24 tygodnie dla genotypów 2 i 3.

6. Dodatkowym kryterium czasu leczenia jest oznaczenie wiremii HCV w 12. tygodniu leczenia (nie w przypadku genotypów 2 i 3). Jeżeli HCV-RNA jest ujemny – leczenie kontynuuje się do 48. tygodnia. Jeżeli w 12. tyg. nastąpiło zmniejszenie replikacji HCV o minimum log2 – leczenie przez następne 12 tygodni i ponowne oznaczenie wiremii. Dalsze leczenie tylko w wypadku ujemnego HCV-RNA.

7. Parametrami oceny skuteczności są: ETR (wynik bezpośrednio po leczeniu) i SVR (trwała odpowiedź mierzona zanikiem HCV-RNA w 24. tygodniu po zakończeniu leczenia,

8. Reterapia – wskazana u chorych z nawrotem wiremii w ciągu 24 tygodni po zakończeniu leczenia pierwotnego standardowym interferonem w monoterapii lub z rybawiryną.

Ze względu na sytuację finansową płatnika świadczeń nie uwzględniono w zaleceniach warunków i sposobu leczenia chorych z wyrównaną marskością wątroby typu C oraz chorych dializowanych zakażonych HCV, chociaż celowość takiego postępowania, zwłaszcza u chorych kwalifikowanych do przeszczepienia wątroby lub nerek, uznano za bezdyskusyjną. Za wskazane uznano także włączenie leczenia kombinowanego w ostrym objawowym wzwC i krótko trwających przewlekłych zapaleniach wątroby typu C.

Celem badania było porównanie kosztów i efektów stosowania pegylowanego intereferonu a-2a (Peg-IFN a2a) z rybawiryną oraz IFN a2b z rybawiryną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (wzw C) w Polsce.

Obliczenia kosztów i efektów stosowania IFN a2b z rybawiryną oraz Peg-IFN a2a z rybawiryną w leczeniu przewlekłego wzw C w Polsce dokonano, posługując się modelem decyzyjnym Markowa. Modele Markowa są szczególnie przydatne, gdy przedmiotem badania jest choroba przewlekła [16-19]. Zastosowanie modelu, w którym zintegrowano dane pochodzące z różnych źródeł było konieczne z powodu braku bezpośrednich badań kliniczno-ekonomicznych.

Badanie jest analizą efektywności kosztów. Miarą wyniku są zyskane lata życia oraz zyskane lata życia skorygowane o jakość. Oceny kosztów dokonano z perspektywy płatnika za świadczenia zdrowotne (pacjent i płatnik publiczny), uwzględniając tylko bezpośrednie koszty medyczne. Koszty i wyniki dyskontowano przy użyciu 5% stopy dyskontowej.

Populację badaną stanowią chorzy na przewlekłe wzw C, uprzednio nie leczeni interferonem, u których nie stwierdzono cech marskości wątroby, a wiremia HCV-RNA wynosiła wyjściowo 2,7-6,0 x 10⁶ kopii/ml surowicy. Wiek badanej populacji wynosi 40 lat, 70% populacji stanowią mężczyźni. Charakterystyka tej populacji odpowiada charakterystyce chorych biorących udział w badaniu klinicznym, wykorzystanym w modelu jako źródło danych o skuteczności porównywanych alternatyw terapeutycznych [3]. Wybrane do analiz schematy leczenia chorych są obecnie najczęściej stosowane w Polsce. Analizę przeprowadzono oddzielnie w populacji chorych zakażonych genotypem HCV 1 i genotypem HCV nie-1.

Model Markowa składa się z 7 stanów zdrowia:

– przewlekłe wzw C,

– trwała odpowiedź wirusologiczna (niewykrywalny HCV RNA w surowicy 24 tyg. po zakończeniu leczenia),

– wyrównana marskość wątroby,

– niewyrównana marskość wątroby,

– rak wątroby,

– przeszczepienie wątroby,

– zgon.

Hipotetyczna kohorta chorych wprowadzona zostaje do modelu Markowa w stanie przewlekłego wzw C. Pod wpływem leczenia skojarzonego IFN a2b z rybawiryną lub Peg-IFN a2a z rybawiryną u pewnego odsetka chorych uzyskuje się trwałą odpowiedź wirusologiczną, a pozostali chorzy pozostają w stanie przewlekłego wzw C. W czasie trwających 1 rok cykli modelu stan zdrowia pacjentów może nie zmieniać się (chorzy pozostają w tym samym stanie klinicznym) albo ulegać poprawie lub pogorszeniu (chorzy przechodzą do innych stanów klinicznych), aż do zgonu, który jest stanem absorbującym. Możliwe przejścia do poszczególnych stanów przedstawia ryc. 1. Dla przejrzystości analizy w modelu przyjęto jednokierunkowość zdarzeń według następujących założeń:

– chorzy w stanie „trwałe zahamowanie replikacji HCV-RNA z poprawą kliniczną” nie przechodzą do innych stanów.,

– chorzy w stanie „wyrównana marskość wątroby” nie przechodzą ani do stanu „przewlekłe wzw C”, ani „trwała odpowiedź wirusologiczna”,

– chorzy w stanie „niewyrównana marskość wątroby” przechodzą tylko do stanów: „rak wątroby”, „przeszczep wątroby” lub „zgon” (nie uwzględniono możliwości okresowej poprawy do stanu względnego wyrówniania oraz tzw. technik pomostowych przed przeszczepieniami wątroby:TIPS, ELAD, MARS i inne techniki wspomagania czynności wątroby),

– chorzy w stanie „rak wątroby” oraz „przeszczep wątroby” przechodzą tylko do stanu „zgon”.

Horyzont czasowy badania wynosi 55 lat (w tym czasie prawie wszyscy chorzy umierają).

W badaniu porównywano następujące alternatywy:

1) pegylowana postać IFN a2a (PEGASYS, Roche) w dawce 180 mcg s.c. 1 raz w tygodniu, z rybawiryną (Copegus, Roche) w dawce 1000 mg/d doustnie

2) IFN a2b w dawce 3 mln j.m. 3 razy w tygodniu z rybawiryną 1000 mg/d (Rebetron, Schering-Plough)

IFN a2b z rybawiryną jest ciągle jeszcze najczęściej stosowanym w Polsce schematem leczenia wzw C. Peg IFN a2a wybrano do analizy, ponieważ kontrolowane, randomizowane badania kliniczne wykazały jego znamiennie wyższą skuteczność w porównaniu z nie-pegylowanym interferonem [3, 20-22], a skojarzone podawanie pegylowanego interferonu z rybawiryną staje się obecnie coraz powszechniejszym schematem leczenia, także w Polsce.

Dawkowanie leków, odpowiadające polskiej praktyce klinicznej, ustalono na podstawie schematu dawkowania w badaniach klinicznych, służących jako źródło danych o skuteczności leków, mierzonej odsetkiem trwałych odpowiedzi wirusologicznych po upływie 24 tygodni od zakończenia podawania leków [3].

W modelu Markowa wykorzystano opublikowane wyniki randomizowanych międzynarodowych badań klinicznych terapii skojarzonej IFN a2b z rybawiryną i Peg-IFN a2a z rybawiryną w leczeniu przewlekłego wzw C [3], międzynarodowe, opublikowane dane na temat naturalnego przebiegu wzw C [23-32], specyficzne dla płci i wieku tabele wymieralności w populacji ogólnej [33], międzynarodowe opublikowane dane na temat użyteczności stanów zdrowia [25, 29, 34,35] oraz wyniki przeprowadzonego wśród polskich ekspertów badania ankietowego, które dostarczyło danych o praktyce klinicznej, zużytych zasobach i kosztach jednostkowych, specyficznych dla polskich warunków ekonomicznych. Wykorzystanie międzynarodowych danych klinicznych było możliwe, ponieważ w przeciwieństwie do danych ekonomicznych, wyniki badań klinicznych w przypadku większości chorób nie są uważane za specyficzne dla danego kraju [36, 37].

Dane wykorzystane w modelu ogólnie można podzielić na:

1) dane kliniczne specyficzne dla porównywanych alternatyw leczenia (prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej, czas stosowania leczenia),

2) dane na temat prawdopodobieństwa przejść niespecyficzne dla porównywanych alternatyw leczenia,

3) dane o użyteczności stanów zdrowia wyodrębnionych w modelu,

4) dane ekonomiczne (zużyte zasoby, koszty jednostkowe).

Prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej po zastosowaniu pegylowanej postaci IFN a2a z rybawiryną oraz IFN a2b z rybawiryną określono na podstawie wyników badania klinicznego spełniającego kryteria jakościowe medycyny opartej na dowodach (EBM, evidence based medicine) [3]. Prawdopodobieństwa uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej użyte w analizie podstawowej i analizach wrażliwości przedstawia tab. 1.

Według wytycznych postępowania w wzw C [13] czas stosowania interferonu alfa w skojarzeniu z rybawiryną wynosi:

1) u chorych zakażonych genotypem HCV nie-1 – 24 tygodnie (z wyjątkiem chorych z marskością wątroby, u których leczenie trwa 48 tygodni)

2) u chorych zakażonych genotypem HCV-1 – 48 tygodni.

Ponieważ u chorych zakażonych genotypem HCV-1 istnieje korelacja pomiędzy brakiem wczesnej odpowiedzi wirusologicznej (EVR), definiowanej jako zmniejszenie co najmniej 2 log HCV RNA, a niepowodzeniem w uzyskaniu trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) [38-40], wykonywanie testu wykrywania HCV-RNA metodą reakcji polimerazy łańcuchowej powinno być rutynowym elementem monitorowania tych chorych [13]. Leczenie należy kontynuować tylko u tych chorych zakażonych genotypem HCV-1, u których uzyskano EVR [13]. Test predykcyjny należy wykonywać w 12 tygodniu w przypadku stosowania Peg-IFN a2a z rybawiryną [3, 38-40] oraz w 24 tygodniu w przypadku stosowania IFN a2b z rybawiryną [41-44].

Zgodnie z optymalnym algorytmem leczenia wzw C, zalecanym w wytycznych [13], w modelu założono, że u chorych zakażonych genotypem HCV-nie1 leczenie trwa 24 tygodnie. Postępowanie u chorych zakażonych genotypem HCV-1 określono na podstawie danych o odsetku chorych, u których nie uzyskano EVR, pochodzących z badań klinicznych [3, 44].

W przypadku Peg-IFN a2a z rybawiryną brak EVR w 12 tygodniu stwierdzono u 14% wszystkich chorych [3]. Ponieważ prawie wszyscy chorzy, u których z powodu braku odpowiedzi zaprzestaje się leczenia Peg-IFN a2a z rybawiryną są zakażeni genotypem HCV-1 a odsetek chorych zakażonych tym genotypem w badanej populacji wynosił 66% [3], w modelu przyjęto założenie, że na podstawie wyniku testu wykrywania HCV-RNA po 12 tygodniach zaprzestano stosowania Peg-IFN a2a z rybawiryną u 21% chorych zakażonych genotypem HCV-1.

W przypadku IFN a2b z rybawiryną odsetek chorych nie odpowiadających na leczenie po 24 tygodniach wynosi 45% (41-49%) [44]. W badanej populacji chorzy zakażeni genotypem HCV-nie1 stanowili średnio 33% [3]. Ponieważ u chorych zakażonych genotypem HCV nie -1 leczenie zawsze trwa 24 tygodnie [13], a SVR uzyskano u około 70% [3] odsetek chorych zakażonych genotypem HCV-1 nie odpowiadających na leczenie w 24 tygodniu wynosi 52% (46-58%).

Ryzyko progresji do wyrównanej marskości wątroby dla chorych z wzw C, u których nie uzyskano trwałej odpowiedzi wirusologicznej, zależy od stadium zaawansowania włóknienia wątroby i wynosi od 2,7-3,3% rocznie w początkowej fazie włóknienia do 23,3% rocznie w stadium zaawansowanego włóknienia [23]. W analizie podstawowej posłużono się średnią ważoną ryzyka progresji, która wynosi 7,3% rocznie [23], natomiast w analizie wrażliwości uwzględniono opisany powyżej zakres (tab. 3). Na podstawie wyników uzyskanych w retrospektywnym badaniu obserwacyjnym, którym objęto 384 chorych [24], w analizie podstawowej przyjęto, że ryzyko progresji z wyrównanej do niewyrównanej marskości wątroby wynosi 3,9% rocznie. Zapadalność na raka wątroby wynosi dla chorych z wyrównaną lub niewyrównaną marskością wątroby 1,4% [24]. Przeszczepienia wątroby dokonuje się w ciągu roku u 3,1% chorych z niewyrównaną marskością wątroby [25]. Ryzyko zgonu wynosi rocznie:

– u chorych z niewyrównaną marskością wątroby – 12,9% [24],

– u chorych z rakiem wątroby – 42,7% [24],

– u chorych po przeszczepieniu wątroby – w pierwszym roku 21%, a w następnych 5,7% [26-28].

Wszystkie prawdopodobieństwa przejść użyte w analizie wyjściowej i analizie wrażliwości przedstawia tab. 3.

Użyteczność poszczególnych stanów zdrowia, występujących w modelu Markowa, została oszacowana na podstawie opublikowanych danych literaturowych (tab. 4). Do analizy wyjściowej użyto wartości pochodzących z badania Kima i wsp. [29], w którym użyteczność stanów zdrowia oceniano bezpośrednio za pomocą HUI (wersja III) u chorych w różnych stadiach choroby wątroby. W analizie wrażliwości wykorzystano wyniki opublikowane w pracach Dusheiko i Robertsa [34], Benetta i wsp. [25] oraz Wonga i wsp. [35].

W analizie uwzględniono bezpośrednie koszty medyczne związane z leczeniem przeciwwirusowym oraz leczeniem następstw wzw C. Obejmują one koszty diagnostyki, leczenia farmakologicznego, konsultacji lekarskich i hospitalizacji. Roczny koszt wzw C oszacowano na podstawie ankiet przeprowadzonych w 5 ośrodkach specjalistycznych (Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM we Wrocławiu, Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM w Poznaniu, Klinika Chorób Zakaźnych AM w Bydgoszczy, Klinika Chorób Wewnętrznych Śląskiej AM w Sosnowcu, Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie). Roczny koszt wyrównanej marskości wątroby oszacowano na podstawie retrospektywnej analizy historii chorób 23 chorych z 1 ośrodka (Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie). Roczny koszt niewyrównanej marskości wątroby oszacowano na podstawie retrospektywnej analizy danych dotyczących leczenia 117 chorych z 2 ośrodków (Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie oraz Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności AM w Warszawie).

Roczny koszt prowadzenia chorego po przeszczepieniu wątroby i leczenia raka wątroby oszacowano na podstawie opinii ekspertów z Instytutu Transplantologii Akademii Medycznej w Warszawie oraz Instytutu Onkologii w Warszawie. Ceny jednostkowe leków pochodzą z cennika hurtowni farmaceutycznej CEFARM (maj, 2003) [45] i hurtowni Roche [46]. Ceny jednostkowe świadczeń medycznych pochodzą z listy standardowych kosztów oraz lokalnych taryfikatorów płatnika świadczeń zdrowotnych [47-49].

Wartości kosztów uwzględnionych w modelu przedstawia tabela 5.