Wpływ leczenia niepłodności techniką rozrodu wspomaganego na zdrowotność populacji ludzkiej

Dane demograficzne i medyczne opisujące zdrowotność współczesnych populacji ludzkich w wielu krajach wskazują na narastanie problemów związanych z reprodukcją. Zaobserwowano stały wzrost liczby pacjentów z obniżoną lub całkowitą niepłodnością. Zjawiska te w XX i na początku XXI wieku sukcesywnie wydają się narastać. Szacuje się, że ponad 20% par sygnalizuje problem z uzyskaniem naturalną drogą potomka, a ponad 10% wymaga interwencji medycznej w postaci odpowiedniej diagnostyki a wreszcie leczenia. Trudności reprodukcyjne człowieka wynikają obecnie, nie tylko z przyczyn biologicznych, jakimi mogą być zaburzenia genetyczne, rozwojowe, stany chorobowe i wpływ czynników środowiskowych ale również na płodność działają czynniki socjalne, społeczne a wreszcie ekonomiczne. Zagadnienia te zostały stosunkowo dobrze poznane i opisane a jednocześnie wskazano na rosnące oczekiwania ludzi w kierunku medycyny. Rośnie zapotrzebowanie na stosowanie odpowiednich metod diagnostycznych i leczniczych umożliwiających reprodukcję.

W przypadku braku możliwości lub efektywności możliwości leczenia przyczyn niepłodności jednego z partnerów, we współczesnej klinice wprowadzono coraz szerzej leczenie niepłodności metodami rozrodu wspomaganego medycznie (ART – Assisted Reproduction Technology). Działania te obejmują różnorodne sposoby postępowania, których celem jest uzyskanie zdrowego potomstwa przez parę niepłodną w naturalny sposób. Postępowaniami, których celem jest leczenie niepłodności metodą ART są między innymi: sztuczna dopochwowa lub domaciczna inseminacja, różne typy pozaustrojowego zapłodnienia, wśród których coraz powszechniejsze staje się wprowadzanie plemników do komórki jajowej, zamrażanie zarodków dające, między innymi, możliwość coraz dokładniejszej ich diagnostyki przedimplantacyjnej. Rozwój technik klinicznych ma na celu nie tylko zwiększenie efektywności postępowania, czyli podniesienie odsetka pozytywnych prób zakończonych ciążą i urodzeniem potomka, ale również zwiększenie bezpieczeństwa metody czyli zapewnienie zdrowia matki i jej przyszłego dziecka. W celu sprostania temu wymogowi metody postępowania medycznego i laboratoryjnego są stale doskonalone i standaryzowane. Właśnie troska o zdrowie jest przedmiotem stałego niepokoju towarzyszącego lekarzom przeprowadzającym zabiegi ART. Wątpliwości co do stosowania metod pojawiają się również w sferze etycznej, moralnej i prawnej. Wątpliwości tego rodzaju może rozproszyć odpowiednia popularyzacja i propaganda wyjaśniająca istotę zabiegów, ich znaczenie medyczne i biologiczne oraz, co najważniejsze, bezpieczeństwo zdrowotne ich stosowania (1, 2).

Pomimo wątpliwości i pewnych obaw ilość zabiegów ART na świecie stale rośnie, co wynika z wielkiej, wewnętrznej potrzeby płodzenia i wychowywania własnych dzieci przez pary pozostające w stałych związkach a nawet osoby samotne. Przełomowym, medycznie i propagandowo momentem był rok 1978 czyli moment urodzenia się Louise Brown, pierwszego dziecka poczętego w wyniku pozaustrojowego zapłodnienia. W krajach o wysokim stopniu rozwoju medycyny od tego momentu możliwość uzyskania przez niepłodne pary dzieci w wyniku zabiegów ART staje się coraz bardziej realna i dostępna. Obecnie szacuje się, że w populacjach tych krajów dzieci takie stanowią około 3%, a odsetek ten corocznie się powiększa. Biorąc pod uwagę ilość niepłodnych par w wysoko rozwiniętych krajach, szacuje się, że może on wzrosnąć do ponad 5%. Aby uwiarygodnić i propagować ten sposób leczenia konieczne są odpowiednie dane medyczne prezentujące bezpieczeństwo metody, zwłaszcza demonstrujące stan zdrowia dzieci uzyskanych w wyniku stosowania wspomaganego rozrodu. Informacje zebrane przez zainteresowane zagadnieniem instytucje o zasięgu międzynarodowym wskazują, że stosowane w odpowiednio wyposażonych jednostkach i przez dobrze wykształconych teoretycznie, i praktycznie lekarzy, zabiegi są bezpieczne i nie powodują uchwytnego wzrostu występowania zaburzeń w zdrowiu dzieci urodzonych w wyniku wspomaganych metod poczęcia, w stosunku do populacji poczętych w naturalny sposób. W związku z tym, w chwili obecnej, rekomendowane jest stosowanie ART jako skutecznej i bezpiecznej metody leczenia niepłodności (3, 4, 5, 6). Potencjalne obawy co do stanu zdrowia dzieci uzyskanych w wyniku zabiegów wspomaganego rozrodu tkwią w stanie zdrowia i obciążeniu genetycznym potencjalnych rodziców, manipulacjach przeprowadzanych na gametach lub zarodkach, stosowaniu leków hormonalnych oraz przebiegu ciąży, przykładowo, powikłaniach związanych z liczbą implantowanych zarodków i zygotycznością uzyskanych płodów. W trakcie postępowań ART, badaniami zdrowia potomstwa obejmuje się już kobiety będące w ciąży, monitorując jej przebieg a zwłaszcza stan i prawidłowy przebieg rozwoju zarodków i płodów. W tym przypadku zaobserwowano skrócenie trwania ciąży po ART oraz zwiększenie ryzyka przedwczesnego porodu oraz zmniejszenia u dzieci urodzeniowej masy ciała ze średnio 3393 g w normalnych ciążach do 3175 g, a nawet około 1400 g u dzieci po pozaustrojowym zapłodnieniu (7, 8, 9). Badania zdrowia dzieci kontynuowane są najczęściej tuż po porodzie lub w pierwszych okresach ich życia. Niestety, dane medyczne dotyczące późniejszych okresów życia tych dzieci nie są już tak dokładne i pełne, w związku z tym trudniejsze do obiektywnej analizy.

Porównanie stanu zdrowia dzieci urodzonych a poczętych w wyniku normalnego procesu zapłodnienia z populacją dzieci urodzonych po zabiegach ART wskazuje, że te ostatnie nieco częściej mają problemy zdrowotne. Dotyczą one między innymi większego prawdopodobieństwa wystąpienia takich ciężkich zaburzeń jak dziecięce porażenie mózgowe (10) czy wady rozwojowe dotyczące stanu serca i naczyń oraz układu ruchowego (11, 12). Te niekorzystne zjawiska wiązane są ze stanem rozwoju dziecka i jego przedwczesnym porodem lub zaburzeniami w prawidłowym funkcjonowaniu informacji genetycznej. Wśród innych częściej występujących zaburzeń w grupie dzieci po ART można wymienić wady układu moczowego u chłopców (13), a przede wszystkim możliwość wystąpienia wad wielonarządowych wywołanych aberracjami chromosomowymi (14). Niebezpieczeństwo urodzenia dziecka z defektami chromosomowymi rośnie przede wszystkim w grupie par leczonych z zastosowaniem metody ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection), czyli wstrzyknięcia pojedynczego, wyizolowanego plemnika, bezpośrednio do cytoplazmy oocytu. Ten niekorzystny efekt, jak wykazano, nie wynika z faktu czy plemnik został pobrany z ejakulatu czy z najądrza a nawet bezpośrednio z jądra (15, 16) lecz z tego, że plemniki mężczyzn niepłodnych częściej są nosicielami zaburzeń chromosomowych lub mają niestabilną chromatynę łatwiej ulegającą uszkodzeniu. Plemniki mężczyzn o obniżonej wartości reprodukcyjnej nasienia nie tylko mogą być nosicielami aberracji chromosomowych dotyczących autosomów ale również nosić mikromutacje dotyczące chromosomu Y, decydujące niejednokrotnie o obniżonej płodności mężczyzny. Mutacje w tym chromosomie mogą być typu genowego, jak również przejawiając się jako delecje lub translokacje odcinków chromosomowych. Ze względu na ich, często niewielki wpływ na procesy rozwojowe, mogą być przenoszone na męskie potomstwo i zagrażać prawidłowej płodności chłopców uzyskanych po ICSI (17). Dokonane w ostatnich latach odkrycia genetyczne dotyczące epigenetycznego funkcjonowania materiału genetycznego, pozwoliły lepiej poznać etiologię wielu rzadkich jednostek chorobowych, u podstawy których leżą zaburzenia w epigenetycznej regulacji aktywności genów. Złożoność tych procesów oraz pozorna niejednoznaczność dziedziczenia była przesłanką do zainteresowania się możliwością wzrostu prawdopodobieństwa wystąpienia epigenetycznych zaburzeń u dzieci poczętych z zastosowaniem metod ART, a zwłaszcza docytoplazmatycznego wstrzykiwania plemników. Jednym z lepiej znanych procesów epigenetycznej regulacji genów jest zjawisko imprintingu genowego, czyli zróżnicowanego blokowania ekspresji genów w komórkach jajowych i plemnikach. Zjawisko to, dotyczące zidentyfikowanych ponad 70 genów, jest bardzo istotne w procesach reprodukcji i rozwoju zarodkowego. Jego zaburzenie daje wynik w postaci takich jednostek chorobowych, jak np. zespoły Angelmana, Russel-Silvera, Prade-Wilego, Beckwith-Weidemanna i wiele innych, a nawet są przesłanki mówiące o jego znaczeniu w powstawaniu niektórych form mózgowego porażenia dziecięcego oraz zaburzeń psychicznych, jak np. schizofrenia czy autyzm (18). Do chwili obecnej wykazano większe ryzyko wystąpienia u dzieci po ART niektórych zespołów zaburzeń epigenetycznych. Przykładowo zespół Beckwith-Weidemanna stwierdzono u 4,6% a Angelmana u około 3,5% populacji tych dzieci (19, 20, 21). Dane te wskazują na realne niebezpieczeństwo dziedziczenia zaburzeń epigenetycznej regulacji przez potomstwo uzyskane w wyniku wspomaganego rozrodu (1).

Jak wynika z tego krótkiego przeglądu, leczenie niepłodności poprzez stosowanie różnych technik wspomagania rozrodu, nie powinno budzić większych obaw o stan zdrowia uzyskanego w ten sposób, upragnionego przez pary rodziców potomstwa. Jednak pewne aspekty takiego medycznego postępowania powinny niepokoić i zmuszać do stawiania pytań, na które odpowiedzi powinny udzielić prowadzone, a przede wszystkim planowane, skrupulatne badania naukowe. Dwa pytania wydają się być podstawowe:

1. Czy dzieci poczęte w wyniku ART nie będą miały problemów z płodnością?

2. W jaki sposób ominięcie naturalnych mechanizmów selekcji biologicznej w monecie reprodukcji w stosunku do niektórych genów (np. decydujących o płodności) odbije się na stanie puli genowej dalszych pokoleń?

Na jednoznaczną odpowiedź na te pytania jest jeszcze za wcześnie gdyż brakuje wyników a nawet nie są prowadzone jeszcze w tym kierunku systematyczne badania.

Pomimo braku systematycznych badań, na pierwsze pytanie można dać, przynajmniej częściowo, pozytywną odpowiedź. Louise Brown pierwsze dziecko poczęte na drodze pozaustrojowego zapłodnienia skończyła 30 lat. W roku 2004 wyszła za mąż a 20 grudnia 2006 roku urodziła siłami natury zdrowego syna. Jej dziecko zostało poczęte w naturalny sposób i jak przyznała nie zaobserwowała trudności w zajściu w ciążę. Przypadek ten, ze względu na swoją, historyczną wyjątkowość jest stosunkowo dobrze znany. W ogólnej praktyce klinicznej nie uwzględnia się jednak w wywiadach, w jaki sposób poczęci zostali przyszli rodzice. Tego typu pytania nie pojawiają się również w przypadkach podejmowania leczenia zaburzeń płodności u standardowo zgłaszających się do lekarza pacjentów. Nie przeprowadzono również badań wyjaśniających czy dorastający i wchodzący w okres reprodukcyjny młodzi ludzie mają świadomość swojego pochodzenia, czy fakt że zostali poczęci w wyniku ART jest przed nimi przez rodziców zatajany. Bardziej prawdopodobnym, z punktu widzenia psychologicznego, jest ta druga możliwość, gdyż sposób poczęcia nie powinien rzutować na ich życie i funkcjonowanie w społeczeństwie, jak również przyszłe plany rodzinne.

Ważniejsza jest jednak odpowiedź na drugie pytanie.

Wymaga ona jednak przeprowadzenia szerszych badań o charakterze populacyjnym. Wyeliminowanie przez zastosowanie zabiegów ART działania niektórych mechanizmów selekcji biologicznej zgodnie z założeniami i modelami zachowania się puli genowej populacji, opisywanymi przez genetykę populacyjną, może doprowadzić do zmiany częstości występowania alleli genów, tych które w wyniku wspomaganego zapłodnienia utraciły selekcyjność, zwiększając tym samym swoją wartość przystosowawczą. W zgodnie z modelami allele takie rozprzestrzeniają się w populacji i zwiększają swoja frekwencję w puli genowej, a tym samym prowadzi to do wzrostu prawdopodobieństwa ich wystąpienia u rodzących się osobników i pojawiania się w populacji większej liczby przypadków zależnych od nich zaburzeń. Taka sytuacja opisana została u człowieka, między innymi, dla genów determinujących rozwój cukrzycy lub krótkowzroczności (18). Czy taka sytuacja może dotyczyć niekorzystnych alleli genów decydujących o płodności? Na to pytanie nie ma jeszcze, w chwili obecnej, jednoznacznej odpowiedzi. Jednak stosowanie zabiegów wspomagających reprodukcję i monitorowanie następstw takiego działania w odniesieniu do zdrowia, nie tylko dzieci, ale również ogólnej populacji ludzkiej jest konieczne i powinno być szerzej prowadzone w praktyce medycznej.