Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 1/2013, s. 28-35
*Monika Maliszewska
Kurkumina, indolo-3-karbinol i resweratrol w chemoprewencji raka sutka
Curcumin, indole-3-carbinol and resveratrol in chemoprevention of breast cancer
Katedra i Zakład Farmacji Fizycznej, Śląski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu i Katedry: prof. dr hab. n. farm. Anna Sułkowska
Summary
Cancer chemoprevention is the delaying, inhibition or reversal of carcinogenic progression to invasive cancer by natural, synthetic, or biologic chemical agents. Chemoprevention is one of the options for women who are at risk of breast cancer next to increased surveillance and prophylactic mastectomy. It has been described a number of different chemopreventive agents, from which several belongs to applied drugs, as tamoxifen. Some natural substances have chemopreventive properties too. They could be useful in combination with conventional chemotherapeutic agents in chemoprevention of breast cancer and this combination could be more effective and less toxicity. The review summaries the basic data on some natural substances with chemopreventive activity in breast cancer.
Wstęp
Rak sutka jest główną przyczyną zachorowań na nowotwór złośliwy wśród polskich kobiet i jest odpowiedzialny za ponad 5200 zgonów w 2009 roku. Według Raportów Centrum Onkologii w tym roku odnotowano 15 752 zachorowania na złośliwy nowotwór sutka wśród kobiet i 112 przypadków choroby u mężczyzn (1). Mimo dostępności metod diagnostycznych i postępu, jaki dokonał się w rozpoznawaniu i leczeniu raka sutka, z roku na rok liczba nowych zachorowań z powodu tego nowotworu wzrasta. Na poprawę przeżyć chorych na raka sutka mają wpływ: skuteczne zapobieganie, wczesne wykrycie nowotworu oraz wdrażanie bardziej efektywnych metod leczenia. Jedną z form zapobiegania chorobie nowotworowej jest chemoprewencja, definiowana jako zastosowanie środków farmakologicznych lub czynników naturalnych w celu zatrzymania lub spowolnienia procesu nowotworzenia oraz odwrócenia już powstałych zmian.
Chemoprewencja oznacza ingerencję na wczesnych etapach procesu kancerogenezy i jest realizowana przez zapobieganie przekształcaniu rozwijającego się nowotworu w formę złośliwą (2). Środki chemoprewencyjne mogą wywierać swoje działanie poprzez ukierunkowanie na różne procesy komórkowe, m.in. blokowanie aktywacji metabolicznej kancerogenu, stymulowanie detoksykacji kancerogenu, hamowanie powstawania adduktów DNA-kancerogen, zwiększenie skuteczności naprawy DNA, unieczynnianie wolnych rodników, wymiatanie reaktywnych form tlenu, hamowanie angiogenezy, hamowanie procesów zapalnych, indukowanie śmierci komórkowej (apoptoza) (3). Ze względu na aktywność związków chemoprewencyjnych na różnych etapach procesu kancerogenezy możemy podzielić je na dwie grupy: czynniki blokujące – hamujące etap inicjacji i czynniki supresyjne – działające podczas etapów promocji i progresji kancerogenezy (4).
Rak sutka jest idealnym obiektem do zastosowania skutecznej chemoprewencji (5). Od 1998 roku w USA w prewencji raka sutka u kobiet z grupy wysokiego ryzyka stosowany jest tamoksyfen, antagonista estrogenów w tkance sutka, z grupy selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych (SERM). Badanie BCPT wykazało, że 5-letnia kuracja tamoksyfenem zmniejsza ryzyko zachorowania na raka sutka o blisko 50%. Długoletnie stosowanie leku wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka trzonu macicy oraz występowaniem powikłań zakrzepowo-zatorowych (6). Z tego powodu uzasadnione wydaje się poszukiwanie innych czynników chemoprewencyjnych, które będą w stanie skutecznie hamować bądź opóźniać proces kancerogenezy, jednocześnie nie wykazując niebezpiecznych dla zdrowia działań niepożądanych. W ostatnich latach coraz większe zainteresowanie budzą substancje pochodzenia naturalnego, wykazujące aktywność przeciwnowotworową w stosunku do raka sutka i jednocześnie charakteryzujące się niską toksycznością. Niniejsze opracowanie ma na celu przedstawienie aktywności wybranych substancji pochodzenia naturalnego o potencjale chemoprewencyjnym, ze szczególnym uwzględnieniem ich potencjalnego działania w chemoprewencji raka sutka.
Kurkumina
Kurkumina (diferuilometan) (ryc. 1) jest organicznym związkiem chemicznym zbudowanym z dwóch reszt feruloilowych połączonych atomem węgla. Jest polifenolem, występującym w kłączach ostryżu długiego (Curcuma longa) i powszechnie stosowanym jako przyprawa (curry). Obok takich związków, jak demetoksykurkumina, bisdemetoksykurkumina, cyklokurkumina, omawiany związek należy do naturalnie występujących kurkuminoidów (stanowi około 75% tych związków). Cechuje się niską biodostępnością po podaniu doustnym, zanim osiągnie krążenie ogólne, kurkumina jest metabolizowana w wątrobie, co unieczynnia znaczną jej część (7).
Ryc. 1. Struktura chemiczna kurkuminy.
Kurkumina jest związkiem o wielokierunkowym działaniu, wykazuje aktywność przeciwzapalną, przeciwwirusową, przeciwbakteryjną, przeciwgrzybiczną, przeciwutleniającą i przeciwnowotworową. Ze względu na zdolność hamowania rozwoju nowotworu na etapie inicjacji, a także hamowanie proliferacji komórek złośliwych na etapach promocji i progresji procesu nowotworzenia, kurkumina zaliczana jest do obu grup: blokujących i supresyjnych czynników chemoprewencyjnych. Udowodniono w badaniach na liniach komórek nowotworowych, zarówno ludzkich, jak i zwierzęcych, że kurkumina wykazuje efekt chemoprewencyjny poprzez: hamowanie aktywacji kancerogenu, stymulację detoksykacji kancerogenu, supresję prozapalnych kaskad sygnałowych, indukcję śmierci komórki nowotworowej, zahamowanie cyklu komórkowego, hamowanie angiogenezy oraz obniżenie zdolności do przerzutów nowotworu (4).
Ciolino i wsp. (8) przeprowadzili badania na ludzkich komórkach nabłonkowych sutka linii nowotworowej MCF-7. Zbadali wpływ kurkuminy na aktywność CYP1A1, enzymu nadrodziny CYP450, biorącego udział w metabolicznej aktywacji węglowodorów aromatycznych. Aktywność CYP1A1 indukowana była DMBA (7,12-dimetylbenz(a)antracenem). Po 24-godzinnym traktowaniu komórek linii MCF-7 za pomocą DMBA, dochodziło do zwiększenia aktywności enzymu. Badacze wykazali, że podanie kurkuminy (1 μM) spowodowało zahamowanie aktywności CYP1A1 o 50% w mikrosomach wyizolowanych z komórek traktowanych DMBA. Ponadto zaobserwowano blokowanie metabolicznej aktywności DMBA przez zmniejszenie ilości tworzonych adduktów DMBA-DNA oraz zmniejszenie cytotoksyczności indukowanej DMBA. Okazało się również, że kurkumina może konkurować z prototypowym ligandem AhR (ang. aromatic hydrocarbon receptor, receptor węglowodorów aromatycznych) 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyną (TCDD) o wiązanie do receptora AhR w izolowanych komórkach MCF-7. Wskazuje to na oddziaływanie kurkuminy bezpośrednio z receptorem węglowodorów aromatycznych. Otrzymane przez Ciolino i wsp. wyniki sugerują, że efekt chemoprewencyjny kurkuminy może wynikać z jej zdolności do konkurowania z węglowodorami aromatycznymi zarówno do AhR, jak i przez CYP1A1 (4, 8). Badania na myszach i szczurach (9, 10) wykazały wpływ kurkuminy na zwiększenie aktywności enzymów detoksykacyjnych fazy II, m.in. S-transferazy glutationu (GST), oksydoreduktazy NAD(P)H:chinon; które poprzez przyłączanie kancerogenów do endogennych ligandów ułatwiają ich wydalanie.
Chemoprewencyjne właściwości kurkuminy wynikają w dużej mierze z jej zdolności do hamowania aktywności jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB, a tym samym obniżenia ekspresji regulowanych przez ten czynnik genów kodujących białka, m.in. interleukiny, interferonu, cyklooksygenazy 2 (COX-2), lipooksygenazy 5 (LOX-5), indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) (11). NF-κB może być aktywowany przez różne bodźce zapalne, które powodują fosforylację IκB, białkowego inhibitora, którego obecność uniemożliwia czynnikowi transkrypcyjnemu NF-κB przemieszczenie się do jądra komórki, wiązanie z DNA i aktywację transkrypcji genów. Kurkumina hamuje fosforylację IκB, blokując w ten sposób aktywację NF-κB. Inaktywacja NF-κB i zmniejszenie zdolności jego wiązania do DNA odpowiada za przeciwzapalne właściwości kurkuminy. Uważa się, że nadmierna ekspresja COX-2 jest związana z występowaniem szerokiej gamy chorób, w tym także raka sutka. Cyklooksygenaza (COX) jest kluczowym enzymem odpowiedzialnym za konwersję kwasu arachidonowego do prostaglandyn i tromboksanu. Spośród dwóch izoform COX, COX-2 (forma indukowana) jest aktywowana przez czynniki stanu zapalnego i występuje w nadmiernej ekspresji w miejscach zapalnych. Wyniki badań wskazują na kluczową rolę COX-2 w procesie kancerogenezy, w szczególności w fazie promocji guza (7). W kilku badaniach wykazano, że kurkumina blokuje aktywność COX-2, m.in. w komórkach naskórka myszy (12) i ludzkich komórkach raka jelita grubego linii HT-29 (13). Kurkumina skutecznie hamuje in vitro wzrost komórek linii HT-29, poprzez hamowanie ekspresji COX-2, jak i mRNA, ale nie COX-1. Ponieważ kurkumina swoiście hamuje ekspresję COX-2, może mieć wartość jako bezpieczny środek w chemoprewencji raka jelita grubego. Metaloproteinaza 9 (żelatynaza B, MMP-9) należy do rodziny zależnych od cynku endopeptydaz, wykazujących zdolność degradacji składników macierzy pozakomórkowej i dzięki temu często uczestniczących w angiogenezie nowotworowej, a także ułatwiających przerzuty nowotworu. Wykazano, że kurkumina tłumi ekspresję żelatynazy A (MMP-2) i żelatynazy B (MMP-9), obniżając w ten sposób migrację i zdolność komórek nowotworowych do przerzutów do miejsc wtórnych (4,7).
Aggarwal i wsp. (14) zaobserwowali, że kurkumina podawana w dawkach spożywczych myszom z wszczepionym rakiem sutka, znacząco zmniejszała częstość występowania przerzutów tego nowotworu do płuc poprzez upośledzenie aktywacji NF-κB, metaloproteinazy 9 (MMP-9) i COX-2. Holy (15) badał wpływ kurkuminy na cykl komórkowy linii nowotworowej MCF-7 komórek raka sutka i ustalił, że związek ten w pojedynczej dawce (10-20 μM) nie indukował apoptozy komórek, ale skutecznie hamował proliferację komórek przez ponad 6 dni. Jego obserwacje wskazują, że kurkumina zakłóca normalną mitozę, indukując zatrzymanie komórek w fazie G2/M, co wynika z montażu nieprawidłowych jednobiegunowych wrzecion podziałowych, niezdolnych do prawidłowej segregacji chromosomów. Indukcja apoptozy jest jednym z pożądanych efektów terapii nowotworowej, tym bardziej, że proces ten nie powoduje uszkodzenia sąsiadujących komórek. Apoptotyczna śmierć komórki może być indukowana przez kurkuminę poprzez uwalnianie cytochromu c z mitochondriów, aktywację kaspazy-3, modulację szlaków sygnałowych (wpływ na AP-1, NF-κB, kinazy JNK), defosforylację kinazy białkowej B (PKB/Akt) (4). Kurkumina może być również odpowiedzialna za uwalnianie proapoptotycznych cząsteczek z mitochondriów do cytoplazmy, które mogą prowadzić do indukcji apoptozy. Uwolniona zostaje między innymi endonukleaza G (endoG), która przemieszcza się do jąder komórkowych, gdzie wywołuje kondensację chromatyny i fragmentację DNA. Ponadto kurkumina wykazuje zdolność do ochrony lipidów, hemoglobiny i DNA przed oksydacyjną degradacją (7). Jądrowy czynnik transkrypcyjny (NF-κB), cytokiny i kinazy aktywowane mitogenami (MAP) odgrywają ważną rolę w komórkowej proliferacji, transformacji i promocji guza. Kinazy MAP mogą być aktywowane stresem, promieniowaniem UV, promieniowaniem jonizującym, cytokinami, biorą udział w działaniu większości pozajądrowych onkogenów. Do grupy kinaz MAP należą:
– ERK (extracellular signal-regulated kinase, kinaza regulowana zewnątrzkomórkowo), aktywowana działaniem zewnątrzkomórkowych czynników wzrostu, odpowiada za wzrost i różnicowanie komórek,
– JNK (c-Jun N-terminal kinase), jej aktywacja następuje w wyniku działania czynników stresowych (inaczej nazywana stress-activated protein kinase), cytokin, a także niektórych czynników wzrostu; uczestniczy w różnicowaniu i apoptozie komórek,
– Kinazy P-38 – aktywowane działaniem cytokin i stresu, podobnie jak JNK uczestniczą w odpowiedzi komórki na działanie stresora (16).
Zdolność kurkuminy do regulowania ścieżek sygnalizacyjnych kinaz MAP może przyczynić się do zahamowania procesu zapalnego w wielu liniach komórkowych raka. Kurkumina hamuje aktywację JNK, wywołaną między innymi przez UV-C, PMA (para-metoksyamfetaminę), promieniowanie G (7). Badania przeprowadzone przez Lee i wsp. (17) wskazują, że kurkumina tłumi indukowaną przez estry forbolu (TPA) aktywację ERK1/2 (przez hamowanie fosforylacji) i dzięki temu, a także dzięki zdolności blokowania transkrypcyjnej aktywności NF-κB, hamuje ekspresję COX-2 i MMP-9 linii nowotworowej MCF10A ludzkich komórek nabłonkowych sutka.
Indolo-3-karbinol
Indolo-3-karbinol (I3C) (ryc. 2) jest związkiem organicznym występującym w roślinach z rodziny Brassicacae, takich jak brokuły, kapusta, brukselka, w postaci glukozynolanu – glukobrassycyny, z której uwalniany jest pod wpływem enzymu mirozynazy w reakcji enzymatycznej hydrolizy glukozynolanów. Jest niestabilny, w środowisku kwaśnym kondensuje do 3,3’-diindolilometanu (DIM) i indolo(3,2-b)karbazolu (ICZ); produkty te wykazują aktywność biologiczną.
Ryc. 2. Struktura chemiczna indolo-3-karbinolu.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2012-10-08
zaakceptowano do druku: 2012-11-29

Adres do korespondencji:
*mgr farm. Monika Maliszewska
Katedra i Zakład Farmacji Fizycznej Śląski Uniwersytet Medyczny
ul. Jagiellońska 4, 41-200 Sosnowiec
tel.: +48 (32) 364-15-00
e-mail: mon.maliszewska@wp.pl

Postępy Fitoterapii 1/2013
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii