Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu
© Borgis - Nowa Pediatria 1/2019, s. 51-58 | DOI: 10.25121/NP.2019.23.1.51
*Marek W. Karwacki, Anna Adamowicz-Salach, Michał Matysiak, Aleksandra Pankiewicz
Nocna napadowa hemoglobinuria u dzieci jako przykład rzadkich schorzeń ukrywających się pod różnymi maskami rozpoznań klinicznych. Dylematy kliniczne, etyczne i społeczne rozpoznawania chorób ultrarzadkich na kanwie przypadku
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children as a perfect example of rare disease hidden behind a mask of different clinical entities. Clinical, ethical and societal dilemma concerning diagnosis of ultrarare disorders based on case presentation
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Michał Matysiak
Summary
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is an extremely rare disease in children resulted from clonal hematopoietic stem cell proliferation triggered by acquired somatic mutation of the PIGA gene. As a consequence, a deficiency of surface proteins, e.g. responsible for protection of the untouched myeloid progenitor cells from the complement aggression, is observed. It is characterized by intra and extravascular hemolysis, various degrees of bone marrow failure and a tendency to thrombophilia with multifocal thrombosis, especially affecting visceral circulation. The aim of the case description concerning a 16 years old boy with more than 4 years delay in proper diagnosis resulted from the abdominal mask of PNH, is to draw the attention of pediatrician to identifiable diagnostic problems, when the one has had to face with rare diseases. Many, even well-known and described disorders in adults had an unexpected course in children with significant differences resulting in various clinical masks leading to misdiagnosis. Overlapping symptomatology between popular and unique disorders of childhood may be responsible for misdiagnosis as well, what demand the specific clinical awareness and response. The other, but not less important aspect of presented case report, describing such a unique disease of childhood treated with one of the most expensive therapy in the world, is important question of the ethical and socio-economic borders of modern medical therapies. All the aspect of clinical and ethical problems comprises the subject of this publication.



Nocna napadowa hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria – PNH) to niezłośliwa klonalna choroba komórki macierzystej szpiku (KMS) wywołana zależną od mutacji somatycznych nieprawidłową syntezą białek połączonych z błoną komórkową za pomocą tzw. kotwicy glikozylofosfatydyloinozytolowej (GPI) (1-8). Białka kotwicy GPI fizjologicznie regulują m.in. procesy adhezji i zatrzymywania komórek krwiotwórczych w szpiku, ale także pełnią funkcję inhibitorów dopełniacza (6). Najczęściej choroba powstaje wskutek mutacji somatycznej genu PIG-A (ang. phosphatidylinositol glycan class A; locus X22 na chromosomie X), kodującego enzym pierwszego etapu syntezy GPI (1-8). Obecnie znane są także mutacje innych genów odpowiedzialnych za syntezę kolejnych, przynajmniej 10 etapów powstawania kotwicy, powodujące kliniczne objawy PNH (1-8). Opisano homogenne, ale także heterogenne pod względem mutacji klony KMS, a przy tym obserwuje się naturalną propagację i ułatwienie immunologiczne rozwoju klonalnego rozrostu komórek zmutowanych w stosunku do prawidłowych (1-8). Poza PNH, obecność klonu komórek GPI-ujemnych obserwuje się również u 50-60% dorosłych pacjentów z niedokrwistością aplastyczną oraz u 15-20% dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (1, 5, 7); epidemiologia takich zespołów u dzieci nie jest znana (8). Z tego powodu, w zależności od tego, czy klinicznie dominuje niedokrwistość hemolityczna, czy zahamowanie hematopoezy, wyróżniamy obecnie postać klasyczną PNH oraz postaci towarzyszące innym chorobom (tab. 1). Klasyczna postać PNH występuje w każdym wieku, choć najczęściej u młodych osób dorosłych i wyjątkowo u dzieci. Częstość choroby w populacji ogólnej szacuje się na 1,3/mln osób/rok (1-8).
Tab. 1. Postaci kliniczne nocnej napadowej hemoglobinurii według International PNH Interest Group (1-8)
PostaćHemoliza wewnątrznaczyniowa*Szpik kostnyOdsetek klonu PNH**
KlasycznaZnaczna: duże stężenia LDH (2-10-krotność normy) w okresach napadowych,
czasem epizody hemoglobinurii
Prawidłowy lub
bogatokomórkowy
z hiperplazją linii erytroidalnej
Duży
(> 50%)
Klon PNH towarzyszący niewydolności szpikuŁagodna: często z minimalnie podwyższoną wartością LDH (ok. 1,5 × normy)Zespół niewydolności KKS: AA, MDS-RA, RCMD i inneUmiarkowany
(25-50%)
SubklinicznaBrak cech klinicznych
i biochemicznych PNH
Mały
(< 25%; najczęściej < 1%)
*na podstawie makroskopowej oceny hemoglobinurii oraz biochemicznych markerów hemolizy (bardzo dużego stężenia LDH, dużego stężenia bilirubiny pośredniej i bardzo małego lub niewykrywalnego stężenia haptoglobiny w surowicy oraz dużej liczby retikulocytów)
**odsetek granulocytów GPI(-) oceniony metodą cytometrii przepływowej
LDH – dehydrogenaza mleczanowa; AA – niedokrwistość aplastyczna; MDS-RA (ang. myelodysplastic syndrome – refractory anemia) – zespół mielodysplastyczny – niedokrwistość oporna na leczenie; RCMD (ang. refractory cytopenia with multilineage dysplasia) – cytopenia oporna na leczenie z wieloliniową dysplazją
Nabyta, niedziedzicząca się mutacja powoduje brak lub przynajmniej znaczące zmniejszenie ekspresji białek regulujących aktywność dopełniacza, którymi są m.in. antygeny różnicowania komórkowego CD55 (ang. membrane inhibitor of reactive lysis – MIRL) i CD59 (ang. decay accelerating factor – DAF), występujące na powierzchni wszystkich komórek linii mieloidalnej szpiku: prekursorów i dojrzałych erytrocytów, monocytów i granulocytów oraz płytek krwi (1-8). Konsekwencją zaburzonej ekspresji CD59 jest spontaniczna i niekontrolowana aktywacja układu dopełniacza na drodze alternatywnej, z powstaniem typowego końcowego kompleksu atakującego błonę komórkową (ang. membrane attack complex – MAC), składającego się z aktywowanej enzymatycznie składowej C5b i dołączających się już spontanicznie C6, C7, C8 i polimerycznego C9. Kompleks ten prowadzi do lizy atakowanych komórek, a w PNH – do hemolizy wewnątrznaczyniowej ułomnych krwinek czerwonych. Z kolej brak CD55 ułatwia opsonizację erytrocytów przez fragmenty dopełniacza, głównie C3b. Takie erytrocyty aktywują układ siateczkowo-śródbłonkowy (zwłaszcza śledziony), co prowadzi do hemolizy zewnątrznaczyniowej. Ten drugi proces maskowany jest przez dominującą hemolizę wewnątrznaczyniową (1-8).
Uszkodzenie płytek krwi powoduje, że PNH stanowi także jedną z najgroźniejszych chorób prozakrzepowych (1-8). Wielokierunkowa aktywacja i nadaktywność dopełniacza przy współudziale ułomnych granulocytów i monocytów prowadzi u pacjentów z PNH do stymulacji procesów zapalnych z dyscytokinemią i przewagą cytokin prozapalnych (zwłaszcza IL-6, IL-8, TNF-α) oraz znacznego zmniejszenia stężenia tlenku azotu (NO). Fizjologicznie wywiera on działanie antyagregacyjne w stosunku do płytek krwi oraz odpowiada za relaksację mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Co więcej, niektóre białka kotwicy GPI fizjologicznie występujące na trombocytach regulują także procesy fibrynolizy. Wraz z innymi nieznanymi jeszcze czynnikami opisane zjawiska odpowiadają za predyspozycję do zakrzepicy u pacjentów z PNH, pomimo stale obserwowanej w tej chorobie trombocytopenii. Ryzyko występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych i zgonu pacjenta rośnie wraz ze wzrostem odsetka komórek klonu PNH.
Opisany mechanizm choroby ma wpływ na objawy kliniczne (1-8). U pacjentów dominują objawy (tab. 1):
– pełnoobjawowej hemolizy mieszanej (jednak z przewagą wewnątrznaczyniowej), z ciężką niedokrwistością wymagającą przetaczania koncentratów krwinek czerwonych oraz hiperbilirubinemią i hemoglobinurią,
– trombofilii obserwowanej u ok. 40% pacjentów w chwili rozpoznania, zwłaszcza dotyczącej krążenia trzewnego (przyczyny takiej swoistej preferencji do wykrzepiania w krążeniu trzewnym nie są znane), z najczęstszą zakrzepicą żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego powikłany marskością wątroby), a w drugiej kolejności – zakrzepicą żyły wrotnej, krezkowej oraz żył mózgowych i skórnych; epizody zakrzepowo-zatorowe w pozostałych naczyniach organizmu występują znacznie rzadziej,
– pancytopenii oraz zaburzeń w morfologii i rozmazie zarówno krwi obwodowej, jak i szpiku kostnego, zależnych od postaci PNH,
– różnorodnych zaburzeń narządowych związanych z zaburzoną relaksacją ich mięśni gładkich, objawiające się szczególnie często bólami brzucha (57%), dysfagią (41%) czy zaburzeniami erekcji (47%) (1, 3, 5),
– nadciśnienia płucnego w wyniku przetrwałego skurczu naczyń w łożysku płucnym i zaburzeń relaksacji mięśni gładkich spowodowanej zmniejszonym stężeniem NO,
– przewlekłej choroby nerek (sześciokrotnie większe ryzyko niż w populacji ogólnej) stanowiącej powikłanie uszkodzenia kanalików nerkowych wskutek mikrozakrzepów w krążeniu włośniczkowym i wykrzepiania w żyłach nerkowych oraz związanej z bezpośrednią toksycznością wolnej hemoglobiny, cząsteczki hemu i ostatecznie, także toksycznej postaci żelaza uwolnionego z erytrocytów, ale także zależnej od złogów hemosyderyny odkładającej się w kanalikach nerkowych.
Wprowadzenie do diagnostyki PNH techniki cytofluorometrii przepływowej umożliwiło nie tylko ilościową ocenę niedoboru inhibitorów dopełniacza i innych białek związanych z kotwicą GPI, ale zweryfikowało wcześniejsze poglądy na przebieg i symptomatologię PNH (1, 2). W badaniu tym określa się zarówno odsetek komórek z defektem kotwicy GPI, jak i analizuje stopień niedoboru tych białek na poszczególnych komórkach mielopoezy. W ten sposób wyróżnia się komórki z całkowitym (typ III) lub częściowym (typ II) brakiem badanych białek. Dzięki tej technice badawczej współcześnie do lamusa powinna przejść nazwa choroby, bowiem hemoliza w PNH jest nie tylko napadowa, ale także przewlekła i może występować nie tylko w nocy, a hemoglobinuria objawia się raczej okresowo i nie u wszystkich pacjentów. Do tego, wskutek niewydolności KMS stanowiącej istotę PNH i różnego stopnia aplazji szpiku, poza niedokrwistością u pacjentów stale obserwuje się współistniejącą obwodową granulocytopenię, małopłytkowość lub pancytopenię, które dawniej nie były wiązane z PNH (1-8).
Znajomość patomechanizmu PNH umożliwiła wyprodukowanie i wprowadzenie do leczenia rekombinowanego i humanizowanego przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko składowej C5 dopełniacza (9-11). Ekulizumab (Soliris, Alexion Pharmaceuticals) uniemożliwia rozpad C5 i tworzenie cząstki C5b zapoczątkowującej niespecyficzną już reakcję polimeryzacji i tworzenia MAC, hamując w ten sposób aktywację dopełniacza drogą alternatywną (9). Wprowadzenie tego leku spowodowało prawdziwy przełom w leczeniu klasycznej postaci PNH (tab. 2), bowiem w ten sposób udało się opanować nie tylko dominujące objawy i powikłania hemolizy wewnątrznaczyniowej, ale przede wszystkim trombofilii, stanowiącej śmiertelne zagrożenie dla chorych (9-11). Wcześniej stosowane leczenie przeciwzakrzepowe i sterydoterapia, a nawet leczenie małymi dawkami androgenów (najskuteczniejsze) były i pozostają metodami dyskusyjnymi (1-8). Leczenie wyłącznie objawowe nie jest skuteczne i może prowadzić do wielu znanych powikłań, a zwłaszcza wtórnej, poprzetoczeniowej hemochromatozy lub krwotoków przy leczeniu przeciwzakrzepowym u pacjentów z małopłytkowością typową dla klasycznej postaci PNH (1-8). Pacjenci obciążeni wysokim ryzykiem zgonu kwalifikowani byli w przeszłości do zabiegów allogenicznego przeszczepiania KKM, obarczonym jednak wyższym niż spodziewane ryzykiem zgonu wskutek powikłań procedury (12). Obecnie w badaniach klinicznych znajduje się kilka nowych przeciwciał monoklonalnych oraz innych, drobnocząsteczkowych lub białkowych substancji o własnościach inhibitorów dopełniacza (13, 14).
Tab. 2. Kryteria podejmowania decyzji o wprowadzeniu ekulizumabu do terapii PNH według Luzzatto i wsp. (22)
Kryteria podejmowania decyzji o wprowadzeniu ekulizumabu do terapii PNH
1. obecność przewlekłej hemolizy potwierdzonej klinicznie i biochemicznie, zwłaszcza poprzez wykazanie dużej retikulocytozy i dużej aktywności LDH oraz hemoglobinurii, wobec stwierdzenia dużego odsetka populacji erytrocytów GPI(-), wynoszącego ≥ 20%
2. stężenia hemoglobiny rzędu 10 g/dl albo mniej przez kilka miesięcy obserwacji chorego z klasyczną PNH
3. wyraźne pogłębienie się niedokrwistości wraz z pojawieniem się hemoglobinurii częściej niż raz w roku
4. objawy wewnątrznaczyniowej hemolizy i powikłań przewlekłego stanu zapalnego oraz trombofilii (bóle brzucha, dysfagia, zaburzenia erekcji), które znacząco pogarszają jakość życia chorych
5. wola pacjenta do poddania się regularnym, dożylnym wlewom leku dokładnie co 2 tygodnie (± 1 dzień)
Według autorów kryteria 1 oraz 5 muszą zostać spełnione bezwzględnie; pozostałe można traktować jako fakultatywne.
Objawy nieklasycznej PNH, a zwłaszcza niedokrwistość i pancytopenia u chorych z pierwotną niewydolnością szpiku (np. w aplazji i zespołach mielodysplastycznych), wymagają odrębnego leczenia, bowiem ekulizumab nie jest skuteczny w takich przypadkach (1-8).
Poniżej przestawiamy przypadek znacznego odroczenia w czasie ostatecznego rozpoznania PNH u chłopca z bólami brzucha bezskutecznie diagnozowanego przez ponad 4 lata w różnych szpitalach. Napadowe bóle brzucha występują u ok. 1/3 pacjentów z PNH i związane są z wysokim ryzykiem powikłań zatorowo-zakrzepowych, a „maska brzuszna” choroby powoduje określone trudności diagnostyczne, znacząco opóźniające ostateczne rozpoznanie nie tylko w przypadku opisanego chłopca, ale także w różnych ośrodkach na całym świecie (15, 16). Tak rzadka choroba wieku dziecięcego podkreśla wagę procesu diagnostyki różnicowej, nawet wydawałoby się w sytuacjach jednoznacznych klinicznie, oraz konieczność włączania także niespotykanych rozpoznań do różnicowania nawet typowych dolegliwości, przebiegających jednak w odmienny od spodziewanego i zaskakujący sposób.
Opis przypadku

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

24

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

59

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Röth A, Maciejewski J, Nishimura JI et al.: Screening and diagnostic clinical algorithm for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Expert consensus. Eur J Haematol 2018; 101: 3-11.
2. Żupańska B, Spychalska J, Pyl H et al.: Nocna napadowa hemoglobinuria – wieloletnie obserwacje. Charakterystyka kliniczna i analiza wielkości klonu z defektem kotwicy glikozylofosfatydyloinozytolowej (GPI). Acta Haematologica Polonica 2012; 43: 75-82.
3. Spychalska J, Brojer E: Nocna napadowa hemoglobinuria – patofizjologia, klasyfikacja i nowoczesna diagnostyka. Hematologia 2013; 4: 301-320.
4. Patriquin CJ, Kiss T, Caplan S et al.: How we treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A consensus statement of the Canadian PNH Network and review of the national registry. Eur J Haematol 2019; 102: 36-52.
5. Devos T, Meers S, Boeckx N et al.: Diagnosis and management of PNH: Review and recommendations from a Belgian expert panel. Eur J Haematol 2018; 101(6): 737-749.
6. Taylor RP, Lindorfer MA: Mechanisms of Complement-Mediated Damage in Hematological Disorders. Semin Hematol 2018; 55: 118-123.
7. Cannizzo E, Raia M, De Propris MS et al.: Features, reason for testing, and changes with time of 583 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones from 529 patients: a multicenter Italian study. Ann Hematol 2019. DOI: 10.1007/s00277-019-03644-8.
8. Halder R, Mishra P, Dhawan R et al.: Outcomes of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the pediatric age group in a resource-constrained setting. Pediatr Blood Cancer 2019: e27712. DOI: 10.1002/pbc.27712.
9. Wijnsma KL, Ter Heine R, Moes DJAR et al.: Pharmacology, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Eculizumab, and Possibilities for an Individualized Approach to Eculizumab. Clin Pharmacokinet 2019. DOI: 10.1007/s40262-019-00742-8.
10. Lee JW, Peffault de Latour R, Brodsky RA et al.: Effectiveness of eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) with or without aplastic anemia in the International PNH Registry. Am J Hematol 2019; 94: E37-E41.
11. Sicre de Fontbrune F, Peffault de Latour R: Ten Years of Clinical Experience With Eculizumab in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Semin Hematol 2018; 55: 124-129.
12. Cooper JP, Farah RJ, Stevenson PA et al.: Hematopoietic Cell Transplantation for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in the Age of Eculizumab. Biol Blood Marrow Transplant 2019. pii: S1083-8791(19)30091-6.
13. Becktell K, Berlyne D, Pagliuca S et al.: Aplastic Anemia & MDS International Foundation (AA&MDSIF): Bone Marrow Failure Disease Scientific Symposium 2018. Leuk Res 2019; 80: 19-25.
14. Schubart A, Anderson K, Mainolfi N et al.: Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; pii: 201820892. DOI: 10.1073/pnas.1820892116.
15. Elias NS, Riedl J, Stouten K: Abdominal pain in combination with an unexplained hemolytic anemia are crucial signs to test for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A case report. Clin Case Rep 2018; 7: 175-179.
16. Mancuso S, Sucato G, Carlisi M et al.: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: When delay in diagnosis and long therapy occurs. Hematol Rep 2018; 10: 7523. DOI: 10.4081/hr.2018.7523.
17. Zarządzenie Nr 44/2018/Dgl Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 29 maja 2018 r. zmieniające zarządzenie w sprawie określenia warunków zawierania i realizacji umów w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie programy lekowe oraz w sprawie zmiany zarządzenia zmieniającego zarządzenie w sprawie określenia warunków zawierania i realizacji umów w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie programy lekowe, na podstawie art. 102 ust. 5 pkt 21 i 25, art. 146 ust. 1 oraz w związku z art. 48 ust. 2 ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2017 r., poz. 1938, z późn. zm.).
18. https://farmacja.pl/oto-5-najdrozszych-lekow-swiata/.
19. Kaufman, Michele B: Pharmaceutical Approval Update. P & T: A Peer-Reviewed Journal for Formulary Management 2019; 44: 108-144.
20. Stanowisko Zespołu Ekspertów ds. Bioetycznych Komisji Episkopatu Polski w sprawie leczenia dzieci z SMA, Warszawa, 19 marca 2019 roku (http://kodr.pl/2019/03/zespol-ds-bioetycznych-kep-zadna-rodzina-z-dzieckiem-chorym-na-sma-nie-moze-czuc-sie-pozbawiona-pomocy/) oraz założenia PT B.102: „Leczenie Rdzeniowego Zaniku Mięśni”.
21. https://www.mp.pl/kurier/201304,medycyna-2018-rok-oczekiwania.html.
22. Luzzatto L, Risitano AM, Notaro R: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and eculizumab. Haematologica 2010; 95: 523-526.
otrzymano: 2019-01-11
zaakceptowano do druku: 2019-02-01

Adres do korespondencji:
*Marek W. Karwacki
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Żwirki i Wigury 63a, 02-091 Warszawa
tel.: +48 (22) 317-96-16, +48 (22) 317-96-21, fax: +48 (22) 621-53-62
marek.karwacki@spdsk.edu.pl

Nowa Pediatria 1/2019
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria