*Agata Tomaszewska1, Monika Ostrowska1, Jadwiga Snarska2, 3, Radosław Grabysa1
Rola statyn w chemoprewencji raka jelita grubego
The role of statins in chemoprevention of colorectal carcinoma
1Department of Internal Diseases and Gastroenterology, Independent Public Health Care Facility of the Ministry of the Interior, Warmian-Mazurian Oncology Centre, Olsztyn
2Department of General Surgery, Faculty of Medical Sciences of the University of Warmia and Mazury, Olsztyn
3Independent Public Health Care Facility of the Ministry of the Interior, Warmian-Mazurian Oncology Centre, Olsztyn
Streszczenie
Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych nowotworów na świecie zarówno pod względem zachorowalności, jak i śmiertelności. W prospektywnych badaniach epidemiologicznych jednoznacznie udowodniono, że dieta bogata w tłuszcze nasycone i wynikające z tego zaburzenia gospodarki lipidowej powodują zwiększone ryzyko wystąpienia tego nowotworu. Chemoprewencja to zastosowanie leków i naturalnych zwia?zków w celu zapobiegania rozwojowi nowotworów łagodnych i złos?liwych. Działanie chemoprewencyjne w zakresie kancerogenezy opierać się może na hamowaniu procesów zapalnych, obniżaniu stężenia wolnych rodników w surowicy krwi, wstrzymywaniu podziałów komórkowych oraz promowaniu różnicowania komórek. Ze względu na wzrastającą częstość występowania nowotworów jelita grubego szansa chemoprewencji tego nowotworu wzbudza duże zainteresowanie onkologów i jest przedmiotem licznych badań epidemiologicznych i klinicznych. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy dotyczący możliwości chemoprewencji tego nowotworu z wykorzystaniem powszechnie stosowanej we współczesnej farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego terapii z wykorzystaniem statyn, których liczne plejotropowe właściwości mogą w konsekwencji wpłynąć pozytywnie na obserwowane niekorzystne wskaźniki epidemiologiczne dotyczące raka jelita grubego.
Summary
Colorectal carcinoma is one of the most common cancers in the world both in terms of prevalence and mortality. Prospective epidemiological studies have clearly demonstrated that a diet rich in saturated fats and its related lipid metabolism disorders increase the risk of this disease. Chemoprevention is the use of drugs and natural compounds to prevent benign and malignant cancers. Chemopreventive effects with respect to carcinogenesis may be based on: inhibiting inflammatory processes, lowering serum levels of free radicals, suppressing cell divisions, and promoting cell differentiation. Because the prevalence of colorectal carcinoma is growing, a chance for potential chemoprevention raises oncologists’ interest and is a subject of various epidemiological and clinical studies. This paper presents the current state of knowledge regarding potential chemoprevention of this cancer using statin therapy, which is broadly implemented in the present-day pharmacotherapy for cardiovascular diseases. Various pleiotropic effects of statins may in consequence have a positive influence on currently observed negative epidemiological indices of colorectal carcinoma.
Rak jelita grubego – epidemiologia i etiologia
Wzrastająca częstość występowania chorób nowotworowych to ciągle jeden z głównych problemów zdrowotnych współczesnego świata. Analiza wskaźników statystycznych dotyczących tego problemu zdrowotnego potwierdza, że na chwilę obecną trzecie miejsce pod względem zapadalności oraz drugie miejsce pod względem śmiertelności wśród wszystkich chorób nowotworowych zajmuje rak jelita grubego (RJG). Szacuje się, że na świecie w 2018 roku pojawiło się 1,8 miliona nowych przypadków RJG oraz że był on przyczyną 881 000 zgonów w tym samym okresie (1).
W etiologii RJG brane aktualnie są pod uwagę takie mechanizmy komórkowe, jak: niestabilność mikrosatelitarna (ang. microsatellite instability – MSI), o fenotypie metylatora wysp CpG (ang. island methylator phenotype – CIMP) oraz niestabilność chromosomalna (ang. chromosomal instability – CIN). Mechanizmy te związane są ze zmianami komórkowymi na poziomie epigenetycznym lub genetycznym, prowadzącymi do zaburzeń szlaków komórkowych, takich jak naprawa komórkowa i transformacja komórkowa, które w efekcie mogą prowadzić do rozwoju raka jelita grubego (2). Powyższe mechanizmy nie zostaną szeroko omówione, ponieważ nie stanowią głównego tematu pracy. Należy zaznaczyć, że niezależnie od wymienionych mechanizmów komórkowych na wzrost ryzyka RJG wpływa styl życia współczesnych społeczeństw, w tym przede wszystkim nawyki żywieniowe. W prospektywnych badaniach epidemiologicznych jednoznacznie udowodniono, że dieta bogata w tłuszcze nasycone i wynikające z tego zaburzenia gospodarki lipidowej powodują zwiększone ryzyko wystąpienia RJG (3). Prospektywne badania epidemiologiczne udowodniły, że podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego oraz innych lipoprotein wiąże się ze zwiększonym zagrożeniem rozwoju RJG (4).
W niniejszej pracy podjęto próbę krótkiego omówienia wyników najnowszych badań wskazujących na możliwość zmniejszenia ryzyka wystąpienia RJG wynikającego z powszechnego stosowania w terapii hipolipemizującej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (nazywanych w dalszej części artykułu statynami).
Chemoprewencja raka jelita grubego
Chemoprewencja to zastosowanie leków i naturalnych związków w celu zapobiegania rozwojowi nowotworów łagodnych i złos?liwych. Działanie chemoprewencyjne w zakresie kancerogenezy opierać się może na hamowaniu procesów zapalnych, obniżaniu stężenia wolnych rodników w surowicy krwi, wstrzymywaniu podziałów komórkowych oraz promowaniu różnicowania komórek. Chemoprewencja może spowolnić kancerogenezę, zmieniając ekspresję genów i modyfikując szlaki przekazywania informacji w komórce (5).
Ze względu na wzrastającą częstość występowania nowotworów jelita grubego w nowoczesnych społeczeństwach temat możliwej chemoprewencji tego nowotworu wzbudza duże zainteresowanie onkologów i jest przedmiotem licznych badań klinicznych. Badania te przyniosły wiele interesujących z praktycznego punktu widzenia informacji, jednak do chwili obecnej nie pozwalają one na określenie konkretnych zaleceń co do preparatów statyn, które mogłyby być wykorzystane w tym celu. Jedna z pierwszych obserwacji, która potwierdza możliwość prewencji RJG z wykorzystaniem szeroko dostępnych leków, dotyczy korzystnego wpływu powszechnie stosowanego w medycynie kwasu acetylosalicylowego (ang. acetylsalicylic acid – ASA). Pochodzi ona z analizy wyników badania UK-TIA Aspirin Trial, w której potwierdzono, że 5-letnie przyjmowanie ASA zmniejsza istotnie ryzyko zachorowania na RJG w badanej populacji (6). Jednak z powodu niekorzystnego profilu bezpieczeństwa lek ten nie został uwzględniony w aktualnych wytycznych towarzystw naukowych (7).
W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na rolę metabolizmu wapnia i witaminy D3 w podziałach komórkowych, a tym samym w mechanizmach prowadzących do nowotworzenia. Peters i wsp. (8) w populacji chorych z rozpoznanym gruczolakiem jelita grubego zaobserwowali odwrotną korelację pomiędzy stężeniem w surowicy krwi 25-OH witaminy D3 a ryzykiem występowania tej patologii. Podsumowując wyniki swojej pracy, stwierdzają oni, że wzrost stężenia 25-OH witaminy D3 o każde 10 ng/ml związany jest z 26% redukcją częstości występowania gruczolaka jelita grubego. Jednocześnie badacze ci podkreślają, że dokładniejsze informacje na temat dawkowania i wskazań stosowania wymagają jednak przeprowadzenia wielu dodatkowych badań.
Pierwiastkiem, który może przynieść korzyści w chemoprewencji RJG, jest antyoksydacyjnie działający selen. W badaniu Clarka i wsp. (9), do którego włączono 1312 pacjentów z rozpoznaniem raka podstawnokomórkowego skóry, zaobserwowano, że wśród chorych przyjmujących ten mikroelement w dawce 200 μg/dobę RJG występował znacznie rzadziej. Dobrze poznanymi substancjami stosowanymi powszechnie w leczeniu schorzeń zapalnych przewodu pokarmowego są leki z grupy 5-ASA, czyli aminowe pochodne kwasu salicylowego, które hamują proces zapalny poprzez nieselektywną blokadę cyklooksygenazy. Związki te promują również apoptozę komórek i hamują produkcję wolnych rodników za pośrednictwem TNF-α (ang. tumour necrosis factor α) i czynnika transkrypcyjnego NF-κB (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), w efekcie modyfikując procesy zapalne i proliferacyjne (10). Metaanaliza badań dotyczących terapii z wykorzystaniem tych substancji przeprowadzona w 2005 roku pozwoliła na wysunięcie wniosków o zmniejszonym ryzyku raka i dysplazji u pacjentów stosujących 5-ASA (11). Według Munkholma i wsp. (12) dawka mesalazyny, która działa chemoprewencyjne w profilaktyce RJG, to 1,2-2,4 g/dobę.
Mechanizmy „onkoprotekcyjnego” działania statyn
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al.: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018; 68: 394?424.
2. Tariq K, Ghias K: Colorectal cancer carcinogenesis: a review of mechanisms. Cancer Biol Med 2016; 13(1): 120-135.
3. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF: Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24(14): 2137-2150.
4. Yao X, Tian Z: Dyslipidemia and colorectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies. Cancer Causes Control 2015; 26(2): 257-268.
5. Hakama M: Chemoprevention of cancer. Acta Oncol 1998; 37: 227-230.
6. Flossmann E, Rothwell PM; British Doctors Aspirin Trial and the UK-TIA Aspirin Trial: Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet 2007; 369: 1603-1613.
7. Kearney PM, Baigent C, Godwin J et al.: Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332(7553): 1302-1308.
8. Peters U, McGlynn KA, Chatterjee N et al.: Vitamin D, calcium, and vitamin D receptor polymorphism in colorectal adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 1267-1274.
9. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW et al.: Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 1996; 276: 1957-1963.
10. Allgayer H: Review article: mechanisms of action of mesalazine in preventing colorectal carcinoma in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (suppl. 2): 10-14.
11. Velayos FS, Terdiman JP, Walsh JM: Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1345-1353.
12. Munkholm P, Loftus EV Jr, Reinacher-Schick A et al.: Prevention of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: value of screening and 5-aminosalicylates. Digestion 2006; 73: 11-19.
13. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE: Statin use and reduced cancer-related mortality. N Engl J Med 2012; 367: 1792-1802.
14. Auer J, Berent R, Weber T et al.: Clinical significance of pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond. Curr Med Chem 2002; 9: 1831-1850.
15. Pedersen TR, Kjekshus J, Berg K et al.: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994; 344: 1383-1389.
16. Faergeman O: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). [In:] Gaw A, Packard JC, Shepherd J (eds.): Statins The HMG-CoA reductase inhibitors in perspective. Martin Dunitz, London 2000: 91-99.
17. Lin YC, Lin JH, Chou CW et al.: Statins increase p21 through inhibition of histone deacetylase activity and release of promoter-associated HDAC1/2. Cancer Res 2008; 68: 2375-2383.
18. Cao Z, Fan-Minogue H, Bellovin DI et al.: MYC phosphorylation, activation, and tumorigenic potential in hepatocellular carcinoma are regulated by HMG-CoA reductase. Cancer Res 2011; 71: 2286-2297.
19. Follet J, Corcos L, Baffet G et al.: The association of statins and taxanes: an efficient combination trigger of cancer cell apoptosis. Br J Cancer 2012; 106: 685-692.
20. Narisawa T, Morotomi M, Fukaura Y et al.: Chemoprevention by pravastatin, a 3?hydroxy?3?methylglutaryl?coenzyme A reductase inhibitor, of N?methyl?N?nitrosourea?induced colon carcinogenesis in F344 rats. Jpn J Cancer Res 1996; 87(8): 798?804.
21. Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C et al.: Statin use after colorectal cancer diagnosis and survival: a population?based cohort study. J Clin Oncol 2014; 32(28): 3177?3183.
22. Gray RT, Loughrey MB, Bankhead P et al.: Statin use, candidate mevalonate pathway biomarkers, and colon cancer survival in a population-based cohort study. Br J Cancer 2017; 116(12): 1652-1659.
23. Broughton T, Sington J, Beales IL: Statin use is associated with a reduced incidence of colorectal cancer: a colonoscopy-controlled case-control study. BMC Gastroenterol 2012; 12: 36.
24. Van Durme YM, Verhamme KM, Stijnen T et al.: Prevalence incidence and lifetime risk for the development of COPD in the elderly: the Rotterdam study. Chest 2009; 135: 368-377.
25. Botteri E, Iodice S, Bagnardi V et al.: Smoking and colorectal cancer: a meta-analysis. JAMA 2008; 300: 2765-2778.
26. Liu J, Hao W, Hsu Y et al.: Statins dose-dependently exert a significant chemopreventive effect on colon cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A population-based cohort study. Oncotarget 2016; 7: 65270-65283.
27. Renman D, Lundberg E, Gunnarsson U et al.: Statin consumption as a risk factor for developing colorectal cancer: a retrospective case study. World J Surg Oncol 2017; 15(1): 222.
28. Shah SC, Glass J, Giustino G et al.: Statin Exposure Is Not Associated with Reduced Prevalence of Colorectal Neoplasia in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Gut Liver 2019; 13(1): 54-61.
29. Bowles EJA, Yu O, Ziebell R et al.: Cardiovascular medication use and risks of colon cancer recurrences and additional cancer events: a cohort study. BMC Cancer 2019; 19(1): 270.
30. Li Y, He X, Ding Y et al.: Statin uses and mortality in colorectal cancer patients: An updated systematic review and meta-analysis. Cancer Med 2019; 8(6): 3305-3313.
31. Gray RT, Coleman HG, Hughes C et al.: Statin use and survival in colorectal cancer: results from a population?based cohort study and an updated systematic review and meta?analysis. Cancer Epidemiol 2016; 45: 71?81.
32. Ling Y, Yang L, Huang H et al.: Prognostic significance of statin use in colorectal cancer: a systematic review and meta?analysis. Medicine (Baltimore) 2015; 94(25): 908.
