© Borgis - Medycyna Rodzinna 1/2008, s. 11-18
*Ewa Otto-Buczkowska, Przemysława Jarosz-Chobot
Zaburzenia metabolizmu glukozy w populacji wieku rozwojowego – co nowego w diagnostyce i leczeniu? Część I
Alterations of blood glucose homeostasis in children and adolescents – what news in diagnostics and therapy? Part I
Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, Poradnia Diabetologiczna, Katowice
Summary
Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases characterized by hyperglycemia that results from defects in insulin secretion, insulin action, or both. Pathogenic processes involved in the development of diabetes mellitus range from autoimmune destruction of the pancreatic β cells with consequent insulin deficiency (i.e. T1DM) to relative insulin deficiency, which occurs as a result of target tissue resistance to insulin action combined with inadequate compensatory insulin secretion (i.e. T2DM). Impairment of insulin secretion and defects in insulin action frequently coexist in the same patient and it can be unclear which abnormality is the primary cause of hyperglycemia.
An increase in the number of children and adolescents with a mixture of the types of diabetes Under the current classification, it is difficult to define the type of diabetes affecting these young subjects, who might be classified as T2D because they are obese and insulin resistant but also as T1D because of the presence of autoantibodies to β cells. These subjects show an overlapping diabetes phenotype typical of both T1D and T2D, suggesting that the current classification of diabetes should be revised.
Monogenic diabetes, associated with severe β cell dysfunction or with severe resistance to insulin action, is diagnosed with increasing frequency by genetic testing. A molecular genetic diagnosis is now possible for> 80% of patients with monogenic diabetes.
Neonatal diabetes diagnosed within the first 3 months of life is usually a single gene disorder associated with altered β-cell number or function. Some children with monogenic diabetes present in the neonatal period with ketoacidosis.
Insulin resistance (with hyperinsulinaemia and various degrees of hyperglycaemia) is associated with several rare syndromes, including acantosis nigricans, leprechaunism and lipodystrophy.
Zagadnienie występowania cukrzycy innej niż cukrzyca typu 1 w populacji rozwojowej nie jest nowe. Doniesienia o innym niż cukrzyca typu 1 przebiegu cukrzycy, mogącym sugerować cukrzycę typu 2, pochodzą z lat 60-tych i 70-tych. Jednak nie dość precyzyjna diagnostyka tych przypadków nie pozwala na ustalenie ex post dokładnego rozpoznania postaci cukrzycy.
Pierwsze opisy opierały się na ocenie obrazu klinicznego. Opisy tych przypadków różniły się znacznie zwłaszcza oceną występowania otyłości, stopniem nasilenia hiperglikemii a także występowaniem powikłań naczyniowych. W świetle obecnej wiedzy wiele tych wątpliwości udało się wyjaśnić. Wprowadzenie badań genetycznych, immunologicznych a także możliwości oznaczania sekrecji insuliny endogennej i peptydu C oraz badania oporności na działanie insuliny pozwoliło na ustalenie, że wśród przypadków cukrzycy, o odmiennym niż cukrzyca typu 1 przebiegu (1) są różne typy cukrzycy.
Obecnie wiemy też z całą pewnością, że występujące w populacji rozwojowej zaburzenia tolerancji glukozy maja bardzo zróżnicowane podłoże. Mogą tu występować praktycznie wszystkie, znane obecnie, postaci cukrzycy (2). Oczywiście częstość ich występowania jest bardzo zróżnicowana. Za najczęściej występującą postać cukrzycy u młodocianych pacjentów uważano cukrzycę typu 1. To jednak jest tylko część prawdy. Wśród młodocianych osób rasy kaukaskiej ten typ cukrzycy rzeczywiście dominuje, jednak w innych rasach proporcje te są inne (3, 4, 5, 6, 7).
Coraz więcej jest doniesień o występowaniu postaci cukrzycy nie dających się zakwalifikować jednoznacznie. Dotyczy to przede wszystkim różnicowania pomiędzy cukrzycą typu 1 a cukrzycą typu 2.
W ostatnim okresie pojawiły się doniesienia analizujące trudności w różnicowaniu pomiędzy cukrzycą typu 1 i typu 2. Wysuwany jest pogląd o konieczności weryfikacji dotychczasowego podziału cukrzycy (8). Dawniej uważano, że istotą cukrzycy typu 1 jest deficyt insuliny związany z destrukcją komórek β a istotą cukrzycy typu 2 jest insulinooporność. W chwili obecnej wiadomo już, że w obu typach cukrzycy hiperglikemia jest wynikiem obu tych zaburzeń (9). Różnice są raczej ilościowe niż jakościowe, odmienny też może być mechanizm i tempo narastania każdego z tych zaburzeń, co manifestuje się specyficznym obrazem klinicznym. Stąd w niektórych przypadkach są trudności w ustaleniu typu cukrzycy wg dotychczas obowiązujących podziałów. Autorzy japońscy zaproponowali np. wyróżnienie podtypu typu 1 cukrzycy, który określili jako „slowly progressing insulin-dependent diabetes mellitus” (SPIDDM lub IDDMS) (10). Stwierdzili, że obraz genetyczny, łącznie z obniżonym występowaniem HLA-A24 w postaci SPIDDM jest podobny jak w cukrzycy typu LADA (latent autoimmune diabetes in adults), chociaż obraz kliniczny różni się. Reinehr i wsp. (11) przeprowadzili weryfikacje rozpoznania typu cukrzycy w grupie 7050 młodocianych pacjentów, z których 128 sklasyfikowanych zostało jako cukrzyca typu 2. W tej grupie u 36% pacjentow stwierdzono obecność autoprzeciwciał. Te dzieci nie różniły się w sposób istotny innymi parametrami od pozostałych pacjentów zaklasyfikowanych jako cukrzyca typu 2. Autorzy, dla pacjentów wykazujących obecność autoprzeciwciał ale klinicznie wykazujących cechy cukrzycy typu 2, zaproponowali określenie „LADY” (latent autoimmune diabetes in youth)
Coraz częściej używane jest określenie „hybrid” lub „mixed” diabetes (12), coraz częściej bowiem obserwuje się, również u młodocianych chorych na cukrzycę postaci, które spełniają częściowo zarówno kryteria cukrzycy typu 1 jak i typu 2. Wiąże się to z epidemiologią nadwagi czy otyłością. U pacjentów tych stwierdza się równoczesne występowanie, charakterystycznej dla cukrzycy typu 2 oporności insulinowej jak i charakteryzujących typ 1 cukrzycy, przeciwciał przeciwko antygenom komórek β. Obraz kliniczny łączy również elementy obu typów a leczenie polega na łączeniu metod stosowanych w obu typach tzn. na stosowaniu iniekcji insuliny a także leków doustnych, zmniejszających insulinooporność. Ważne jest również bardzo stosowanie leczenie dietetycznego oraz zwiększenie aktywności fizycznej, co sprzyja poprawie wrażliwości na działanie insuliny.
Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym
Wśród rasy białej w populacji pediatrycznej jest to najczęstsze schorzenie, któremu towarzyszy hiperglikemia. Jest schorzeniem wynikłym z destrukcji komórek β, do której dochodzi na skutek rozwoju procesów autoimmunizacji (13, 14). U podłoża tych nieprawidłowych reakcji organizmu leżą zarówno predyspozycje genetyczne, jak i czynniki środowiskowe, przy czym ich identyfikacja oraz rola nie jest do końca wyjaśniona. Ostatnie lata przyniosły wiele obserwacji wskazujących na niejednorodne mechanizmy etiopatogenetyczne cukrzycy typu 1. Jedną z przedstawianych hipotez jest, sformułowana ostatnio przez Wilkina, hipoteza akceleratora, która podnosi rolę metabolizmu tkanki tłuszczowej w patogenezie cukrzycy typu 1 (8, 76). Hipoteza ta, wygenerowana na podstawie danych epidemiologicznych, sugeruje obecność wielu potencjalnych akceleratorów destrukcji komórek β, które pierwotnie bądź wtórnie mogą wpływać na apoptozę komórek a w konsekwencji prowadzić do reakcji autoimmunologicznej. Takim potencjalnym akceleratorem może być konstytutywna insulinooporność czy zwiększona masa ciała (15, 16). Pośrednim dowodem na słuszność hipotezy akceleratora mogą być obserwacje wykazujące związek polimorfizmu Pro12Ala genu PPARgamma2z predyspozycją do zachorowania na cukrzycę typu 1, podczas gdy dotychczas istniały jedynie doniesienia o udziale tego genu w patogenezie cukrzycy typu 2. Sugeruje ona istnienie wspólnego podłoża cukrzycy typu 1 i 2. Niejako uzupełnieniem hipotezy akceleratora jest „teoria przeładowania” komórki β sformułowana przez Dahlquist (17). Zakłada ona, że różne czynniki mogą wywołać zwiększoną podatność komórek β na apoptozę i nekrozę. Do czynników tych należy zaliczyć: przekarmienie już w życiu płodowym, nadmierny wzrost masy ciała w pierwszych latach życia, brak aktywności fizycznej, gwałtowny skok wzrostowy w okresie dojrzewania, stres psychologiczny oraz infekcje czy stany zapalne. Pojawiły się też poglądy, że nieprawidłowości w funkcjonowaniu błony śluzowej jelit pod postacią zwiększonej przepuszczalności i wzmożonej aktywności immunologicznej, czyli niemej klinicznie enteropatii, występujące na kilka lat przed ujawnieniem choroby, mogą wywierać istotny wpływ na patogenezę cukrzycy typu 1.
Inna hipoteza to teoria higieny Gale´a (18). Poszukując czynników odpowiedzialnych za powstawanie zaburzeń w układzie immunologicznym u chorych na cukrzycę typu 1, rozważa ona brak fizjologicznej immunologicznej stymulacji ze strony środowiska np pasożytów, co w konsekwencji doprowadza do patologicznych reakcji autoimmunologicznych organizmu.
Mimo wielu doniesień dotyczących patogenezy cukrzycy typu 1 ciągle jeszcze nie poznaliśmy wielu jej istotnych elementów. Jakkolwiek deficyt insuliny jest pierwotnym zaburzeniem w cukrzycy typu 1 to z czasem dołącza się również defekt wrażliwości komórek docelowych na insulinę egzogenną (19).
Postawienie rozpoznania cukrzycy typu 1 jednoznacznie łączy się z koniecznością zastosowania insulinoterapii.
Cukrzyca typu 2
Określenie cukrzyca typu 2 w obecnym zrozumieniu wydaje się coraz mniej precyzyjne. Pod nazwą tą kryje się wiele postaci choroby. Liczba schorzeń kryjących się pod pojęciem cukrzycy typu 2 będzie prawdopodobnie ograniczana w miarę jak odkrywane będą kolejne mutacje genowe.
Jeszcze do niedawna panował pogląd, że cukrzyca typu 2, która u osób dorosłych stanowi postać dominującą, u młodocianych osób występuje rzadko. Jej występowanie wiązano z uwarunkowaniami genetycznymi i przypisywano je niektórym grupom etnicznym, głównie Indianom Pima, Afro-Amerykanom, mieszkańcom Wysp Pacyfiku, ludności tubylczej Australii. W tej chwili wiadomo już z całą pewnością, że wcześnie ujawniająca się cukrzyca typu 2 stała się dominującym typem w krajach azjatyckich np. w Japonii (6), a także coraz częściej rozpoznawana jest wśród rasy kaukaskiej, także w Polsce (20, 21).
Czynnikami ryzyka dla wystąpienia cukrzycy typu 2 u młodocianych są (2):
– czynniki etniczne,
– otyłość,
– okres pokwitania i związany z nim wzrost insulinooporności,
– rodzinne obciążenie cukrzycą typu 2,
– zespół torbielowatości jajników oraz rogowacenie ciemne skóry (acanthosis nigricans).
Szybki wzrost zachorowań na cukrzycę typu 2 w populacji rozwojowej wiązano głównie z niekorzystnymi nawykami żywieniowymi, stylem życia i związanym z tym występowaniem otyłości (12, 22-24, 41, 75). Czynniki te są oczywiście ważne jednak wielu badaczy zwraca uwagę na znaczenie czynników genetycznych (1, 25).
W etiopatogenezie cukrzycy typu 2 w populacji rozwojowej, podobnie jak u dorosłych występują dwa zasadnicze zaburzenia tzn.:
– zaburzenia sekrecji insuliny,
– zmniejszona wrażliwość na działanie insuliny.
W rozważaniach nad przyczynami oporności na działanie insuliny ważną rolę przypisuje się procesom dojrzewania (26).
Badania przy pomocy metody klamry metabolicznej pozwoliły na stwierdzenie, że dzieci w okresie przedpokwitaniowym wykazują bardzo dużą wrażliwość na działanie insuliny. Między pierwszym (T1) a drugim (T2) okresem pokwitania ocenianym wg skali Tannera następuje gwałtowny wzrost insulinooporności, która następnie narasta stopniowo do czwartego okresu (T4). Wtedy to rozpoczyna się stopniowy wzrost insulinowrażliwości, która pod koniec okresu pokwitania (T5) wraca do wartości spotykanych w pierwszym okresie (T1).
Wśród wielu czynników wpływających na ten stan rozważano też rolę hormonu wzrostu i czynnika wzrostu IGF-1, których sekrecja gwałtownie wzrasta w okresie pokwitania. Wykazano korelację pokwitaniowej oporność na działanie insuliny z poziomem IGF-1.
Badania sekrecji insuliny w okresie pokwitania wykazały, że stosunkowo często obserwowanym zjawiskiem jest wzrost stężenia insuliny endogennej we krwi w przebiegu testu doustnego obciążenia glukozą u młodzieży. Rozważane były głównie dwa zasadnicze czynniki prowadzące do hiperinsulinemii tzn. redukcja wątrobowego klirensu insuliny a także zwiększenie jej sekrecji w odpowiedzi na bodziec glukozowy. Zwrócono uwagę, że przy obciążeniu glukozą, przy użyciu metody pętli euglikemicznej, dla utrzymania homeostazy glukozy dochodzi w tej grupie wiekowej, do zwiększenia sekrecji insuliny. To zjawisko musi być rozpatrywane w kilku aspektach. W pewnej mierze może to mieć związek ze wzrostem oporności na działanie insuliny. Biorąc jednak pod uwagę, że wzrost odpowiedzi insulinowej był 2-3 razy większy, u młodzieży w porównaniu z dziećmi w okresie przed pokwitaniowym i dorosłymi oraz, że zwiększona była zarówno pierwsza jak i druga faza sekrecji insuliny, rozważano możliwość redukcji wątrobowej degradacji insuliny. Jednak stwierdzenie równoległego do wzrostu insuliny, wzrostu poziomu peptydu C przemawia raczej za zwiększeniem sekrecji niż za redukcją degradacji insuliny jako czynnika odpowiedzialnego za hiperinsulinemię w okresie pokwitania. Ponieważ dawka glukozy konieczna dla utrzymania stabilnej hiperglikemii przy dożylnym obciążeniu glukozą w badaniu metodą klamry hiperglikemicznej, była u dojrzewających podobna jak u dzieci przed okresem pokwitania i u dorosłych a poziom insuliny był znacznie wyższy, wskazuje to, iż hiperinsulinemia ma charakter kompensacyjny związany z obniżeniem jej działania.
Stwierdzana w okresie pokwitaniowym hiperinsulinemia różni się jednak od stwierdzanej w pierwszym okresie cukrzycy typu 2, dotyczy bowiem zarówno pierwszej jak i drugiej fazy podczas, gdy u osób z cukrzycą typu 2 pierwsza faza sekrecji insuliny jest upośledzona a wzrost sekrecji następuje w fazie drugiej.
W czasie dojrzewania dochodzi również do różnicowania adipocytów w kierunku syntezy różnych adipocytokin. Jedną z adipocytokin jest adiponektyna. Jest ona syntetyzowana przez adipocyty. Adiponektyna hamuje syntezę i uwalnianie cytokin z makrofagów oraz zmniejsza biologiczny efekt TNFα, interferując z tą cytokiną. Adiponektyna odgrywa rolę modulatora w działaniu insuliny. Wykazano również, że polimorfizmy genu adiponektyny predysponują do rozwoju insulinooporności oraz cukrzycy typu 2 (27). Wykazano, że poziom adiponektyny jest obniżony u osób otyłych, z cukrzycą typu 2 oraz z chorobą niedokrwienną. Obniżenie stężenia adiponektyny stwierdzano także w surowicy osób szczupłych obciążonych wywiadem rodzinnym cukrzycy typu 2. Stwierdzono u nich mniejszą wrażliwość na dzialanie insuliny (28). Związek między niskim stężeniem adiponektyny w surowicy, a insulinoopornością, zespołem metabolicznym wykazano również u dzieci i młodzieży (29, 30). Dla oceny zmian w stężeniu adiponektyny zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny a sekrecją insuliny oraz insulinowrazliwością w okresie pokwitania przeprowadzono badania w grupie 500 dzieci w wieku 6-18 lat. Autorzy stwierdzili znamienny wzrost insulinooporności z towarzyszącym kompensacyjnym wzrostem sekrecji insuliny oraz obniżenie stężenia adiponektyny w okresie pokwitania. Stwierdzono ujemną korelację stężenia adiponektyny ze wskaźnikiem HOMA/R. Autorzy zwrócili również uwagę na występowanie ujemnej korelacji pomiędzy stężeniem adiponektyny a otyłością i insulinoopornością zarówno u chłopców jak i u dziewcząt w okresie pokwitania (31).
Powszechnie przyjęło się uważać, że różnicowanie cukrzycy typu 1 oraz cukrzycy typu 2 jest zwykle łatwe. Na cukrzycę typu 1 wskazuje gwałtowność narastania objawów klinicznych, zwykle bardzo znaczna hiperglikemia, kwasica ketonowa, utrata masy ciała, często brak rodzinnego obciążenia cukrzycą. Cechy te sugerują cukrzycę typu 1. Cukrzycę typu 2 cechuje występowanie otyłości i powolne narastanie objawów (32).
Obecnie jednak, kiedy coraz szerzej stosowane są bardziej zróżnicowane testy diagnostyczne takie jak badania genetyczne, immunologiczne, ocena sekrecji insuliny endogennej, ocena insulinowrażliwości itd. okazuje się, że coraz częściej wykrywane są przypadki cukrzycy nie dające się jednoznacznie zakwalifikować do jednego z obecnie wyróżnianych typów cukrzycy tzn. cukrzycy typu 1 czy typu 2 (12).
Dynamika narastania objawów może wprawdzie sugerować, że mamy do czynienia z cukrzycą typy 1 ale nie jest to rozstrzygające bowiem narastanie hiperglikemii w cukrzycy typu 2 może być stosunkowo szybkie. Możliwe jest także wystąpienie ketozy, zwłaszcza w przebiegu infekcji lub np. stresu związanego z zabiegiem operacyjnym. Z drugiej strony zdarzają się również przypadki cukrzycy typu 1 o stosunkowo powolnym narastaniu objawów i małej skłonności do występowania ketozy.
Występowanie otyłości też nie przesądza jednoznacznie rozpoznania typu cukrzycy (33, 34). Pewien problem diagnostyczny stanowić mogą przypadki wczesnego ujawnienia cukrzycy typu 2 bez towarzyszącej otyłości, bo o takiej możliwości trzeba również pamiętać. Jeśli otyłość nie występuje należy myśleć przede wszystkim o postaciach cukrzyc monogenowych.
Pomocne w różnicowaniu są badania immunologiczne, chociaż i one nie dają ostatecznej odpowiedzi. Istnieje bowiem pewna grupa chorych z cukrzycą typu 1 nie wykazujących obecności markerów immunologicznych destrukcji komórek β i odwrotnie, obecność autoprzeciwciał stwierdza się także u dzieci zdrowych a także w niektórych przypadkach wcześnie ujawniającej się wielogenowej cukrzycy typu 2.
Kolejnym wskaźnikiem różnicującym typ 1 od typu 2 cukrzycy jest sekrecja insuliny endogennej oraz peptydu C (32). W cukrzycy typu 2 może być różna (prawidłowa, podwyższona lub obniżona). Bardzo wysokie stężenie insuliny na czczo może pomóc w diagnostyce różnicowej cukrzycy typu 1 i wcześnie ujawniającej się cukrzycy typu 2, jednak niskie stężenie nie pozwala na wykluczenie cukrzycy typu 2. Chociaż zwykle jednak stężenie insuliny endogennej, nawet obniżone w cukrzycy typu 2 nie jest tak niskie jak w cukrzycy typu 1.
Uważano, że dość pewnym wskaźnikiem różnicującym może być ocena insulinowrażliwości, która w cukrzycy typu 1 jest zwykle prawidłowa a w cukrzycy typu 2 obniżona. W tej chwili jednak wiadomo, że insulinooporność występuje również w cukrzycy typu 1. Pamiętać przy tym trzeba, że stwierdzenie insulinooporności nie zawsze jest równoznaczne z rozpoznaniem cukrzycy (35).
Tak więc w wielu przypadkach, bardzo charakterystyczny obraz kliniczny pozwala z dużym prawdopodobieństwem ustalić typ cukrzycy. Jest jednak pewna grupa chorych wymagających dłuższej obserwacji przebiegu choroby i efektów jej leczenia a często również przeprowadzenia bardzo starannej diagnostyki laboratoryjnej dla ustalenia ostatecznego rozpoznania.
Ocena oporności na działanie insuliny ma znaczenie głównie dla decyzji terapeutycznych.
Badania takie przydatne są w próbach prewencji rozwoju zaburzeń metabolicznych prowadzących do rozwoju cukrzycy typu 2 ale także jak wskazują badania Xu i wsp. (36) cukrzycy typu 1.
Dla oceny insulinooporności używane są różne wskaźniki, wśród nich:
– Stężenia glukozy i insuliny we krwi na czczo (FGIR – fasting glucose-to-insulin ratio) oraz
– wskaźnik HOMA-IR (HOMA of insulin resistance) i HOMA-β% (HOMA of percent β-cell function).
– Dla oceny wrażliwości na działanie insuliny zalecana jest również ocena takich wskaźników jak QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index) oraz wskaźnik Si (insulin sensivity) mierzony w czasie dożylnego testu tolerancji glukozy (FSIVGTT – frequently sampled intravenous glucose tolerance test).
Najczęściej oznaczany jest, stosunkowo łatwy do wykonania, współczynnik glukoza/insulina na czczo (FGIR: fasting glucose-to-insulin ratio) oraz model HOMA-IR (HOMA of insulin resistance) (36, 37). Insulinooporność oceniana jest również przez oznaczanie wskaźnika insulinowrażliwości M metodą hiperinsulinowej klamry euglikemicznej (19).
Z uwagi na konsekwencje do jakich prowadzi insulinooporność oraz towarzysząca jej hiperinsulinemia manifestujące się wystąpieniem cukrzycy typu 2, dyslipidemią i zmianami w układzie sercowo-naczyniowym, diagnostyka winna być przeprowadzona możliwie najwcześniej (13, 24, 35, 38-40). Wczesna diagnostyka zaburzeń jest ważna także z uwagi na zagrożenie występowaniem innych powikłań (41-44).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Gill-Carey O., Hattersley A.T.: Genetics and type 2 diabetes in youth. Pediatr. Diabetes. 2007; 8 Suppl. 9: 42-47. 2. Gill-Carey O., Hattersley A.T.: Genetics and type 2 diabetes in youth. Pediatr. Diabetes., 2007; 8 Suppl. 9: 42-47. 3. Copeland K.C., et al.: Type 2 diabetes in children and adolescents: risk factors, diagnosis, and treatment. Clinical Diabetes 2005; 23: 181-185. 4. Lammi N., et al.: A high incidence of type 1 diabetes and alarming increase in the incidence of type 2 diabetes among young adults in Finland between 1992 and 1996. Diabetologia 2007; 50: 1393-1400. 5. Otto-Buczkowska E.: Czy zespół metaboliczny jest problemem u młodocianych chorych na cukrzycę? Medycyna Metaboliczna 2005; 9: 52-60. 6. Urakami T., et al.: Recent trend toward decrease in the incidence of childhood type 2 diabetes in Tokyo Diabetes Care 2006; 29: 2176-2177. 7. Urban M.: Zespół metaboliczny u dzieci i młodzieży. W Pediatria - co nowego? Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis, Wrocław 2007: 302-312. 8. Wilkin T.J.: Changing perspectives in diabetes: their impact on its classification. Diabetologia, 2007, 50, 1587-92. 9. Wolfsdorf J.I.: Can biochemical markers discriminate between new-onset type 1 and type 2 diabetes mellitus in children? Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 2007; 3: 800-801. 10. Ohtsu S., et al.: Slowly progressing form of type 1 diabetes mellitus in children: genetic analysis compared with other forms of diabetes mellitus in Japanese children. Pediatr. Diabetes. 2005; 6: 221-229. 11. Reinehr T., et al.: DPV-Wiss Study Group. Beta-cell autoantibodies in children with type 2 diabetes mellitus: subgroup or misclassification? Arch. Dis. Child., 2006; 91, 6: 473-7. 12. Pozzilli P., et al.: Double or hybrid diabetes associated with an increase in type 1 and type 2 diabetes in children and youths. Pediatr. Diabetes, 2007; 8 Suppl. 9: 88-95. 13. Deja G.: Mechanizmy autoimmunologiczne zaburzające regulację homeostazy glukozy. w Endokrynologia wieku rozwojowego - co nowego? Otto-Buczkowska E. (red.) Cornetis, Wrocław 2008; 14. Krętowski A., Młynarski W.: Etiopatogeneza cukrzycy typu 1. w Cukrzyca typu 1. Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis, Wrocław 2006: 62-74. 15. Dabelea D., et al.: SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Testing the accelerator hypothesis: body size, ß-cell function, and age at onset of type 1 (autoimmune) diabetes. Diabetes Care 2006, 29, 290-294. 16. Swinnen S.M., et al.: Childhood obesity as a risk factor for diabetes mellitus type I: the accelerator hypothesis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007; 15: 134-137. 17. Dahlquist G.: Can we slow the rising incidence of childhood-onset autoimmune diabetes? The overload hypothesis. Diabetologia. 2006; 49, 1: 20-4. 18. Gale E.A.: Declassifying diabetes. Diabetologia. 2006; 49, 9: 1989-95. 19. Szadkowska A., i wsp.: Wskaźnik insulinooporności u dzieci i młodzieży chorej na cukrzycę typu 1 - uproszczony sposób oceny. Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii Wieku Rozw., 2006; 12: 109-115. 20. Nathan B.M.: The increase of type 2 diabetes mellitus in children. Minn. Med., 2007; 90: 39-43. 21. Pinhas-Hamiel O., Zeitler P.: Clinical presentation and treatment of type 2 diabetes in children. Pediatr Diabetes. 2007; 8 Suppl. 9: 16-27. 22. De Ferranti S.D., Osganian S.K.: Epidemiology of paediatric metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Diab. Vasc. Dis. Res., 2007; 4: 285-296. 23. Morrison J.A., et al.: Metabolic syndrome in childhood predicts adult metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus 25 to 30 years later. J. Pediatr., 2008; 152: 201-206. 24. Weiss R. Impaired glucose tolerance and risk factors for progression to type 2 diabetes in youth. Pediatr Diabetes. 2007;8 Suppl 9:70-75. 25. Krętowski A., Myśliwiec J.: Rola czynników genetycznych w patogenezie insulinooporności. w Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. Kinalska I. (red.) WIG-Press Warszawa 2005: 1-15. 26. Otto-Buczkowska E.: Insulinooporność i hiperinsulinemia - czynniki ryzyka zespołu metabolicznego w populacji rozwojowej. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw., 2005; 11: 109-114. 27. Kadowaki T., et al.: Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J. Clin. Invest., 2006; 116: 1784-1792. 28. Kowalska I., et al.: Plasma adiponectin concentration and tumor necrosis factor-alpha system activity in lean non-diabetic offspring of type 2 diabetic subjects. Eur. J. Endocrinol., 2006; 154: 319-324. 29. Shaibi G.Q., et al.: Adiponectin independently predicts metabolic syndrome in overweight Latino youth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 1809-1813. 30. Winer J.C., et al.: Adiponectin in childhood and adolescent obesity and its association with inflammatory markers and components of the metabolic syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 4415-4423. 31. Tsou P.L., et al.: Sex-related differences between adiponectin and insulin resistance in schoolchildren. Diabetes Care 2004; 27: 308-313. 32. Katz L.E., et al.: Fasting c-peptide and insulin-like growth factor-binding protein-1 levels help to distinguish childhood type 1 and type 2 diabetes at diagnosis. Pediatr. Diabetes., 2007; 8: 53-59. 33. Jarosz-Chobot P., et al.: Nadwaga - problem w praktyce pediatrycznej. Część I Otyłość jako czynnik ryzyka dla wystąpienia zaburzeń metabolicznych. Przegl. Lek., 2001; 58: 908-914. 34. Jones K.L.: Role of obesity in complicating and confusing the diagnosis and treatment of diabetes in children. Pediatrics. 2008; 121: 361-368. 35. Ten S., et al.: Characterization of insulin resistance syndrome in children and young adults. When to screen for prediabetes? J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007; 20: 989-999. 36. Xu P., et al.: Diabetes Prevention Trial-Type 1 Study Group. Role of insulin resistance in predicting progression to type 1 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30: 2314-2320. 37. Atabek M.E., Pirgon O.: Assessment of insulin sensitivity from measurements in fasting state and during an oral glucose tolerance test in obese children. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007; 20: 187-195. 38. Conwell L.S., et al.: Indexes of insulin resistance and secretion in obese children and adolescents. Diabetes Care 2004; 27: 319. 39. Dean H.J., Sellers E.A.: Comorbidities and microvascular complications of type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatr. Diabetes., 2007; 8 Suppl. 9: 35-41. 40. Manios Y., et al.: Prevalence and independent predictors of insulin resistance in children from Crete, Greece: the Children Study. Diabet. Med., 2008; 25: 65-72. 41. Eppens M.C., et al.: Prevalence of diabetes complications in adolescents with type 2 compared with type 1 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1300-1306. 42. Karabouta Z., et al.: Peripheral neuropathy is an early complication of type 2 diabetes in adolescence. Pediatr. Diabetes., 2008; 9(2): 110-114. 43. Otto-Buczkowska E., et al.: Wczesne metaboliczne nieprawidłowości - insulinooporność, hiperinsulinemia, zaburzenia tolerancji glukozy i cukrzyca u dziewcząt z zespołem policystycznych jajników. Przegl, Lek,m 2006; 63: 234-238. 44. Vaughan T.B., et al.: Vascular disease in paediatric type 2 diabetes: the state of the art. Diab. Vasc. Dis. Res., 2007; 4: 297-304. 45. Girardin C.M., Schwitzgebel V.M.: (Diabetes type 2 in pediatrics: diagnosis and management) Rev. Med. Suisse., 2007; 3: 1001-1005. 46. Hall C.A., Jacques P.F.: Weighing in on the issues of type 2 diabetes in children: a review. Pediatr. Phys. Ther., 2007; 19: 211-216. 47. Harden K.A., et al.: Effects of lifestyle intervention and metformin on weight management and markers of metabolic syndrome in obese adolescents. J. Am. Acad. Nurse Pract., 2007; 19: 368-377. 48. Maahs D.M., et al.: Higher prevalence of elevated albumin excretion in youth with type 2 than type 1 diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth study. Diabetes Care. 2007; 30: 2593-2598. 49. McGavock J., et al.: Physical activity for the prevention and management of youth-onset type 2 diabetes mellitus: focus on cardiovascular complications. Diab. Vasc. Dis. Res., 2007; 4: 305-310. 50. Otto-Buczkowska E., Jarosz-Chobot P.: Schorzenia układu sercowo-naczyniowego - realne zagrożenie dla młodocianych chorych z różnymi postaciami cukrzycy i zaburzeniami metabolizmu glukozy. Lekarz 2005; 7-8: 56-62. 51. Peterson K., et al.: Management of type 2 diabetes in youth: an update. Am. Fam. Physician., 2007; 76: 658-664. 52. Pinhas-Hamiel O., Zeitler P.: Acute and chronic complications of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. Lancet 2007; 369; 1823-1831. 53. Reinehr T., et al.: DPV-Wiss Study Group. Type 2 diabetes in children and adolescents in a 2-year follow-up: insufficient adherence to diabetes centers. Horm. Res., 2008; 69: 107-113. 54. Małecki M.: Podłoże molekularne cukrzycy typu 2. Rola badań genetycznych w różnicowaniu typów choroby. Cukrzyca - patogeneza, diagnostyka i terapia. Otto-Buczkowska E. (red.) Borgis; Warszawa: 2005: 83-98. 55. Małecki M.T.: Cukrzyca monogenowa okresu rozwojowego związana z upośledzeniem funkcji komórki b w Cukrzyca typu 1. Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis, Wrocław 2006: 169-181. 56. Polak M.: Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet J. Rare. Dis., 2007; 2: 12. 57. Siahanidou T., et al.: Hyperglycaemia and insulinopenia in a neonate with cystic fibrosis. Acta Paediatr., 2005; 94: 1837-1840. 58. Otto-Buczkowska E.: Zaburzenia homeostazy glukozy u noworodków i niemowląt. Część I. Hiperglikemia. Kliniczna Perinatologia Ginekol., 2006; 42, 3: 40-43. 59. Otto-Buczkowska E.: Zaburzenia homeostazy glukozy u noworodków najmłodszych niemowląt. w Pediatria - co nowego? Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis 2007: 290-301. 60. Vaxillaire M., et al.: Kir6.2 mutations are a common cause of permanent neonatal diabetes in a large cohort of French patients. Diabetes 2004; 53: 2719-2722. 61. Ashraf A., et al.: Unusual case of neonatal diabetes mellitus due to congenital pancreas agenesis. Pediatr Diabetes 2005; 6: 239-243. 62. Edghill E.L., et al.: Origin of de novo KCNJ11 mutations and risk of neonatal diabetes for subsequent siblings. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92(5): 1773-1777. 63. Flanagan S.E., et al.: Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2, are a common cause of diabetes diagnosed in the first 6 months of life, with the phenotype determined by genotype. Diabetologia., 2006; 49: 1190-1197. 64. Lee J.H., et al.: Permanent neonatal diabetes mellitus manifesting as diabetic ketoacidosis. J. Formos Med. Assoc., 2003; 102: 883-886.
