Anna Piotrowska1, Magdalena Nastałek2
Kierunki niepożądanych działań leków przeciwdepresyjnych w obrębie skóry i jej przydatków
Directions of the side effects of antidepressants on the skin and its appendages
1Instytut Nauk Podstawowych, Akademia Wychowania Fizycznego w Krakowie
2Instytut Nauk Stosowanych, Akademia Wychowania Fizycznego w Krakowie
Summary
The side effects of many drug classes cover a wide range of skin reactions. One of the most commonly diagnosed diseases nowadays is depression also, antidepressants are widely used in other indications. Therefore, paying attention to the possible undesirable effects of this group of drugs is worth. In the practice of an occupational medicine physician, unfavorable manifestations of the drugs used in the area of the skin should be skillfully differentiated from occupational skin diseases.
The aim of this article was to review the types of skin, hair and nail complications in patients treated with antidepressants. For this purpose, online databases were reviewed and case reports, research and review reports were analyzed.
The characteristics of severe skin complications generated with antidepressants were presented, as well as case studies of their occurrence after starting the treatment. Complications of a lower severity were also reviewed. Examples of actions in the area of hair and nails were indicated.
In the literature on the subject, there are still reports about new, unfavorable effects of antidepressants. These observations, combined with a wide spectrum of antidepressant use, indicate caution, especially in the initial stages of treatment, and underline the importance of a carefully collected medical history.
Wstęp
Działania niepożądane wielu grup leków obejmują szeroki zakres reakcji skórnych, od zmian łagodnych, o znaczeniu głównie estetycznym, do niebezpiecznych i zagrażających życiu uogólnionych reakcji układowych. Niekorzystne reakcje na lek o niskim ryzyku obejmują zjawiska takie, jak wywołane lekami wysypki, reakcje fototoksyczne i egzemy, które pojawiają się najczęściej w początkowych etapach terapii, gdy preparat jest dopiero wprowadzany. W praktyce lekarza medycyny pracy niekorzystne manifestacje stosowanych leków w obszarze skóry należy umiejętnie różnicować ze skórnymi chorobami zawodowymi.
W większości przypadków reakcje ustępują samoistnie w ciągu kilku-kilkunastu dni, co nie wymaga zaprzestania przyjmowania leków, nie ma także potrzeby podejmowania poważniejszych interwencji medycznych. Inne typy reakcji, przeciwnie: są wskazaniem do natychmiastowej kasacji stosowanej farmakoterapii, a często także wymagają podjęcia szybkich działań medycznych w celu zachowania życia i zdrowia. Często wpływ na stan skóry może upośledzać możliwość wykonywania pracy zawodowej.
Depresja to jedna z najczęściej diagnozowanych chorób psychiatrycznych we współczesnym świecie, a postęp dotyczący farmakoterapii tej jednostki chorobowej jest bardzo duży (1). Należy podkreślić, że obecnie tzw. leki przeciwdepresyjne stosowane są także w innych wskazaniach psychiatrycznych, co zostało przedstawione w tabeli 1.
Tab. 1. Jednostki chorobowe, w których stosuje się leki przeciwdepresyjne
| Jednostka chorobowa | Źródło |
| Przewlekłe zespoły bólowe, fibromialgia, bóle głowy, barku, krzyża u dorosłych i dzieci | 2 |
| Zespoły zaburzeń lękowych, OCD, zaburzenia lękowe w pediatrii | 3 |
| Zaburzenia snu | 4 |
| Anoreksja, bulimia | 5 |
| Zaburzenia stresowe pourazowe | 6 |
| Moczenie nocne | 7 |
OCD (ang.obsessive-compulsive disorder) – zaburzenia obsesyjno-kompulsywne
W przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych na tak dużą skalę warto zwrócić uwagę na możliwe niepożądane efekty, które mimo dobrej reakcji na lek mogą być przeciwwskazaniem do prowadzenia/kontynuowania farmakoterapii. Celem tego artykułu jest przegląd typów powikłań skórnych oraz dotyczących włosów i paznokci u pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi.
W celu wskazania zakresu działań niepożądanych leków przeciwdepresyjnych obejmujących skórę, włosy i paznokcie dokonano przeglądu internetowych baz danych z zastosowaniem następujących słów kluczy oraz ich kombinacji: „przeciwdepresanty” (antidepressants), „lekowe działania niepożądane” (adverse drug reactions), „skóra” (skin), „paznokcie” (nails), „włosy” (hair), „naskórkowe działania niepożądane” (cutaneous adverse effects). W pracy ujęto doniesienia o charakterze kazuistycznym, badawczym i przeglądowym.
Ciężkie objawy skórne wywołane stosowaniem leków przeciwdepresyjnych
Ciężkie objawy skórne związane z farmakoterapią depresji łączono zazwyczaj tylko z lekami trójcyklicznymi (trójcykliczne leki przeciwdepresyjne – TLPD), które wprowadzano do farmakoterapii od połowy lat 50. XX wieku. Obecnie leki te stosowane są jedynie w wyjątkowych sytuacjach. Związki z grupy TLPD zostały niemalże całkowicie wyparte z rynku przez nowe, znacznie bezpieczniejsze substancje (zwłaszcza leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny – SSRI oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – SNRI).
Razem z rozwojem farmakoterapii zaburzeń nastroju pojawiły się nowe informacje dotyczące możliwych działań niepożądanych środków, które uznawane były do tej pory za grupę niezwykle bezpieczną. Niestety wskazano także ciężkie zaburzenia, które niejednokrotnie sprawiają duże trudności diagnostyczne i terapeutyczne (8).
Wspomniane trudności diagnostyczne wynikają z faktu, iż poszukując bezpośredniej przyczyny ciężkich objawów skórnych generowanych lekami, należy nierzadko uwzględnić wiele czynników, jak: równolegle przyjmowane leki bez recepty (zwłaszcza: niesteroidowe leki przeciwzapalne), produkty spożywcze i suplementy diety oraz czynniki chemiczne obecne w miejscu pracy. Reakcja skórna może pojawić się równie dobrze w wyniku choroby zakaźnej lub zostać wygenerowana przez czynniki środowiskowe, np. palenie lub nadużywanie alkoholu. Dużym problemem jest także często stosowana polipragmazja. Dlatego wskazanie bezpośredniej przyczyny bywa niekiedy trudne.
W pracy przeglądowej Herstowskiej i wsp. (8) wyliczono poważne komplikacje skórne generowane zażywaniem leków przeciwdepresyjnych. Farmakoterapia, zgodnie z danymi wskazanymi w pracy, charakteryzuje się wysokim poziomem ryzyka reakcji, takich jak:
1. ciężkie reakcje pęcherzowe:
– rumień (wysiękowy) wielopostaciowy (łac./ang. erythema [exsudativum] multiforme – EM),
– zespół Stevensa-Johnsona (łac. erythema multiforme major; ang. Stevens-Johnson syndrome – SJS),
– zespół Lyella, toksyczna nekroliza naskórka (ang. Lyell syndrome toxic epidermal necrolysis – TEN),
2. uogólnione reakcje krostkowe:
– ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP),
3. zespół nadwrażliwości:
– HSS (ang. hypersensitivity syndrome) – zespół nadwrażliwości na określony lek,
– DIHS (ang. drug-induced hypersensitivity syndrome) – zespół nadwrażliwości indukowany lekami, nazwa stosowana często w Japonii,
– DRESS (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) – pojęcie wprowadzone przez Bouqueta w 1996 roku. Według Braun Falco wszystkie określenia stosowane do opisu zespołu nadwrażliwości są synonimami. Obecnie najczęściej stosuje się określenie DRESS.
Rumień wielopostaciowy (exsudativum multiforme) powstaje w wyniku nadwrażliwości na czynniki: wirusowe, bakterie, środki chemiczne i farmakologicznie czynne. U dzieci poniżej 3. r.ż. i seniorów występuje rzadko. Zmiany skórne charakteryzują rumień i obrzęk, często są wyraźnie oddzielone od zdrowej skóry. Wykwity są wielokolorowe (czerwono-szare) i tworzą koncentryczne formy. Występują na dystalnych częściach górnych i dolnych kończyn, na błonie śluzowej jamy ustnej i narządów moczowo-płciowych. Pacjenci zgłaszają dolegliwości, m.in. świąd i pieczenie. Leczenie obejmuje kasację czynnika wywołującego reakcję (jeżeli zostanie rozpoznany), stosowanie leków przeciwhistaminowych i terapię zewnętrzną (kremy barierowe oraz preparaty z glikokortykosteroidami) (9).
Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i zespół Lyella (TEN) to wielonarządowe zespoły zagrażające życiu pacjenta. Charakteryzują się nekrozą naskórka oraz obecnością zmian w obrębie szyjki macicy i narządów wewnętrznych. Ich patofizjologia jest związana z apoptozą keratynocytów, inna teoria wskazuje na istnienie specyficznej perforyny uwalnianej z limfocytów, która w niskim stężeniu aktywuje apoptozę, a w wysokim przyczynia się do nekrozy naskórka. Wskaźnik śmiertelności wynosi 5%. Dla TEN śmiertelność sięga 35%. Rozróżnienie: SJS należy rozpoznawać, jeżeli < 10% powierzchni ciała jest zmienione chorobowo, a dodatkowo obserwuje się zwiększone owrzodzenie w obszarze jamy ustnej i śluzówki anogenitalnej. W TEN zmiany pęcherzowe pokrywają > 30% ciała. Niekiedy zespoły te mogą występować wspólnie. Początek jest niespecyficzny i obejmuje objawy grypopodobne. Pierwsze zmiany pojawiają się w obrębie błony śluzowej. Na skórze może wystąpić wysypka podobna do odry. Czasami zespołom towarzyszy zapalenie płuc, nerek lub mięśnia sercowego. W ciągu 2-14 dni wysypka rozwija się w rumień wielopostaciowy. Skóra jest ocieplona i napięta, pojawiają się duże i luźne pęcherze pełne cieczy. Zmianom skórnym towarzyszą ból, gorączka i dreszcze. Leczenie wymaga hospitalizacji w referencyjnych jednostkach szpitalnych (9).
Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) jest rzadką, ciężką niepożądaną reakcją na lek. Częstość określana jest na 0,35-5 przypadków na milion mieszkańców rocznie. Charakteryzuje się szybkim pojawieniem się krostkowych zmian skórnych na całym ciele. Krosty są wypełnione żółtym płynem, następnie pękają z tworzeniem się erozji i strupów z eksfoliacją skóry powyżej. Zmiany lokalizują się na dłoniach i podeszwach, towarzyszą im gorączka i neutropenia. AGEP może trwać przez 1-2 tygodni. Choroba może ustąpić spontanicznie do 15 dni po natychmiastowym rozpoznaniu i odstawieniu czynnika ją wyzwalającego. Leczenie obejmuje miejscową terapię kortykosteroidami oraz ochronę przed wtórnymi infekcjami bakteryjnymi (10).
Zespół nadwrażliwości charakteryzuje się zmianami grudkowo-plamkowymi, powiększeniem węzłów chłonnych, zaburzeniami hematologicznymi z naciekiem narządów wewnętrznych. Patomechanizm w przypadku tego zespołu nie jest jeszcze w pełni poznany. W leczeniu stosuje się systemową glikokortykoidoterapię (11).
DRESS to zespół, którego częstość występowania u osób narażonych na dany lek wynosi od 1:1000 do 1:10 tys. i jest większa niż dla SJS. Najczęstszymi objawami w początkowym stadium choroby są gorączka (38-40°C) występująca w 100% przypadków oraz wysypka (87% przypadków). W pierwszej kolejności pojawia się ona na twarzy, torsie, kończynach górnych, a po czasie przenosi się na niższe części ciała. Wykwity wyglądają jak rumień grudkowo-plamkowy z silnym świądem, który następnie może się przekształcić w erytrodermię, a w niektórych przypadkach prowadzi do zmian typowych dla SJS i TEN. Często towarzyszą im wysypka na twarzy i obrzęk, zapalenie spojówek i rany w obrębie błony śluzowej. Zmiany skórne nie odzwierciedlają stopnia dysfunkcji narządów wewnętrznych (najczęściej wątroby, rzadziej nerek, układu oddechowego i centralnego systemu nerwowego). Śmiertelność sięga 10% (12).
Kazuistyczne opisy ciężkich objawów skórnych wywołanych stosowaniem leków przeciwdepresyjnych
W 2012 roku opublikowano opis przypadku rumienia wielopostaciowego indukowanego lekiem przeciwdepresyjnym u 9-letniego dziecka (13). U chłopca rasy kaukaskiej, z objawami nadmiernego niepokoju z somatyzacją objawów (ból brzucha i głowy) zastosowano lek z grupy SSRI: sertralinę w dawce 25 mg na dobę z planem obserwacji w ciągu 10 dni. Dwa dni po włączeniu leku matka pacjenta zauważyła wysypkę na plecach i klatce piersiowej. Kolejno zmiany objęły ręce i nogi. Wysypka wystąpiła głównie w obszarze tułowia i nie była swędząca, bolesna lub uciążliwa dla pacjenta. Na podstawie objawów klinicznych rozpoznano rumień wielopostaciowy. Po konsultacji z psychiatrą natychmiast przerwano podawanie sertraliny. Kilka dni później objawy wysypki były już bardzo dyskretne. Kolejno włączono citalopram z obawy przed wystąpienie reakcji krzyżowej na pozostałe leki z grupy SSRI. Pacjent był regularnie monitorowany i dobrze tolerował leczenie. Dermatologiczne skutki uboczne sertraliny ustąpiły w pełni i bez trwałych następstw.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Sabella D: Antidepressant Medications. Am J Nurs 2018; 118(9): 52-59.
2. Cooper T, Heathcote L, Clinch J et al.: Antidepressants for chronic non-cancer pain in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2017; 8: CD012535.
3. Strawn J, Welge J, Wehry A et al.: Efficacy and tolerability of antidepressants in pediatric anxiety disorders: a systematic review and meta-analysis. Depress Anxiety 2015; 32(3): 149-157.
4. Saletu-Zyhlarz G, Anderer P, Saletu B: Psychiatr Danub. Effects of Antidepressants on Sleep 2013; 25(4): 447-452.
5. Marvanova M, Gramith K: Role of antidepressants in the treatment of adults with anorexia nervosa. Ment Health Clin 2018; 8(3): 127-137.
6. Lee D, Schnitzlein C, Wolf J et al.: Psychotherapy versus pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder: systemic review and meta-analyses to determine first-line treatments. Depress Anxiety 2016; 33(9): 792-806.
7. Obata H: Analgesic Mechanisms of Antidepressants for Neuropathic Pain. Int J Mol Sci 2017; 18(11). pii: E2483.
8. Herstowska M, Komorowska O, Cubała W et al.: Severe skin complications in patients treated with antidepressants: a literature review. Postepy Dermatol Alergol 2014; 31(2): 92-97.
9. Forman R, Koren G, Shear NH: Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrosis in children. A review of 10 years’ experience. Drug Safety 2002; 25: 965-972.
10. Sidoroff A, Dunant A, Viboud C et al.: Risk factors for acute generalized exanthematous Pustulosis (AGEP) – results of a multinational case-control study. Br J Dermatol 2007; 157: 989-996.
11. Watanabe T, Nakashima H, Ohmatsu H et al.: Detection of human herpesvirus-6 transcripts in carbamazepine-induced hypersensitivity syndrome by in situ hybridization. J Dermatol Sci 2009; 54: 134-136.
12. Cho Y, Yang C, Chu C: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): An Interplay among Drugs, Viruses, and Immune System. Int J Mol Sci 2017; 18(6). pii: E1243.
13. Khan M, Fitzgerald K: Low-dose sertraline-induced erythema multiforme in a child. J Child Adolesc Psychopharmacol 2012; 22: 179-180.
14. Davis M, Brewer J: Urticarial vasculitis and hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24(2): 183-213.
15. Welsh J, Cusack C, Ko C: Urticarial vasculitis secondary to paroxetine. J Drugs Dermatol 2006; 5(10): 1012-1014.
16. Bodokh I, Lacour J, Rosenthal E et al.: Lyell syndrome or toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome after treatment with fluoxetine. Therapie 1992; 47: 441.
17. Jan V, Toledano C, Machet L et al.: Stevens-Johnson syndrome after sertraline. Acta Derm Venereol 1999; 9: 401.
18. Jonsson G, Moosa M, Jeenah F: Toxic epidermal necrolysis and fluoxetine: a case report. J Clin Psychopharmacol 2008; 28(1): 93-95.
19. Agrawal R, Almoghrabi A, Attar B, Gandhi S: Fluoxetine-induced Stevens-Johnson syndrome and liver injury. J Clin Pharm Ther 2019; 44(1): 115-118.
20. Wolkenstein P, Cremniter D: Toxic epidermal necrolysis after paroxetine treatment. Eur Psychiatry 1995; 10: 162.
21. Ahmed R, Eagleton C: Toxic epidermal necrolysis after paroxetine treatment. N Z Med J 2008; 121: 86-89.
22. Surovik J, Riddel C, Chon SY: A case of bupropion-induced Stevens-Johnson syndrome with acute psoriatic exacerbation. J Drugs Dermatol 2010; 9: 1010-1012.
23. Belkahia A, Hillaire-Buys D, Dereure O et al.: Stevens-Johnson syndrome due to mirtazapine-first case. Allergy 2009; 64: 1554.
24. Bhasin A, Gurtoo A, Gupta L, Aggarwal G: First case of mirtazapine – induced Stevens-Johnson syndrome from India. Indian J Pharmacol 2012; 44: 656-658.
25. Richard M, Fiszenson F, Jreissati M et al.: Cutaneous adverse effects during selective serotonin reuptake inhibitors therapy: 2 cases. Ann Dermatol Venereol 2001; 128(6-7): 759-761.
26. Loche F, Durieu C, Bazex J: Acute generalized exanthematous pustulosis induced by amoxapine. Acta Derm Venereol 1998; 78: 224-226.
27. Larbre B, Kanitakis J, Savy C et al.: Acute exanthematous pustulosis during amoxapine treatment. Ann Dermatol Venereol 1994; 121: 40-41.
28. Thèdenat B, Loche F, Albes B et al.: Acute generalized exanthematous pustulosis with photodistribution pattern induced by sertraline. Dermatology 2001; 203: 87-88.
29. Błaszczyk B, Lasoń W, Czuczwar SJ: Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: An update. Pharmacol Rep 2015; 67(3): 426-434.
30. Milionis H, Skopelitou A, Elisaf M: Hypersensitivity syndrome caused by amitriptyline administration. Postgrad Med J 2000; 76: 361-363.
31. Gallego J, Hauss P, Salaün M et al.: Clomipramine hypersensitivity with predominantly pulmonary involvement. Rev Mal Respir 2012; 29: 430-434.
32. Tan J, Lipworth A, Nelson A et al.: Part III: cutaneous hypersensitivity during selective serotonin reuptake inhibitor therapy resulting in acquired cutis laxa. J Drugs Dermatol 2011; 10(2): 215-216.
33. Tan Pei Lin L, Kwek S: Onset of psoriasis during therapy with fluoxetine. Gen Hosp Psychiatry 2010; 32(4): 446.e9-446.e10.
34. Saini K, Patnaik M, Tefferi A: Polycythemia vera-associated pruritus and its management. Eur J Clin Invest 2010; 40: 828-834.
35. Heitkemper T, Hofmann T, Phan N, Stander S: Aquagenic pruritus: associated diseases and clinical pruritus characteristics. J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8: 797-804.
36. Moreno Caballero B, Castro Barrio M, Blanco Andrès C: Aquagenic itching from bupropion use. Aten Primaria 2002; 30: 662-663.
37. Mendlowicz M, Lima J, Fontenelle LF: Aquagenic pruritus induced by clomipramine. Gen Hosp Psychiatry 2013; 35(5): 577.e3-4.
38. Vij A, Bergfeld WF: Madarosis, milphosis, eyelash trichomegaly, and dermatochalasis. Clin Dermatol 2015; 33(2): 217-226.
39. Hedenmalm K, Sundström A, Spigset O: Alopecia associated with treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15(10): 719-725.
40. Norton D, Cates C: Eyelash Loss Secondary to Escitalopram But Not to Sertraline: A Case Report. Prim Care Companion CNS Disord 2016; 18(3): 10.4088/PCC.15l01887.
41. Pitchot W: Hair loss associated with escitalopram but not with venlafaxine: a case report. Prim Care Companion CNS Disord 2011; 13(4).
42. Thase M, Nierenberg A, Vrijland P et al.: Remission with mirtazapine and selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of individual patient data from 15 controlled trials of acute phase treatment of major depression. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25: 189-198.
43. Watanabe N, Omori I, Nakagawa A et al.: Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2011; 7: CD006528.
44. Chiu H, Li T: Rapid weight gain during mirtazapine treatment. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011; 23: E7.
45. Taylor D, Paton C, Kapur S: The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 11th ed. Wiley-Blackwell Publishing, West Sussex, UK 2012.
46. Llau M, Viraben R, Montastruc J: Drug-induced alopecia: review of the literature. Therapie 1995; 50: 145-150.
47. Mercke Y, Sheng H, Khan T, Lippmann S: Hair loss in psychopharmacology. Ann Clin Psychiatry 2000; 12: 35-42.
48. Osman M, McCauley M: Psychiatric shades of grey: mirtazapine-induced hair discoloration and hair loss. Ir J Psychol Med 2016; 33(3): 175-178.
49. Lin C, Hsu C, Lin C, Lane HY: A case of mirtazapine-associated hair loss. J Clin Psychiatry 2010; 71(10): 1400-1401.
50. Huang J, Gong Q, Li G et al.: Serotonin in alopecia areata: an enzyme immunoassay study. Int J Dematol 2004; 43: 78-80.
51. Etminan M, Sodhi M, Procyshyn R et al.: Risk of hair loss with different antidepressants: a comparative retrospective cohort study. Int Clin Psychopharmacol 2018; 33(1): 44-48.
52. Slominski A, Wortsman J, Tobin D: The cutaneous serotoninergic/melatoninergic system: securing a place under the sun. FASEB J 2005; 19: 176-194.
53. Piraccini B, Alessandrini A: Drug-related nail disease. Clin Dermatol 2013; 31(5): 618-626.
54. Hooper JF: Lithium carbonate and toenails. Am J Psychiatry 1981; 138(11): 1519.
55. Rudolph R: Lithium-induced psoriasis of the finger nails. J Am Acad Dermatol 1992; 26(1): 135.
56. Dalle S, Becuwe C, Balme B et al.: Venlafaxine-associated psoriasiform palmoplantar keratoderma and subungual hyperkeratosis. Br J Dermatol 2006; 154(5): 999-1000.
57. Gücüyener K, Türktaş I, Serdaroglu A et al.: Suspected allergy to lamotrigine. Allergy 1999; 54(7): 767-768.
58. Piraccini B, Iorizzo M, Antonucci A et al.: Drug-induced nail abnormalities. Expert Opin Drug Saf 2004; 3(1): 57-65.
59. Longstreth G, Hershman J: Trazodone-induced hepatotoxicity and leukonychia. J Am Acad Dermatol 1985; 13(1): 149-150.
